Dapagliflozina

La dapagliflozina , vendida bajo las marcas Farxiga (EE. UU.) y Forxiga (UE) , entre otras, es un medicamento utilizado para tratar la diabetes tipo  2. ^{[ 6 ] [ 7 ] [ 10 ]} También se utiliza para tratar a adultos con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica . ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 7 ]} Inhibe reversiblemente el cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT-2) en el túbulo contorneado proximal renal para reducir la reabsorción de glucosa y aumentar la excreción urinaria de glucosa. ^{[ 13 ]}

Los efectos secundarios comunes incluyen hipoglucemia (bajo nivel de azúcar en sangre), infecciones del tracto urinario, infecciones genitales y depleción de volumen (disminución de la cantidad de agua en el cuerpo). [ ^{14 ] La} cetoacidosis diabética es un efecto secundario común en personas con diabetes tipo 1.  ^{[ 15 ]} Los efectos secundarios graves pero raros incluyen la gangrena de Fournier . ^{[ 16 ]}

Fue desarrollado por Bristol-Myers Squibb en colaboración con AstraZeneca . Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . ^{[ 17 ]} En 2023, fue el 92.º medicamento más recetado en Estados Unidos, con más de 7  millones de recetas. ^{[ 18 ] [ 19 ]} La dapagliflozina está disponible como medicamento genérico . ^{[ 20 ]}

La dapagliflozina se utiliza junto con dieta, ejercicio y, por lo general, con otros medicamentos hipoglucemiantes, para mejorar el control glucémico en adultos con  diabetes tipo 2. Además, varios estudios clínicos han demostrado que la dapagliflozina puede retrasar la progresión de la enfermedad renal, disminuir el riesgo de insuficiencia renal y reducir el riesgo de muerte cuando se utiliza junto con tratamientos estándar como los medicamentos para la presión arterial. ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} Estos beneficios se han observado en pacientes con enfermedad renal crónica y/o cardiopatía, independientemente de la diabetes. ^{[ 22 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Las guías, incluidas las de la Sociedad Europea de Cardiología para la Insuficiencia Cardíaca y la Asociación Americana del Corazón, consideran a los inhibidores de SGLT2, como la dapagliflozina, como terapia estándar para personas con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (FEVI < 40%). ^{[ 26 ] [ 27 ]} Esto está respaldado por dos ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño ^{[ 28 ] [ 29 ]} y una revisión sistemática y metaanálisis de 2023. ^{[ 30 ]}

La evidencia de múltiples estudios indica que la adición de dapagliflozina y otros inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) al tratamiento estándar de la insuficiencia cardíaca puede reducir el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes. ^{[ 31 ] [ 32 ]} La reducción de la muerte cardiovascular es sólida en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF), diabetes tipo 2 (T2DM) y enfermedad renal crónica (ERC), pero menos segura en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) e infarto agudo de miocardio (IAM). ^{[ 33 ] [ 32 ]} Grandes ensayos controlados aleatorizados han demostrado que la dapagliflozina reduce significativamente el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca y la hospitalización por insuficiencia cardíaca en todo el espectro de la insuficiencia cardíaca, incluidos los pacientes con fracción de eyección reducida (FEVI <40%), fracción de eyección levemente reducida (FEVI 41-49%) y fracción de eyección preservada (FEVI ≥50%). ^{[ 34 ] [ 35 ]} La investigación muestra que el inicio temprano durante la hospitalización por insuficiencia cardíaca aguda parece seguro en pacientes estables. ^{[ 36 ]} Los resultados combinados de múltiples ensayos también encontraron que comenzar los inhibidores de SGLT2 en el hospital reduce significativamente el riesgo de muerte por problemas cardíacos y previene que la insuficiencia cardíaca empeore. ^{[ 37 ]} La dapagliflozina y otros inhibidores de SGLT2 pueden reducir la hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes con diabetes tipo 2, con o sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica, ^{[ 31 ] [ 38 ]} sin embargo, la evidencia en estos grupos de pacientes sigue siendo incompleta. Algunos metaanálisis y estudios de cohortes han demostrado una eficacia consistente entre los inhibidores de SGLT2 en la reducción de la hospitalización por insuficiencia cardíaca específica, pero no hay estudios directos y definitivos que indiquen la superioridad de la dapagliflozina sobre otros inhibidores de SGLT2 como la empagliflozina y se necesitan más estudios para respaldar esta afirmación ^{[ 34 ] [ 39 ]}

En la Unión Europea, la dapagliflozina está indicada en adultos para el tratamiento de: ^{[ 40 ]}

• Diabetes tipo 2 insuficientemente controlada  como complemento de la dieta y el ejercicio ^{[ 7 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}
  • Como monoterapia cuando la metformina se considera inapropiada debido a la intolerancia ^{[ 7 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ]}
  • Además de otros productos medicinales para el tratamiento de la  diabetes tipo 2 ^{[ 7 ] [ 40 ]}
• Insuficiencia cardíaca crónica sintomática ^{[ 7 ] [ 40 ]}
• Enfermedad renal crónica ^{[ 7 ] [ 40 ]}

En noviembre de 2021, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) declaró que la dapagliflozina ya no debería utilizarse para tratar  la diabetes tipo 1. ^{[ 10 ]}

Dado que la dapagliflozina produce glucosuria intensa (a veces hasta unos 70 gramos al día), puede provocar una rápida pérdida de peso y cansancio. La glucosa actúa como diurético osmótico (este efecto es la causa de la poliuria en la diabetes), lo que puede provocar deshidratación . El aumento de glucosa en la orina también puede agravar las infecciones ya asociadas a la diabetes, en particular las infecciones del tracto urinario y la candidiasis oral. En raras ocasiones, el uso de un inhibidor de SGLT-2, incluida la dapagliflozina, se asocia con fascitis necrosante del perineo, también llamada gangrena de Fournier . ^{[ 48 ]}

La dapagliflozina también se asocia con reacciones hipotensoras . Los inhibidores de SGLT2, incluida la dapagliflozina, se asocian con un riesgo pequeño pero importante de cetoacidosis diabética , incluida la cetoacidosis diabética euglucémica, donde los niveles de cetonas aumentan a pesar de los niveles de glucosa en sangre normales o solo ligeramente elevados. ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 31 ] [ 51 ]} Sin embargo, los ensayos DEPICT-1 y DEPICT-2 mostraron que la dapagliflozina causó eventos adicionales de cetoacidosis diabética en los pacientes con diabetes tipo 1 que recibieron dapagliflozina. ^{[ 52 ]} Los síntomas de la cetoacidosis incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga y dificultad para respirar. ^{[ 53 ]}

La dapagliflozina puede causar deshidratación, infecciones graves del tracto urinario e infecciones genitales por hongos. ^{[ 11 ]} Las personas mayores y las personas con disfunción renal, presión arterial baja o que toman diuréticos deben someterse a una evaluación de su estado de volumen y función renal. ^{[ 11 ]} Las personas con signos y síntomas de acidosis metabólica o cetoacidosis también deben ser evaluadas. ^{[ 11 ]} La dapagliflozina puede causar hipoglucemia cuando se combina con insulina. ^{[ 11 ]}

Para disminuir el riesgo de desarrollar cetoacidosis después de la cirugía, la FDA de EE. UU. aprobó cambios en la información de prescripción de los inhibidores de SGLT-2 para recomendar su suspensión temporal antes de la cirugía programada. Se debe suspender la canagliflozina, la dapagliflozina y la empagliflozina al menos tres días antes, y la ertugliflozina al menos cuatro días antes de la cirugía programada. ^{[ 53 ]}

El efecto hipoglucemiante de la dapagliflozina comienza a disminuir en personas con enfermedad renal crónica con función renal reducida (TFG <45 ml/min) y puede no ser tan eficaz para el control glucémico. Sin embargo, estudios han demostrado un efecto renoprotector al reducir el deterioro de la función renal, por lo que la dapagliflozina aún puede utilizarse para reducir dicho deterioro independientemente de la presencia de diabetes. Por lo tanto, si bien la dapagliflozina puede utilizarse en personas con diabetes y enfermedad renal crónica para prevenir el deterioro de la función renal, pueden ser necesarias intervenciones adicionales para el control glucémico. ^{[ 22 ] [ 54 ]}

La primera síntesis de dapagliflozina se divulgó en una patente presentada por Bristol Myers Squibb en 2002. ^{[ 55 ]}

Los dos fragmentos principales que contienen carbono se combinan mediante la reacción de un aril litio con una gluconolactona protegida con trimetilsililo . Los grupos trimetilsililo se eliminan posteriormente mediante tratamiento con ácido metanosulfónico en metanol. Esto da lugar a un intermedio con un grupo metoxi no deseado en el centro anomérico , que se elimina mediante reacción con trietilsilano en presencia de éter de trifluoruro de boro . Esta ruta, así como otras desarrolladas para la fabricación del fármaco, han sido revisadas. ^{[ 56 ]}

La dapagliflozina inhibe el subtipo  2 de las proteínas transportadoras de sodio-glucosa ( SGLT2 ), responsables de al menos el 90% de la reabsorción de glucosa en el riñón. El bloqueo de este mecanismo transportador provoca la eliminación de la glucosa sanguínea a través de la orina. ^{[ 57 ]} En combinación con metformina, la dapagliflozina a la dosis estándar de 10  mg diarios redujo la HbA1c en un 0,54-0,84% (5,9-9,3  mmol/mol) en comparación con la monoterapia con metformina en pacientes con  diabetes tipo 2 mal controlada y función renal normal. ^{[ 58 ] [ 59 ] [ 60 ]}

Sus efectos protectores en la insuficiencia cardíaca se atribuyen principalmente a efectos hemodinámicos, donde los inhibidores de SGLT2 reducen potentemente el volumen intravascular mediante diuresis osmótica y natriuresis. Esto, en consecuencia, puede conducir a una reducción de la precarga y la poscarga, aliviando así la carga de trabajo cardíaca y mejorando la función del ventrículo izquierdo. ^{[ 61 ]}

Dapagliflozina es la denominación común internacional (DCI), ^{[ 63 ]} y el nombre adoptado en los Estados Unidos (USAN). ^{[ 64 ]}

El producto de combinación de dosis fija , dapagliflozina/metformina de liberación prolongada, se vende bajo la marca Xigduo XR. ^{[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ]}

En julio de 2016, la combinación de dosis fija de saxagliptina y dapagliflozina fue autorizada para uso médico en la Unión Europea y se vende bajo la marca Qtern. ^{[ 68 ]} El medicamento combinado fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en febrero de 2017, donde también se vende bajo la marca Qtern. ^{[ 69 ] [ 70 ]}

En mayo de 2019, la combinación de dosis fija de dapagliflozina, saxagliptina y clorhidrato de metformina en comprimidos de liberación prolongada fue aprobada en Estados Unidos para mejorar el control glucémico en adultos con  diabetes tipo 2 cuando se usa en combinación con dieta y ejercicio. La FDA otorgó la aprobación de Qternmet XR a AstraZeneca. ^{[ 71 ]} El medicamento combinado fue autorizado para su uso en la Unión Europea en noviembre de 2019 y se vende bajo la marca Qtrilmet. ^{[ 72 ]}

En 2012, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA emitió una opinión positiva sobre el medicamento. ^{[ 7 ]}

Se ha demostrado la eficacia de la dapagliflozina en varios estudios con participantes con  diabetes tipo 2. ^{[ 7 ]} La principal medida de eficacia fue el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA _1c ), que indica el grado de control de la glucosa en sangre. ^{[ 7 ]}

En dos estudios con 840 participantes con  diabetes tipo 2, la dapagliflozina, cuando se usó sola, redujo los niveles de HbA1c en un 0,66 % más que el placebo (un tratamiento simulado) después de 24 semanas. _[ ^{7 ] En} otros cuatro estudios con 2370 participantes, la adición de dapagliflozina a otros medicamentos para la diabetes redujo los niveles de HbA1c _entre un 0,54 % y un 0,68 % más que la adición de placebo después de 24 semanas. ^{[ 7 ]}

En un estudio con 814 participantes con  diabetes tipo 2, la dapagliflozina en combinación con metformina fue al menos tan eficaz como una sulfonilurea (otro tipo de medicamento para la diabetes) utilizada con metformina. ^{[ 7 ]} Ambas combinaciones redujeron los niveles de HbA _1c en un 0,52 % después de 52 semanas. ^{[ 7 ]}

Un estudio a largo plazo, en el que participaron más de 17 000 personas con  diabetes tipo 2, analizó los efectos de la dapagliflozina sobre las enfermedades cardiovasculares (del corazón y la circulación). ^{[ 7 ]} El estudio indicó que los efectos de la dapagliflozina coincidían con los de otros medicamentos para la diabetes que también actúan bloqueando el SGLT2. ^{[ 7 ]}

En dos estudios que incluyeron a 1648 participantes con  diabetes tipo 1 cuyo nivel de azúcar en sangre no estaba suficientemente controlado solo con insulina, la adición de dapagliflozina 5  mg redujo los niveles de HbA1c _después de 24 horas en un 0,37 % y en un 0,42 % más que la adición de placebo. ^{[ 7 ]}

La dapagliflozina fue autorizada para uso médico en la Unión Europea en noviembre de 2012. ^{[ 7 ]} Se vende en varios países europeos. ^{[ 73 ]}

La dapagliflozina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en enero de 2014. ^{[ 74 ] [ 44 ]}

En 2020, la FDA de EE. UU. amplió las indicaciones de dapagliflozina para incluir el tratamiento de adultos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, con el fin de disminuir el riesgo de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca. ^{[ 11 ]} Es el primer fármaco de esta clase, los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2, aprobado para tratar a adultos con insuficiencia cardíaca de clase funcional II-IV de la Asociación del Corazón de Nueva York con fracción de eyección reducida. ^{[ 11 ]}

En el ensayo clínico DAPA-HF, cuando se añadió dapagliflozina al tratamiento estándar en adultos con insuficiencia cardíaca sintomática y fracción de eyección reducida, se redujo el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular. También redujo el riesgo de muerte por cualquier causa (aproximadamente un 17 % menos de riesgo) en comparación con placebo durante un promedio de unos 18 meses. ^{[ 75 ]} En DECLARE-TIMI 58, un ensayo clínico que incluyó a adultos con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular, la dapagliflozina redujo las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y mejoró el resultado combinado de muerte por una causa relacionada con el corazón u hospitalización por insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la dapagliflozina no redujo el número total de muertes por cualquier causa en comparación con placebo cuando se consideraron todos los participantes en conjunto. ^{[ 75 ] [ 31 ]}

La seguridad y eficacia de la dapagliflozina se evaluaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 4744 participantes. ^{[ 11 ]} La edad promedio de los participantes fue de 66 años y hubo más hombres (77 %) que mujeres. ^{[ 11 ]} Para determinar la eficacia del fármaco, los investigadores examinaron la incidencia de muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca. ^{[ 11 ]} Los participantes fueron asignados aleatoriamente para recibir una dosis diaria de 10  mg de dapagliflozina o un placebo (tratamiento inactivo). ^{[ 11 ]} Después de aproximadamente 18 meses, las personas que recibieron dapagliflozina tuvieron menos muertes cardiovasculares, hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y visitas urgentes por insuficiencia cardíaca que quienes recibieron el placebo. ^{[ 11 ]}

En julio de 2020, la FDA otorgó a AstraZeneca la designación de vía rápida en los EE. UU. para el desarrollo de dapagliflozina para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en adultos después de un ataque cardíaco . ^{[ 76 ]}

En agosto de 2020, los resultados detallados del ensayo de fase III DAPA-CKD mostraron que la dapagliflozina, administrada junto con el tratamiento estándar, redujo la medida compuesta de empeoramiento de la función renal o riesgo de muerte cardiovascular o renal en un 39 % en comparación con el placebo (p < 0,0001) en pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 2 a 4 y excreción elevada de albúmina urinaria. Los resultados fueron consistentes tanto en pacientes con  diabetes tipo 2 como en aquellos sin ella. ^{[ 77 ]}

En abril de 2021, la FDA amplió las indicaciones de dapagliflozina para incluir la reducción del riesgo de deterioro de la función renal, insuficiencia renal, muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con enfermedad renal crónica que presentan riesgo de progresión de la enfermedad. ^{[ 44 ]} La eficacia de dapagliflozina para mejorar los resultados renales y reducir la muerte cardiovascular en personas con enfermedad renal crónica se evaluó en un estudio multicéntrico, doble ciego, con 4304 participantes. ^{[ 44 ]}

En febrero de 2023, la UE autorizó el uso extendido de dapagliflozina para cubrir a pacientes con insuficiencia cardíaca en todo el espectro de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) , incluidos aquellos con fracción de eyección levemente reducida y preservada. ^{[ 78 ] [ 79 ]}

Una revisión sistemática concluyó que la dapagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardíaca, la muerte cardiovascular y la mortalidad por todas las causas en personas con HFrEF y diabetes. ^{[ 85 ]}