proteína reguladora de la glucoquinasa

La proteína reguladora de la glucocinasa ( GKRP ), también conocida como regulador de la glucocinasa (hexocinasa 4) ( GCKR ), es una proteína producida en los hepatocitos ( células hepáticas ). La GKRP se une a la glucocinasa (GK) y la desplaza, controlando así tanto la actividad como la localización intracelular ^{[ 5 ] [ 6 ]} de esta enzima clave del metabolismo de la glucosa . ^{[ 7 ]} También se ha propuesto que la GKRP sea uno de los receptores sensibles a la fructosa y la glucocinasa uno de sus transductores de señal . ^{[ 8 ]}

GKRP es una proteína de 68 kD compuesta por 626 aminoácidos . Está codificada por un gen de 19 exones , GCKR , ubicado en el brazo corto del cromosoma 2 (2p23). GKRP fue descubierta por Emile van Schaftingen y publicada en 1989. ^{[ 9 ]}

La glucoquinasa (GK) en las células hepáticas fosforila la glucosa, preparándola para su incorporación al glucógeno o para la glucólisis . Durante períodos de abundante glucosa, la mayor parte de la actividad de la GK se encuentra en el citoplasma periférico, donde se produce la síntesis de glucógeno. ^{[ 10 ]} A medida que disminuye el suministro de glucosa durante los períodos de ayuno , la actividad de la GK en el citoplasma disminuye. La GKRP participa en esta modulación de la actividad y la localización de la GK al unirse a la GK citoplasmática libre a medida que disminuyen los niveles de glucosa y trasladarla al núcleo, donde se mantiene en reserva en forma inactiva. ^{[ 11 ]} A medida que aumentan los niveles de glucosa e insulina, como durante la digestión de una comida, la GK se libera de la GKRP y regresa al citoplasma, donde gran parte de ella se asocia con la enzima bifuncional . ^{[ 12 ]}

En los hepatocitos de diversos mamíferos , siempre se ha encontrado GKRP en exceso molar con respecto a la cantidad de GK, pero la proporción GKRP:GK varía según la dieta, la suficiencia de insulina y otros factores. El GKRP libre se desplaza entre el núcleo y el citoplasma. Puede estar unido al citoesqueleto de microfilamentos . ^{[ 13 ]}

La GKRP compite con la glucosa para unirse a la GK, pero la inactiva una vez unida. En condiciones de baja glucosa, la GKRP atrae la GK hacia el núcleo. El aumento de la glucosa que ingresa al hepatocito provoca que la GKRP libere rápidamente la GK, que regresa al citoplasma.

La propia GKRP está sujeta a modulación. Tanto la fructosa como el sorbitol pueden convertirse en fructosa-1-fosfato , que inhibe la GKRP y libera la GK. ^{[ 5 ]} La fructosa 6-fosfato (F6P) se une al mismo sitio de la GKRP, pero mejora la capacidad de la GKRP para unirse e inactivar la GK. La F6P induce un cambio conformacional en la GKRP que promueve la formación del complejo glucocinasa-GKRP, aumentando así la capacidad de la GKRP para inhibir la glucocinasa. Se determinó que los residuos Ser110, Ser179, Lys514 y Thr109 (utilizando la numeración de aminoácidos basada en la secuencia de GKRP de Homo sapiens ) dentro del sitio de unión para la F6P son críticos para la capacidad de la F6P de inducir este cambio conformacional en la GKRP. Las mutaciones de estos residuos dieron como resultado proteínas que eran 5 veces (S110), 10 veces (T109) y 50 veces (S179 y K514) menos eficaces como inhibidores de la glucoquinasa y tenían una afinidad significativamente reducida por F6P. ^{[ 14 ]} Por el contrario, la fosforilación de GKRP por la proteína quinasa activada por AMP , inducida por niveles elevados de AMP , reduce su capacidad para inactivar GK. ^{[ 15 ]}

La presencia y función de GKRP en otros órganos y tejidos más allá del hígado sigue siendo incierta. Algunos investigadores han encontrado pequeñas cantidades de GKRP, o al menos ARN que la codifica, en ciertas células pulmonares de rata , en células de los islotes pancreáticos y en neuronas periventriculares del hipotálamo de ratas ^{[ 16 ]} , pero se desconoce su función fisiológica y su importancia en estos órganos.

La GKRP se descubrió originalmente en el hígado de ratas . Se encontró que la GKRP desempeña una función similar en los hígados de ratones y humanos, así como en otros animales. ^{[ 17 ]} Los gatos son inusuales por carecer de actividad de GK, y también se ha descubierto que carecen de GKRP, aunque los genes tanto de GK como de GKRP pueden identificarse en el genoma felino. ^{[ 18 ]}

Muchas formas mutantes de GK humana se asocian con una secreción o acción de insulina alterada o amplificada, lo que resulta en niveles de glucosa en sangre más altos o más bajos, y diabetes ( MODY2 ) o hipoglucemia hiperinsulinémica , respectivamente. Algunas de estas variantes tienen una interacción alterada con GKRP, lo que puede contribuir a la hiperglucemia. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

La glucoquinasa de los ratones knockout que carecen de GKRP tiene una expresión reducida y se encuentra completamente en el citoplasma. Los ratones knockout no responden rápidamente a la glucosa, exhibiendo una tolerancia a la glucosa alterada . ^{[ 23 ]} Se han buscado mutaciones del gen GKRP ( GCKR ) en humanos como posibles causas de diabetes monogénica ( MODY ), pero aún no se han descubierto ejemplos. Sin embargo, se ha encontrado que las formas variantes de GCKR están asociadas con pequeñas diferencias en los niveles de glucosa, insulina, triglicéridos , proteína C reactiva y riesgos mayores o menores de diabetes mellitus tipo 2. ^{[ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]}

Se están investigando activadores de GK como posibles medicamentos para la diabetes tipo 2. Uno de los mecanismos de activación podría ser la protección contra la unión por GKRP. ^{[ 28 ]}

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .