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Proteína quinasa C

En biología celular , la proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas quinasas que participan en el control de la función de otra...

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En biología celular , la proteína quinasa C , comúnmente abreviada como PKC (EC 2.7.11.13), es una familia de enzimas quinasas que participan en el control de la función de otras proteínas mediante la fosforilación de los grupos hidroxilo de los residuos de aminoácidos serina y treonina en estas proteínas o en miembros de esta familia. Las enzimas PKC, a su vez, se activan por señales como el aumento de la concentración de diacilglicerol (DAG) o iones de calcio ( Ca²⁺ ). [ 1 ] Por lo tanto, las enzimas PKC desempeñan funciones importantes en diversas cascadas de transducción de señales . [ 2 ]

En bioquímica , la familia PKC consta de quince isoenzimas en humanos. [ 3 ] Se dividen en tres subfamilias, según sus requerimientos de segundos mensajeros: convencionales (o clásicas), novedosas y atípicas. [ 4 ] Las PKC convencionales (c) contienen las isoformas α, β I , β II y γ. Estas requieren Ca 2+ , DAG y un fosfolípido como la fosfatidilserina para su activación. Las PKC novedosas (n) incluyen las isoformas δ, ε, η y θ, y requieren DAG, pero no requieren Ca 2+ para su activación. Por lo tanto, las PKC convencionales y novedosas se activan a través de la misma vía de transducción de señales que la fosfolipasa C . Por otro lado, las PKC atípicas (aPKC) (incluidas las isoformas Mζ e ι/λ de la proteína quinasa ) no requieren ni Ca2 + ni diacilglicerol para su activación. El término "proteína quinasa C" generalmente se refiere a toda la familia de isoformas. Las diferentes clases de PKC encontradas en vertebrados con mandíbulas se originan a partir de 5 miembros ancestrales de la familia PKC (PKN, aPKC, cPKC, nPKCE, nPKCD) que se expandieron debido a la duplicación del genoma . [ 5 ] La familia PKC más amplia es antigua y se puede encontrar en hongos , lo que significa que la familia PKC estaba presente en el último ancestro común de los opistocontos .

isoenzimas humanas

Estructura

La estructura de todas las PKC consta de un dominio regulador y un dominio catalítico ( sitio activo ) unidos por una región de bisagra . La región catalítica está altamente conservada entre las diferentes isoformas , así como, en menor medida, entre la región catalítica de otras serina/treonina quinasas . Las diferencias en los requerimientos de segundos mensajeros entre las isoformas son resultado de la región reguladora, que es similar dentro de las clases, pero difiere entre ellas. La mayor parte de la estructura cristalina de la región catalítica de la PKC no se ha determinado, excepto para la PKC theta e iota. Debido a su similitud con otras quinasas cuya estructura cristalina se ha determinado, la estructura se puede predecir con bastante precisión.

Regulador

El dominio regulador o extremo amino de las PKC contiene varias subregiones compartidas. El dominio C1 , presente en todas las isoformas de PKC, tiene un sitio de unión para DAG, así como para análogos no hidrolizables y no fisiológicos llamados ésteres de forbol . Este dominio es funcional y capaz de unirse a DAG tanto en las isoformas convencionales como en las novedosas; sin embargo, el dominio C1 en las PKC atípicas es incapaz de unirse a DAG o ésteres de forbol. El dominio C2 actúa como sensor de Ca2 + y está presente tanto en las isoformas convencionales como en las novedosas, pero solo es funcional como sensor de Ca2 + en las convencionales. La región de pseudosustrato , que está presente en las tres clases de PKC, es una pequeña secuencia de aminoácidos que imita un sustrato y se une a la cavidad de unión del sustrato en el dominio catalítico; carece de residuos fosfoaceptores de serina y treonina críticos, lo que mantiene la enzima inactiva. Cuando el Ca²⁺ y el DAG están presentes en concentraciones suficientes, se unen a los dominios C2 y C1, respectivamente, y reclutan la PKC a la membrana. Esta interacción con la membrana provoca la liberación del pseudosustrato del sitio catalítico y la activación de la enzima. Sin embargo, para que se produzcan estas interacciones alostéricas, la PKC debe estar correctamente plegada y en la conformación adecuada para su actividad catalítica. Esto depende de la fosforilación de la región catalítica, que se describe más adelante.

Catalítico

La región catalítica o núcleo quinasa de la PKC permite procesar diferentes funciones; las quinasas PKB (también conocida como Akt ) y PKC presentan aproximadamente un 40 % de similitud en su secuencia de aminoácidos . Esta similitud aumenta hasta aproximadamente un 70 % entre las PKC, e incluso más al compararlas dentro de las mismas clases. Por ejemplo, las dos isoformas atípicas de PKC, ζ e ι/λ, son idénticas en un 84 % (Selbie et al., 1993). De las más de 30 estructuras de quinasas de proteínas cuya estructura cristalina se ha revelado, todas presentan la misma organización básica. Se trata de una estructura bilobulada con una lámina β que conforma el lóbulo N-terminal y una hélice α que constituye el lóbulo C-terminal. Tanto el sitio de unión de la proteína de unión a ATP (ATP) como el del sustrato se encuentran en la hendidura formada por estos dos lóbulos terminales. Aquí también se une el dominio de pseudosustrato de la región reguladora.

Otra característica de la región catalítica de la PKC, esencial para la viabilidad de la quinasa, es su fosforilación. Las PKC convencionales y novedosas presentan tres sitios de fosforilación: el bucle de activación , el motivo de giro y el motivo hidrofóbico . Las PKC atípicas se fosforilan únicamente en el bucle de activación y el motivo de giro. La fosforilación del motivo hidrofóbico se vuelve innecesaria debido a la presencia de un ácido glutámico en lugar de una serina, que, como carga negativa, actúa de manera similar a un residuo fosforilado. Estos eventos de fosforilación son esenciales para la actividad de la enzima, y ​​la proteína quinasa 1 dependiente de 3-fosfoinosítido ( PDPK1 ) es la quinasa responsable de iniciar el proceso mediante la transfosforilación del bucle de activación. [ 6 ]

La secuencia consenso de las enzimas proteína quinasa C es similar a la de la proteína quinasa A , ya que contiene aminoácidos básicos cerca de la Ser/Thr que se fosforila. Sus sustratos son, por ejemplo, las proteínas MARCKS , la MAP quinasa , el inhibidor del factor de transcripción IκB, el receptor de vitamina D3 VDR , la quinasa Raf , la calpaína y el receptor del factor de crecimiento epidérmico .

Activación

Tras su activación, las enzimas proteína quinasa C se translocan a la membrana plasmática mediante proteínas RACK (receptores unidos a la membrana para proteínas proteína quinasa C activadas). Esta localización también permite que la enzima acceda al sustrato, un mecanismo de activación denominado presentación de sustrato . Las enzimas proteína quinasa C son conocidas por su activación prolongada: permanecen activadas incluso después de que la señal de activación original o la onda de Ca²⁺ hayan desaparecido. Se presume que esto se logra mediante la producción de diacilglicerol a partir de fosfatidilinositol por una fosfolipasa ; los ácidos grasos también podrían desempeñar un papel en la activación prolongada. Una parte fundamental de la activación de la PKC es la translocación a la membrana celular . Curiosamente, este proceso se ve interrumpido en condiciones de microgravedad , lo que provoca inmunodeficiencia en los astronautas . [ 7 ]

Función

Se han atribuido múltiples funciones a la PKC. Los temas recurrentes son que la PKC participa en la desensibilización de receptores, en la modulación de eventos de la estructura de la membrana, en la regulación de la transcripción, en la mediación de respuestas inmunitarias, en la regulación del crecimiento celular y en el aprendizaje y la memoria. Las isoformas de PKC se han denominado "quinasas de la memoria", y los déficits en la señalización de PKC en las neuronas son una anomalía temprana en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer . [ 8 ] Estas funciones se logran mediante la fosforilación de otras proteínas mediada por PKC. La PKC desempeña un papel importante en el sistema inmunitario a través de la fosforilación de proteínas de la familia CARD-CC y la posterior activación de NF-κB . [ 9 ] Sin embargo, las proteínas sustrato presentes para la fosforilación varían, ya que la expresión de proteínas es diferente entre los distintos tipos de células. Por lo tanto, los efectos de la PKC son específicos del tipo celular:

Patología

La proteína quinasa C, activada por el éster de forbol promotor tumoral , puede fosforilar potentes activadores de la transcripción y, por lo tanto, conducir a una mayor expresión de oncogenes, promoviendo la progresión del cáncer [ 22 ] o interferir con otros fenómenos. Sin embargo, la exposición prolongada al éster de forbol promueve la regulación negativa de la proteína quinasa C. Las mutaciones con pérdida de función [ 23 ] y los bajos niveles de proteína PKC [ 24 ] son ​​frecuentes en el cáncer, lo que respalda un papel supresor tumoral general para la proteína quinasa C.

Las enzimas proteína quinasa C son mediadoras importantes de la permeabilidad vascular y se han implicado en diversas enfermedades vasculares, incluidos los trastornos asociados con la hiperglucemia en la diabetes mellitus, así como la lesión endotelial y el daño tisular relacionados con el humo del cigarrillo. La activación de bajo nivel de PKC es suficiente para revertir la quiralidad celular a través de la señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa/AKT y altera la organización de las proteínas de unión entre células con quiralidad opuesta, lo que conduce a un cambio sustancial e inesperado en la permeabilidad endotelial, que a menudo provoca inflamación y enfermedad. [ 25 ]

inhibidores

Los inhibidores de la proteína quinasa C, como la ruboxistaurina , podrían ser potencialmente beneficiosos en la nefropatía diabética periférica . [ 26 ]

La queleritrina es un inhibidor selectivo natural de la PKC. Otros inhibidores naturales de la PKC son el miyabenol C , la miricitrina y el gosipol .

La briostatina 1 puede actuar como inhibidor de la PKC; se investigó su uso en el tratamiento del cáncer.

Darovasertib es un nuevo fármaco en fase de investigación que se encuentra en ensayos de eficacia para el tratamiento del melanoma uveal metastásico . [ 27 ] [ 28 ]

Otros inhibidores de la PK incluyen verbascósido , BIM-1 , Ro31-8220 y tamoxifeno . [ 29 ]

Activadores

El ingenol mebutato , un activador de la proteína quinasa C derivado de la planta Euphorbia peplus , está aprobado por la FDA para el tratamiento de la queratosis actínica . [ 30 ] [ 31 ]

La briostatina 1 puede actuar como un activador de PKCe y, desde 2016, se está investigando para la enfermedad de Alzheimer . [ 32 ]

El 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (PMA o TPA) es un análogo del diacilglicerol que puede activar las PKC clásicas. Se suele utilizar junto con la ionomicina , que proporciona las señales dependientes de calcio necesarias para la activación de algunas PKC.

Véase también

Referencias

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