Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

Receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos

El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-3 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGFR3 . [ 5 ] FGFR3 también se ha denominado CD333 (...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos ( FGFR-3 ) es una proteína que en humanos está codificada por el gen FGFR3 . [ 5 ] FGFR3 también se ha denominado CD333 ( grupo de diferenciación 333). El gen, que se encuentra en el cromosoma 4 , posición p16.3, se expresa en tejidos como el cartílago, el cerebro, el intestino y los riñones. [ 6 ]

El gen FGFR3 produce diversas formas de la proteína FGFR-3; su localización varía según la isoforma . Dado que las diferentes formas se encuentran en distintos tejidos, la proteína es responsable de múltiples interacciones con factores de crecimiento. [ 7 ] Las mutaciones con ganancia de función en FGFR3 inhiben la proliferación de condrocitos y son la causa subyacente de la acondroplasia y la hipocondroplasia .

Función

FGFR-3 pertenece a la familia de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos , cuya secuencia de aminoácidos se conserva en gran medida entre sus miembros y a lo largo de la evolución. Los miembros de la familia FGFR difieren entre sí en sus afinidades por los ligandos y en su distribución tisular. Una proteína representativa de longitud completa constaría de una región extracelular, compuesta por tres dominios similares a inmunoglobulinas , un único segmento hidrofóbico transmembrana y un dominio citoplasmático de tirosina quinasa . La porción extracelular de la proteína interactúa con los factores de crecimiento de fibroblastos , desencadenando una cascada de señales que, en última instancia, influyen en la mitogénesis y la diferenciación celular.

Este miembro particular de la familia se une tanto al factor de crecimiento de fibroblastos ácido como al básico y participa en el desarrollo y mantenimiento óseo. La proteína FGFR-3 participa en el crecimiento óseo regulando la osificación . [ 7 ] Se produce un empalme alternativo y se han descrito variantes adicionales, incluidas aquellas que utilizan el exón 8 alternativo en lugar del 9, pero no se ha determinado su longitud completa. [ 8 ]

Mutaciones

Simplificación de la mutación 46 XX 4q16.3 (mujer), 46XY 4q16.3 (hombre). Las mutaciones de ganancia de función en este gen pueden generar proteínas disfuncionales que "impiden el crecimiento y desarrollo del cartílago y afectan la proliferación y calcificación de los condrocitos" [ 6 ] , lo que puede conducir a craneosinostosis y múltiples tipos de displasia esquelética ( osteocondrodisplasia ).

En la acondroplasia, el gen FGFR3 presenta una mutación de cambio de sentido en el nucleótido 1138, resultante de una sustitución G>A o G>C. [ 9 ] Esta mutación puntual en el gen FGFR3 provoca la formación de enlaces de hidrógeno entre dos cadenas laterales de arginina, lo que conduce a la estabilización independiente del ligando de los dímeros de FGFR3. La hiperactividad de FGFR3 inhibe la proliferación de condrocitos y limita la longitud de los huesos largos. [ 7 ]

Las mutaciones de FGFR3 también están relacionadas con el tumor espermatocítico, que ocurre con mayor frecuencia en hombres mayores. [ 10 ]

vinculación de enfermedades

Los defectos en el gen FGFR3 se han asociado con varias afecciones, incluyendo craneosinostosis y queratosis seborreica . [ 11 ]

Cáncer de vejiga

Las mutaciones de las proteínas de fusión FGFR3– TACC3 y FGFR3– BAIAP2L1 se asocian frecuentemente con el cáncer de vejiga , mientras que algunas mutaciones de FGFR3 también se asocian con un mejor pronóstico. Por lo tanto, FGFR3 representa una diana terapéutica potencial para el tratamiento del cáncer de vejiga. [ 12 ]

En el cáncer de vejiga se producen modificaciones postraduccionales del FGFR3 que no ocurren en las células normales y que pueden ser el objetivo de anticuerpos inmunoterapéuticos . [ 13 ]

Glioblastoma

Las fusiones FGFR3-TACC3 se han identificado como los principales impulsores mitogénicos en un subconjunto de glioblastomas (aproximadamente el 4 %) y otros gliomas, y pueden estar asociadas con una supervivencia global ligeramente mejorada. [ 14 ] La fusión FGFR3-TACC3 representa una posible diana terapéutica en el glioblastoma.

Acondroplasia

La acondroplasia es un trastorno genético dominante causado por mutaciones en el gen FGFR3 que provocan una hiperactividad de la proteína resultante. Las personas con esta mutación presentan un tamaño de cabeza mayor de lo normal y una estatura significativamente menor. [ 15 ] [ 16 ] Una sola copia del gen FGFR3 mutado produce acondroplasia. [ 17 ] Generalmente, se debe a mutaciones espontáneas en las células germinales; aproximadamente en el 80 % de los casos, los padres de niños con este trastorno tienen un tamaño normal. [ 16 ] [ 17 ]

Displasia tanatofórica

La displasia tanatofórica es un trastorno genético causado por mutaciones en FGFR3 que suele ser mortal. [ 18 ] [ 19 ] Existen dos tipos. La TD tipo I es causada por una mutación de codón de parada prematuro . [ 18 ] La TD tipo II es el resultado de la mutación de sentido erróneo Lys650Glu , que se localiza en la región de la tirosina quinasa de FGFR3. [ 18 ]

síndrome de Muenke

El síndrome de Muenke , un trastorno caracterizado por craneosinostosis, es causado por cambios en la proteína FGFR3. La variante patogénica específica c.749C>G cambia la proteína p.Pro250Arg, lo que a su vez da lugar a esta afección. [ 20 ] Las características del síndrome de Muenke incluyen sinostosis coronal (generalmente bilateral ), retrusión mediofacial , estrabismo , pérdida auditiva y retraso del desarrollo . También son posibles la turribraquicefalia , el cráneo en forma de trébol y la abombamiento frontal . [ 21 ]

Como objetivo farmacológico

Un inhibidor de FGFR3 conocido como erdafitinib ha sido aprobado como tratamiento oncológico en varias jurisdicciones para el carcinoma urotelial FGFR3+ . [ 22 ] El receptor FGFR3 posee una vía de señalización de tirosina quinasa asociada a numerosos procesos biológicos, tanto embrionarios como tisulares. El estudio de esta vía de señalización ha sido fundamental para el desarrollo de la investigación sobre diversas actividades celulares, como la proliferación celular y la resistencia celular a los fármacos anticancerígenos.

Dabogratinib , un inhibidor de FGFR3, se está desarrollando para el tratamiento de tumores sólidos. [ 23 ]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos interactúa con FGF8 [ 24 ] [ 25 ] y FGF9 . [ 24 ] [ 25 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000068078 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000054252 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (febrero de 1991). "Aislamiento de un miembro adicional de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR-3" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (4 ) : 1095– 9. Bibcode : 1991PNAS...88.1095K . doi : 10.1073/pnas.88.4.1095 . PMC 50963. PMID 1847508 .  
  6. 1 2 Wang Y, Liu Z, Liu Z, Zhao H, Zhou X, Cui Y, et al. (mayo de 2013). " Avances en la investigación, el diagnóstico y el tratamiento de la acondroplasia en China" . Intractable & Rare Diseases Research . 2 (2): 45– 50. doi : 10.5582/irdr.2013.v2.2.45 . PMC 4204580. PMID 25343101 .   
  7. 1 2 3 "Gen FGFR3" . Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU . Consultado el 27 de septiembre de 2018 .
  8. ↑ "Entrez Gene: FGFR3 receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (acondroplasia, enanismo tanatofórico)" .
  9. ↑ Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Krejci P (enero de 2012). "Dieciséis años y contando: la comprensión actual de la señalización del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) en las displasias esqueléticas" . Human Mutation . 33 (1): 29– 41. doi : 10.1002/humu.21636 . PMC 3240715. PMID 22045636 .  
  10. ↑ Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A (octubre de 2013). "Receptores del factor de crecimiento de fibroblastos, corrupción del desarrollo y enfermedad maligna" . Carcinogenesis . 34 (10): 2198–205 . doi : 10.1093/carcin/bgt254 . PMID 23880303 . 
  11. ↑ Hafner C, Hartmann A, Vogt T (julio de 2007). "Mutaciones de FGFR3 en nevos epidérmicos y queratosis seborreicas: lecciones del urotelio y la piel" . The Journal of Investigative Dermatology . 127 (7): 1572–3 . doi : 10.1038/sj.jid.5700772 . PMID 17568799 . 
  12. ↑ di Martino E, Tomlinson DC, Williams SV, Knowles MA (octubre de 2016). "Un lugar para la medicina de precisión en el cáncer de vejiga: dirigiendo los FGFR" . Future Oncology . 12 (19): 2243– 63. doi : 10.2217/fon-2016-0042 . PMC 5066128. PMID 27381494 .  
  13. ↑ Oo HZ, Seiler R, Black PC, Daugaard M (octubre de 2018). "Modificaciones postraduccionales en el cáncer de vejiga: ampliando el repertorio de dianas tumorales". Urologic Oncology . 38 (12): 858– 866. doi : 10.1016/j.urolonc.2018.09.001 . PMID 30342880. S2CID 53041768 .  
  14. ^ Mata DA, Benhamida JK, Lin AL, Vanderbilt CM, Yang SR, Villafania LB, et al. (noviembre de 2020). "Paisaje genético y epigenético de glioblastomas IDH de tipo salvaje con fusiones FGFR3-TACC3" . Acta de Comunicaciones Neuropatológicas . 8 (1) 186.doi : 10.1186 /s40478-020-01058-6 . PMC 7653727 . PMID 33168106 .   
  15. ↑ "Acondroplasia" . Centro de Información sobre Enfermedades Genéticas y Raras (GARD) .
  16. 1 2 "Gen FGFR3" . Genetics Home Reference . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  17. 1 2 "Aprendiendo sobre la acondroplasia" . Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano . Consultado el 15 de julio de 2016 .
  18. 1 2 3 Karczeski B, Cutting GR (1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Displasia tanatofórica . Universidad de Washington, Seattle. PMID 20301540. Recuperado el 17 de noviembre de 2018 . {{cite book}}: |work=ignorado ( ayuda )
  19. ↑ Nissenbaum M, Chung SM, Rosenberg HK, Buck BE (agosto de 1977). "Enanismo tanatofórico. Dos informes de casos y revisión de la literatura". Clinical Pediatrics . 16 (8): 690–7 . doi : 10.1177/000992287701600803 . PMID 872478. S2CID 30837380 .  
  20. ↑ "Síndrome de Muenke (Concept Id: C1864436)" . MedGen . NCBI . Consultado el 18 de marzo de 2023 .
  21. ↑ "Orphanet: Síndrome de Muenke" . Orphanet . Consultado el 18 de marzo de 2023 .
  22. ↑ Pal SK, Rosenberg JE, Hoffman-Censits JH, Berger R, Quinn DI, Galsky MD, et al. (julio de 2018). "Alteraciones de FGFR3" . Cancer Discovery . 8 (7): 812– 821. doi : 10.1158/2159-8290.CD-18-0229 . PMC 6716598. PMID 29848605 .   
    • James Nam (31 de mayo de 2018). "Un nuevo inhibidor de FGFR3 podría ser una nueva opción de tratamiento para el carcinoma urotelial metastásico" . Cancer Therapy Advisor .
  23. ↑ "Dabogratinib - TYRA Biosciences" . AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG . Consultado el 3 de julio de 2026 .
  24. 1 2 Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (enero de 1996). "Expresión y actividad biológica del factor de crecimiento de fibroblastos-9 de ratón" . The Journal of Biological Chemistry . 271 (3): 1726– 31. doi : 10.1074/jbc.271.3.1726 . PMID 8576175 . 
  25. 1 2 Chellaiah A, Yuan W, Chellaiah M, Ornitz DM (diciembre de 1999). "Mapeo de dominios de unión de ligandos en moléculas receptoras quiméricas del factor de crecimiento de fibroblastos. Múltiples regiones determinan la especificidad de unión del ligando" . The Journal of Biological Chemistry . 274 (49): 34785–94 . doi : 10.1074/jbc.274.49.34785 . PMID 10574949 . 

Lecturas adicionales

  • Duperret EK, Oh SJ, McNeal A, Prouty SM, Ridky TW (2014). "Las mutaciones activadoras de FGFR3 causan hiperplasia leve en la piel humana, pero son insuficientes para provocar tumores cutáneos benignos o malignos" . Cell Cycle . 13 (10): 1551– 9. doi : 10.4161/cc.28492 . PMC 4050160. PMID 24626198 .  
  • Schweitzer DN, Graham JM, Lachman RS, Jabs EW, Okajima K, Przylepa KA, et  al. (Enero de 2001). "Hallazgos radiográficos sutiles de acondroplasia en pacientes con síndrome de Crouzon con acantosis nigricans debido a una sustitución de Ala391Glu en FGFR3". Revista Estadounidense de Genética Médica . 98 (1): 75– 91. doi : 10.1002/1096-8628(20010101)98:1 < 75::AID-AJMG1010 > 3.0.CO ; 2-6 . PMID 11426459 . 
  • Horton WA, Lunstrum GP (diciembre de 2002). "Mutaciones del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos en la acondroplasia y formas relacionadas de enanismo". Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders . 3 (4): 381– 5. doi : 10.1023/A:1020914026829 . PMID 12424440. S2CID 7425804 .  
  • Bonaventure J, Silve C (noviembre de 2005). " [ Displasias esqueléticas hereditarias y vías de señalización FGFR3 y PTHR1 ] " . Médecine/Sciences . 21 (11): 954– 61. doi : 10.1051/medsci/20052111954 . PMID 16274647 . 
  • Hernández S, Toll A, Baselga E, Ribé A, Azua-Romeo J, Pujol RM, et  al. (julio de 2007). "Mutaciones del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos en nevos epidérmicos y tumores vesicales de bajo grado asociados" . The Journal of Investigative Dermatology . 127 (7): 1664– 6. doi : 10.1038/sj.jid.5700705 . PMID 17255960 . 
  • Olsen SK, Ibrahimi OA, Raucci A, Zhang F, Eliseenkova AV, Yayon A, et  al. (enero de 2004). "Perspectivas sobre la base molecular de la autoinhibición del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos y la promiscuidad de la unión de ligandos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (4): 935– 40. Bibcode : 2004PNAS..101..935O . doi : 10.1073/pnas.0307287101 . PMC 327120. PMID 14732692 .  
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre síndromes de craneosinostosis relacionados con FGFR
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre el síndrome de Muenke
  • Entrada de GeneReviews/NIH/NCBI/UW sobre hipocondroplasia
  • FGFR3+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P22607 (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 3) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .