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Articulo de referencia

ácido γ-hidroxibutírico

El ácido γ-hidroxibutírico , también conocido como ácido gamma -hidroxibutírico , GHB o ácido 4-hidroxibutanoico , es un neurotransmisor natural y un fármaco depresor . Es un pr...

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El ácido γ-hidroxibutírico , también conocido como ácido gamma -hidroxibutírico , GHB o ácido 4-hidroxibutanoico , es un neurotransmisor natural y un fármaco depresor . Es un precursor del GABA , el glutamato y la glicina en ciertas áreas del cerebro. Actúa sobre el receptor de GHB y es un agonista débil del receptor GABA B. El GHB se ha utilizado en medicina como anestésico general y para el tratamiento de la cataplejía , la narcolepsia y el alcoholismo . [ 15 ] [ 16 ] También se utiliza ilícitamente para mejorar el rendimiento , para la violación en citas y con fines recreativos . [ 17 ]

Se utiliza comúnmente en forma de sal, como el γ-hidroxibutirato de sodio (NaGHB, oxibato de sodio o Xyrem) o el γ-hidroxibutirato de potasio (KGHB, oxibato de potasio). El GHB se produce como resultado de la fermentación y se encuentra en pequeñas cantidades en algunas cervezas y vinos, carne de res y cítricos pequeños. [ 18 ]

La deficiencia de succinato semialdehído deshidrogenasa provoca la acumulación de GHB en la sangre.

En medicina

El GHB se utiliza en medicina para el tratamiento de la narcolepsia [ 19 ] y, más raramente, la dependencia del alcohol [ 20 ] [ 21 ], aunque su eficacia para este último es incierta [ 22 ] . Una revisión Cochrane de 2010 [ 23 ] concluyó que "el GHB parece ser mejor que el NTX y el disulfiram para mantener la abstinencia y prevenir el deseo compulsivo a medio plazo (de 3 a 12 meses)". A veces se utiliza fuera de indicación para el tratamiento de la fibromialgia [ 24 ] [ 25 ] . El GHB es el ingrediente activo del medicamento recetado oxibato de sodio (Xyrem). El oxibato de sodio está aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para el tratamiento de la cataplejía asociada a la narcolepsia [ 26 ] y la somnolencia diurna excesiva (SDE) asociada a la narcolepsia [ 27 ] .

Se ha demostrado que el GHB aumenta de forma fiable el sueño de ondas lentas [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] y disminuye la tendencia al sueño REM en pruebas de latencia de sueño múltiple modificadas. [ 31 ] [ 28 ]

El etiquetado aprobado por la FDA para el oxibato de sodio [ 6 ] [ 7 ] sugiere que no hay evidencia de que el GHB tenga propiedades teratogénicas , carcinogénicas o hepatotóxicas. Su perfil de seguridad favorable en comparación con el etanol puede explicar por qué el GHB continúa investigándose como un posible sustituto del alcohol . [ 32 ]

La combinación de oxibato de calcio/oxibato de magnesio/oxibato de potasio/oxibato de sodio también está disponible como Xywav. [ 8 ]

Uso recreativo

GHB en una bandeja metálica para balanza de miligramos

El GHB es un depresor del sistema nervioso central utilizado como intoxicante . [ 33 ] Tiene muchos nombres callejeros. Sus efectos son comparables a los del etanol (alcohol) y el MDMA , como euforia , desinhibición, aumento de la libido y estados empatógenos . Una revisión que comparó el etanol con el GHB concluyó que los peligros de ambas drogas eran similares. [ 34 ] En dosis más altas, el GHB puede inducir náuseas , mareos , somnolencia , agitación , alteraciones visuales, depresión respiratoria , amnesia , inconsciencia y muerte. Una posible causa de muerte por consumo de GHB es la toxicidad por polidrogas, ya que la administración conjunta con otros depresores del sistema nervioso central (SNC), como el alcohol o las benzodiazepinas, puede resultar en un efecto aditivo (potenciación), dado que todos se unen a los receptores del ácido gamma-aminobutírico (o "GABA"). Los efectos del GHB pueden durar de 1,5 a 4  horas, o más con dosis altas. [ 35 ] El consumo de GHB con alcohol puede provocar paro respiratorio y vómitos combinados con sueño profundo, lo que puede conducir a la muerte. [ 36 ] [ 37 ]

Las dosis recreativas generalmente producen una sensación de euforia, y las dosis mayores generan efectos nocivos como disminución de la función motora y somnolencia. [ 12 ] La sal sódica del GHB tiene un sabor salado. [ 35 ] También se han descrito otras formas de sal, como el GHB de calcio y el GHB de magnesio, [ 38 ] pero la sal sódica es, con mucho, la más común.

Algunos profármacos , como la γ-butirolactona (GBL), se convierten en GHB en el estómago y el torrente sanguíneo. Existen otros profármacos, como el 1,4-butanodiol (1,4-B). [ 39 ] La GBL y el 1,4-B se encuentran normalmente como líquidos puros, pero pueden mezclarse con otros disolventes más nocivos cuando se destinan a uso industrial (por ejemplo, como decapante de pintura o diluyente de barniz).

El GHB se puede fabricar con pocos conocimientos de química mezclando otra droga, el GBL, con un hidróxido alcalino como el hidróxido de sodio para formar la sal de GHB. Debido a la facilidad de fabricación y la disponibilidad de sus precursores, no suele producirse en laboratorios ilícitos como otras drogas sintéticas, sino en hogares particulares por pequeños productores [ 40 ] o simplemente se consume directamente.

El GHB es incoloro e inodoro. [ 41 ]

Uso de fiestas

El GHB se ha utilizado como droga recreativa , aparentemente desde la década de 1990, ya que pequeñas dosis de GHB pueden actuar como euforizante y se cree que son afrodisíacas. [ 42 ] [ 43 ] Los términos coloquiales para el GHB incluyen éxtasis líquido , piruletas , X líquido o E líquido debido a su tendencia a producir euforia y sociabilidad y su uso en el ambiente de las fiestas de baile. [ 44 ]

Deportes y atletismo

Se sabe que algunos atletas han utilizado GHB o sus análogos debido a las afirmaciones publicitarias que indican que la droga actúa como un agente anabólico. Sin embargo, no existe evidencia que sugiera vínculos entre el uso de GHB y el desarrollo muscular o la mejora del rendimiento. [ 35 ]

Utilizar como droga para facilitar la violación en citas.

La FDA advierte sobre los productos que contienen GHB y sus profármacos.

El GHB se dio a conocer al público general como una droga para facilitar la violación a finales de la década de 1990. [ 17 ] [ 45 ] [ 12 ] El GHB es incoloro e inodoro y se ha descrito como "muy fácil de añadir a las bebidas". [ 41 ] Al consumirlo, la víctima se sentirá rápidamente aturdida y somnolienta, y puede llegar a perder el conocimiento. Tras la recuperación, puede tener dificultades para recordar los sucesos ocurridos durante el período de intoxicación. En estas situaciones, la obtención de pruebas y la identificación del autor de la violación suelen ser difíciles. [ 46 ] [ 47 ]

También es difícil establecer con qué frecuencia se usa GHB para facilitar la violación, ya que es difícil de detectar en una muestra de orina después de un día, y muchas víctimas pueden recordar la violación algún tiempo después de que haya ocurrido; sin embargo, un estudio de 2006 sugirió que no había "evidencia que sugiriera un uso generalizado de drogas para la violación en citas" en el Reino Unido, y que menos del 2% de los casos involucraban GHB, mientras que el 17% involucraban cocaína , [ 48 ] [ 49 ] y una encuesta en los Países Bajos publicada en 2010 encontró que la proporción de violaciones relacionadas con drogas en las que se usó GHB parecía estar muy sobreestimada por los medios. [ 46 ] [ 50 ] [ 51 ] Más recientemente, un estudio en Australia Occidental revisó el contexto prehospitalario dado en los registros médicos alrededor de las presentaciones en el departamento de emergencias con confirmación analítica de exposición a GHB. Este estudio encontró que la mayoría de los casos informaron dosis diarias y sobredosis accidental posterior en lugar de que su presentación estuviera asociada con violación en una cita. [ 52 ]

En Estados Unidos, se han dado varios casos de gran repercusión relacionados con el uso de GHB como droga para facilitar la violación, que han recibido atención nacional. A principios de 1999, Samantha Reid , una joven de 15 años de Rockwood, Michigan , falleció por envenenamiento con GHB. La muerte de Reid inspiró la legislación denominada «Ley Hillory J. Farias y Samantha Reid de Prohibición de Drogas para Facilitar la Violación de 2000». Esta ley convirtió al GHB en una sustancia controlada de la Lista 1. [ 53 ] En el Reino Unido, el asesino en serie británico Stephen Port administró GHB a sus víctimas mezclándolo con bebidas, violándolas y asesinando a cuatro de ellas en su apartamento de Barking , al este de Londres . [ 54 ]

El GHB puede detectarse en el cabello. [ 55 ] Las pruebas capilares pueden ser una herramienta útil en los juicios o para la propia información de la víctima. [ 56 ] La mayoría de los kits de análisis de orina de venta libre solo detectan las drogas utilizadas para la violación en citas que son benzodiazepinas , y el GHB no lo es. Para detectar GHB en la orina, la muestra debe tomarse dentro de las cuatro horas posteriores a la ingestión de GHB y no puede analizarse en casa. [ 57 ]

Efectos adversos

Tabla del estudio DrugScience de 2010 que clasifica diversas drogas (legales e ilegales) según las declaraciones de expertos en daños relacionados con las drogas. Se determinó que el GHB era la novena droga más peligrosa en general. [ 58 ]

Combinación con alcohol

En humanos, se ha demostrado que el GHB reduce la tasa de eliminación (aumentando así el tiempo de eliminación ) del alcohol. Esto podría explicar el paro respiratorio que se ha notificado tras la ingestión de ambas drogas. [ 59 ] Una revisión de los detalles de 194 muertes atribuidas al GHB o relacionadas con él durante un período de diez años reveló que la mayoría se debieron a depresión respiratoria causada por la interacción con alcohol u otras drogas. [ 60 ]

Fallecidos

Una publicación investigó 226 muertes atribuidas al GHB. [ 61 ] De las 226 muertes incluidas, 213 fueron por paro cardiorrespiratorio y 13 por accidentes fatales. Setenta y una de estas muertes (34%) no presentaron cointoxicaciones. La concentración de GHB en sangre post mortem fue de 18 a 4400  mg/L (mediana = 347) en las muertes sin cointoxicaciones.

Un informe ha sugerido que la sobredosis de oxibato de sodio podría ser fatal, basándose en las muertes de tres pacientes a quienes se les había recetado el medicamento. [ 62 ] Sin embargo, en dos de los tres casos, las concentraciones post mortem de GHB fueron de 141 y 110  mg/L, que está dentro del rango esperado de concentraciones de GHB después de la muerte, y el tercer caso fue un paciente con antecedentes de sobredosis intencional de drogas. [ 63 ] La toxicidad del GHB ha sido un tema en juicios penales, como en la muerte de Felicia Tang , donde la defensa argumentó que la muerte se debió al GHB, no a un asesinato.

El GHB se produce en el cuerpo en cantidades muy pequeñas, y sus niveles en sangre pueden aumentar después de la muerte hasta alcanzar valores de entre 30 y 50  mg/L. [ 64 ] Se han encontrado niveles superiores en casos de muerte por GHB. Los niveles inferiores pueden deberse al GHB o a elevaciones endógenas post mortem.

Neurotoxicidad

En múltiples estudios, se ha descubierto que el GHB afecta la memoria espacial , la memoria de trabajo , elaprendizaje y la memoria en ratas con administración crónica .[ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] Estosefectos están asociados con una disminución de la expresión del receptor en la corteza cerebral y posiblemente también en otras áreas. [ 65 ] Además , la neurotoxicidad parece ser causada por estrés . [ 68 ] [ 69 ]

Adicción

La adicción se produce cuando el consumo repetido de drogas altera el equilibrio normal de los circuitos cerebrales que controlan las recompensas, la memoria y la cognición, lo que finalmente conduce al consumo compulsivo de drogas. [ 70 ] [ 71 ]

Las ratas obligadas a consumir dosis masivas de GHB preferirán intermitentemente la solución de GHB al agua. [ 72 ] [ 73 ]

Retiro

Síntomas graves de abstinencia de GHB

El GHB también se ha asociado con un síndrome de abstinencia de insomnio , ansiedad y temblor que generalmente se resuelve en tres a veintiún días. [ 33 ] [ 74 ] [ 75 ] El síndrome de abstinencia puede ser grave, produciendo delirio agudo y puede requerir hospitalización en una unidad de cuidados intensivos para su manejo. [ 33 ] El manejo de la dependencia de GHB implica considerar la edad de la persona, la comorbilidad y las vías farmacológicas del GHB. [ 76 ] El pilar del tratamiento para la abstinencia grave es la atención de apoyo y las benzodiazepinas para el control del delirio agudo , pero a menudo se requieren dosis más altas en comparación con el delirio agudo de otras causas (p. ej. > 100  mg/día de diazepam ). Se ha sugerido el baclofeno como una alternativa o complemento a las benzodiazepinas con base en evidencia anecdótica y algunos datos en animales. [ 77 ] Sin embargo, hay menos experiencia con el uso de baclofeno para la abstinencia de GHB, y se necesita investigación adicional en humanos. El baclofeno se sugirió inicialmente como coadyuvante porque las benzodiazepinas no afectan a los receptores GABA B y, por lo tanto, no tienen tolerancia cruzada con el GHB, mientras que el baclofeno, que actúa a través de los receptores GABA B , sí tiene tolerancia cruzada con el GHB y puede ser más eficaz para aliviar los efectos de la abstinencia de GHB. [ 78 ]

La abstinencia de GHB no se trata ampliamente en los libros de texto y algunos psiquiatras, médicos generales e incluso médicos de urgencias hospitalarias pueden no estar familiarizados con este síndrome de abstinencia. [ 79 ]

Sobredosis

La sobredosis de GHB a veces puede ser difícil de tratar debido a sus múltiples efectos en el cuerpo. [ 16 ] [ 80 ] [ 81 ] El GHB tiende a causar pérdida rápida del conocimiento en dosis superiores a 3500  mg, y dosis únicas superiores a 7000 mg a menudo causan depresión respiratoria  potencialmente mortal , y dosis aún mayores inducen bradicardia y paro cardíaco . Otros efectos secundarios incluyen convulsiones (especialmente cuando se combina con estimulantes ) y náuseas/vómitos (especialmente cuando se combina con alcohol). [ 33 ]

La mayor amenaza para la vida debido a una sobredosis de GHB (con o sin otras sustancias) es el paro respiratorio. [ 33 ] [ 82 ] Otras causas relativamente comunes de muerte debido a la ingestión de GHB incluyen la aspiración de vómito, la asfixia posicional y el trauma sufrido mientras estaba intoxicado (por ejemplo, accidentes de tráfico mientras conducía bajo la influencia del GHB). [ 83 ] El riesgo de neumonía por aspiración y el riesgo de asfixia posicional se pueden reducir acostando al paciente en posición lateral de seguridad . Las personas son más propensas a vomitar cuando pierden el conocimiento y cuando despiertan. Es importante mantener a la víctima despierta y en movimiento; la víctima no debe ser dejada sola debido al riesgo de muerte por vómito. Con frecuencia la víctima estará de buen humor, pero esto no significa que la víctima no esté en peligro. La sobredosis de GHB es una emergencia médica y se necesita una evaluación inmediata en un servicio de urgencias.

Las convulsiones causadas por el GHB pueden tratarse con las benzodiazepinas diazepam o lorazepam . [ 33 ] Si bien estas benzodiazepinas también son depresoras del SNC, modulan principalmente los receptores GABA A, mientras que el GHB es principalmente un agonista del receptor GABA B , por lo que no empeoran la depresión del SNC tanto como cabría esperar. [ 84 ]

Debido a la absorción más rápida y completa de GBL en comparación con GHB, su curva dosis-respuesta es más pronunciada, y las sobredosis de GBL tienden a ser más peligrosas y problemáticas que las sobredosis que involucran solo GHB o 1,4-B. Cualquier sobredosis de GHB/GBL es una emergencia médica y debe ser atendida por personal debidamente capacitado.

Un fármaco sintético más reciente, el SCH-50911 , que actúa como antagonista selectivo del receptor GABA B , revierte rápidamente la sobredosis de GHB en ratones. [ 85 ] Sin embargo, este tratamiento aún no se ha probado en humanos, y es improbable que se investigue con este fin en humanos debido a la ilegalidad de los ensayos clínicos con GHB y la falta de cobertura de indemnización médica inherente al uso de un tratamiento no probado para una sobredosis potencialmente mortal. [ 12 ]

Detección de uso

El GHB puede cuantificarse en sangre o plasma para confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados, [ 33 ] para aportar pruebas en un caso de conducción bajo los efectos de sustancias o para colaborar en una investigación médico-legal de una muerte. Las concentraciones de GHB en sangre o plasma suelen estar en un rango de 50–250  mg/L en personas que reciben el fármaco con fines terapéuticos (durante la anestesia general), 30–100  mg/L en personas detenidas por conducir bajo los efectos de sustancias, 50–500  mg/L en pacientes con intoxicación aguda y 100–1000  mg/L en víctimas de sobredosis fatal. La orina suele ser la muestra preferida para el control rutinario del consumo de drogas. Tanto la γ-butirolactona (GBL) como el 1,4-butanodiol se convierten en GHB en el organismo. [ 86 ] [ 87 ] [ 88 ]

En 2016 se desarrolló un método para detectar GHB en la saliva. [ 89 ]

Producción endógena

Las células producen GHB mediante la reducción del semialdehído succínico a través de la succínico semialdehído reductasa (SSR). Esta enzima parece ser inducida por los niveles de cAMP , [ 90 ] lo que significa que las sustancias que elevan el cAMP, como la forskolina y la vinpocetina , pueden aumentar la síntesis y liberación de GHB. Por el contrario, la producción endógena de GHB en quienes toman ácido valproico se inhibirá mediante la inhibición de la conversión de semialdehído succínico a GHB. [ 91 ] Las personas con el trastorno conocido como deficiencia de succínico semialdehído deshidrogenasa, también conocido como aciduria γ-hidroxibutírica , tienen niveles elevados de GHB en la orina , el plasma sanguíneo y el líquido cefalorraquídeo . [ 92 ]

La función precisa del GHB en el cuerpo no está clara. Sin embargo, se sabe que el cerebro expresa una gran cantidad de receptores que se activan por el GHB. [ 93 ] Estos receptores son excitatorios, y por lo tanto no son responsables de los efectos sedantes del GHB; se ha demostrado que elevan el principal neurotransmisor excitatorio, el glutamato . [ 94 ] Se ha demostrado que los antipsicóticos benzamidas —amisulprida , nemonaprida , etc.— se unen a estos receptores activados por GHB in vivo. [ 95 ] Se probaron otros antipsicóticos y no se encontró que tuvieran afinidad por este receptor.

El GHB es un precursor del GABA , el glutamato y la glicina en ciertas áreas del cerebro. [ 96 ]

A pesar de su neurotoxicidad demostrada (véase la sección correspondiente más arriba), el GHB tiene propiedades neuroprotectoras y se ha descubierto que protege a las células de la hipoxia . [ 97 ]

subproducto de la fermentación natural

El GHB también se produce como resultado de la fermentación, por lo que se encuentra en pequeñas cantidades en algunas cervezas y vinos, en particular en los vinos de frutas. La cantidad presente en el vino es farmacológicamente insignificante y no suficiente para producir efectos psicoactivos. [ 98 ]

Farmacología

El GHB es muy similar al importante neurotransmisor inhibidor GABA, con la diferencia de que un grupo amino del GABA se reemplaza por un grupo hidroxilo . Si se toma por vía oral, el GABA no atraviesa eficazmente la barrera hematoencefálica [ 99 ], mientras que el GHB sí lo hace.

El GHB tiene al menos dos sitios de unión distintos en el sistema nervioso central. [ 100 ] Actúa como agonista en el receptor excitatorio de GHB [ 101 ] [ 102 ] y como agonista débil en el receptor inhibidor GABA B. [ 102 ] El GHB es una sustancia natural que actúa de forma similar a algunos neurotransmisores en el cerebro de los mamíferos. [ 103 ] Probablemente, el GHB se sintetiza a partir de GABA en las neuronas GABAérgicas y se libera cuando estas se activan. [ 102 ]

Se ha descubierto que el GHB activa las neuronas oxitocinérgicas en el núcleo supraóptico . [ 104 ]

El GHB induce la acumulación de un derivado del triptófano o del propio triptófano en el espacio extracelular, posiblemente al aumentar el transporte de triptófano a través de la barrera hematoencefálica. [ 105 ] El contenido sanguíneo de ciertos aminoácidos neutros, incluido el triptófano, también aumenta con la administración periférica de GHB. La estimulación del recambio de serotonina tisular inducida por el GHB puede deberse a un aumento en el transporte de triptófano al cerebro y en su captación por las células serotoninérgicas. [ 105 ] [ 106 ] Dado que el sistema serotoninérgico puede estar involucrado en la regulación del sueño, el estado de ánimo y la ansiedad, la estimulación de este sistema por altas dosis de GHB puede estar involucrada en ciertos eventos neurofarmacológicos inducidos por la administración de GHB. [ 107 ]

Sin embargo, a dosis terapéuticas, el GHB alcanza concentraciones mucho más altas en el cerebro y activa los receptores GABA B , que son los principales responsables de sus efectos sedantes. [ 108 ] Los efectos sedantes del GHB son bloqueados por los antagonistas de GABA B. [ 109 ]

El papel del receptor de GHB en los efectos conductuales inducidos por GHB es más complejo. Los receptores de GHB se expresan densamente en muchas áreas del cerebro, incluyendo la corteza y el hipocampo, y son estos los receptores por los que el GHB muestra la mayor afinidad. La investigación sobre el receptor de GHB ha sido algo limitada; sin embargo, existe evidencia de que la activación de este receptor en algunas áreas cerebrales produce la liberación de glutamato, el principal neurotransmisor excitador. [ 94 ] [ 110 ] Los fármacos que activan selectivamente el receptor de GHB causan crisis de ausencia en dosis altas, al igual que el GHB y los agonistas del GABA B. [ 111 ]

La activación tanto del receptor de GHB como del GABA B es responsable del perfil adictivo del GHB. El efecto del GHB sobre la liberación de dopamina es bifásico. [ 112 ] [ 110 ] Las bajas concentraciones estimulan la liberación de dopamina a través del receptor de GHB. [ 113 ] [ 114 ] Las concentraciones más altas inhiben la liberación de dopamina a través de los receptores GABA B , al igual que otros agonistas de GABA B como el baclofeno y el fenibut . [ 115 ] Después de una fase inicial de inhibición, la liberación de dopamina aumenta a través del receptor de GHB. Tanto la inhibición como el aumento de la liberación de dopamina por el GHB son inhibidos por antagonistas opioides como la naloxona y la naltrexona . La dinorfina puede desempeñar un papel en la inhibición de la liberación de dopamina a través de los receptores opioides kappa . [ 116 ]

Esto explica la paradójica combinación de propiedades sedantes y estimulantes del GHB, [ 117 ] así como el llamado efecto rebote, experimentado por las personas que usan GHB como somnífero, en el que se despiertan repentinamente después de varias horas de sueño profundo inducido por GHB. Es decir, que, con el tiempo, la concentración de GHB en el organismo disminuye por debajo del umbral para la activación significativa del receptor GABA B y activa predominantemente el receptor GHB, lo que provoca el estado de vigilia.

Recientemente, se han sintetizado análogos del GHB, como el ácido 4-hidroxi-4-metilpentanoico (UMB68), y se han probado en animales para comprender mejor el modo de acción del GHB. [ 118 ] Se ha demostrado que análogos del GHB como el 3-metil-GHB, el 4-metil-GHB y el 4-fenil-GHB producen efectos similares al GHB en algunos estudios con animales, pero estos compuestos están incluso menos investigados que el propio GHB. De estos análogos, solo el 4-metil-GHB (ácido γ-hidroxivalérico, GHV) y una forma de profármaco, la γ-valerolactona (GVL), se han reportado como drogas de abuso en humanos, y según la evidencia disponible, parecen ser menos potentes pero más tóxicos que el GHB, con una tendencia particular a causar náuseas y vómitos.

Otras formas éster profármaco de GHB también han sido raramente encontradas por las fuerzas del orden, incluyendo 1,4-butanodiol diacetato (BDDA/DABD), metil-4-acetoxibutanoato (MAB) y etil-4-acetoxibutanoato (EAB), [ 12 ] pero estos, en general, están cubiertos por leyes análogas en jurisdicciones donde el GHB es ilegal, y se sabe poco sobre ellos más allá de su inicio tardío y mayor duración de acción. El compuesto intermedio γ-hidroxibutiraldehído (GHBAL) también es un profármaco para el GHB; sin embargo, como con todos los aldehídos alifáticos , este compuesto es cáustico y tiene un olor fuerte y un sabor desagradable; el uso real de este compuesto como intoxicante probablemente sea desagradable y produzca náuseas y vómitos severos.

Ruta metabólica del GHB

Solo una pequeña porción (1–5%) de la dosis de GHB administrada se excreta sin cambios en la orina. Los estudios han demostrado que la concentración máxima de GHB en la orina aparece dentro de 1 hora y luego disminuye rápidamente. [ 12 ] La gran mayoría (95–98%) sufre un extenso metabolismo en el hígado. El GHB se descompone a través de una serie de vías enzimáticas. La ruta principal implica la conversión a semialdehído succínico (SSA) por la GHB deshidrogenasa (ADH) o la GHB transhidrogenasa. El SSA es oxidado posteriormente por la semialdehído succínico deshidrogenasa (SSADH) a ácido succínico , que ingresa al ciclo de Krebs y finalmente se convierte en dióxido de carbono y agua. [ 12 ] [ 119 ] [ 120 ] [ 121 ]

Ambas vías metabólicas de degradación del GHB pueden funcionar en cualquier dirección, dependiendo de las concentraciones de las sustancias involucradas, por lo que el cuerpo puede sintetizar su propio GHB a partir de GABA o de semialdehído succínico. En condiciones fisiológicas normales, la concentración de GHB en el cuerpo es bastante baja, y las vías metabólicas funcionarían en sentido inverso al que se muestra aquí para producir GHB endógeno. Sin embargo, cuando se consume GHB con fines recreativos o para promover la salud, su concentración en el cuerpo es mucho mayor de lo normal, lo que altera la cinética enzimática de manera que estas vías metabolizan el GHB en lugar de producirlo.

Historia

Alexander Zaytsev trabajó en esta familia química y publicó trabajos sobre ella en 1874. [ 122 ] [ 123 ] La primera investigación extensa sobre el GHB y su uso en humanos fue realizada a principios de la década de 1960 por Henri Laborit para usarlo en el estudio del neurotransmisor GABA. [ 124 ] : 11–12 [ 125 ] Se estudió en una variedad de usos, incluyendo cirugía obstétrica y durante el parto y como ansiolítico; también hubo informes anecdóticos de que tenía efectos antidepresivos y afrodisíacos. [ 124 ] : 27 También se estudió como agente anestésico intravenoso y se comercializó para ese propósito a partir de 1964 en Europa, pero no se adoptó ampliamente ya que causaba convulsiones; a partir de 2006, ese uso todavía estaba autorizado en Francia e Italia, pero no se usaba ampliamente. [ 124 ] : 27–28 También se estudió para tratar la adicción al alcohol; Si bien la evidencia de este uso es débil; [ 124 ] : 28–29 sin embargo, el oxibato de sodio se comercializa para este uso en Italia. [ 126 ]

El GHB y el oxibato de sodio también se estudiaron para su uso en la narcolepsia a partir de la década de 1960. [ 124 ] : 28

En mayo de 1990, el GHB se introdujo como suplemento dietético y se comercializó para culturistas, para ayudar con el control de peso y como ayuda para dormir, y como un "sustituto" del l-triptófano , que se retiró del mercado en noviembre de 1989 cuando se descubrió que lotes contaminados con impurezas traza [ 127 ] causaban el síndrome de eosinofilia-mialgia , aunque el síndrome de eosinofilia-mialgia también está relacionado con la sobrecarga de triptófano. [ 128 ] En 2001 se permitió reanudar las ventas de suplementos de triptófano, y en 2005 se levantó la prohibición de la FDA sobre la importación de suplementos de triptófano. [ 129 ] Para noviembre de 1989, se habían notificado 57 casos de enfermedad causados ​​por los suplementos de GHB a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades , con personas que habían tomado hasta tres cucharaditas de GHB; no hubo muertes, pero nueve personas necesitaron atención en una unidad de cuidados intensivos . [ 130 ] [ 131 ] La FDA emitió una advertencia en noviembre de 1990 de que la venta de GHB era ilegal. [ 130 ] El GHB continuó fabricándose y vendiéndose ilegalmente, y tanto este como sus análogos se adoptaron como droga recreativa y llegaron a usarse como droga para facilitar la violación en citas , y la DEA realizó incautaciones y la FDA reemitió advertencias varias veces a lo largo de la década de 1990. [ 132 ] [ 133 ] [ 134 ]

Al mismo tiempo, se formalizó la investigación sobre el uso de GHB en forma de oxibato de sodio, ya que una empresa llamada Orphan Medical había presentado una solicitud de nuevo fármaco en investigación y estaba realizando ensayos clínicos con la intención de obtener la aprobación regulatoria para su uso en el tratamiento de la narcolepsia. [ 124 ] : 18–25, 28 [ 135 ] : 10

Un popular juguete infantil, Bindeez (también conocido como Aqua Dots en Estados Unidos), producido por la empresa Moose de Melbourne, fue prohibido en Australia a principios de noviembre de 2007 cuando se descubrió que el 1,4-butanodiol (1,4-B), que se metaboliza en GHB, había sido sustituido por el plastificante no tóxico 1,5-pentanodiol en el proceso de fabricación de las bolitas. Tres niños pequeños fueron hospitalizados como consecuencia de la ingestión de una gran cantidad de bolitas, y el juguete fue retirado del mercado. [ 136 ]

GHB vendido en Italia para uso terapéutico

En Estados Unidos, el GHB se incluyó en la Lista I de la Ley de Sustancias Controladas en marzo de 2000. Sin embargo, cuando se utiliza en oxibato de sodio bajo una IND o NDA de la FDA de EE. UU., se considera una sustancia de la Lista III, pero con las sanciones por tráfico de la Lista I. [ 10 ] [ 137 ] [ 138 ] [ 139 ]

En marzo de 2001, la Comisión de Estupefacientes de las Naciones Unidas incluyó el GHB en la Lista IV del Convenio sobre Sustancias Psicotrópicas de 1971. [ 140 ]

En el Reino Unido, el GHB fue clasificado como medicamento de clase C en junio de 2003. En octubre de 2013, el ACMD recomendó su reclasificación de la lista IV a la lista II, de acuerdo con las recomendaciones de la ONU. Su informe concluyó que el uso mínimo de Xyrem en el Reino Unido significaba que los prescriptores se verían mínimamente perjudicados por la reclasificación. [ 141 ] Se siguió este consejo y el GHB pasó a la lista 2 el 7 de enero de 2015. [ 142 ] [ 143 ] En abril de 2022, el GHB cambió de clase C a clase B. [ 144 ]

En Hong Kong, el GHB está regulado por el Anexo 1 del Capítulo 134 de la Ordenanza sobre Drogas Peligrosas de Hong Kong . Su uso legal está restringido a profesionales de la salud y a la investigación universitaria. Los farmacéuticos pueden dispensarlo con receta médica. Quien lo suministre sin receta puede ser multado con 10 000 HKD. La pena por tráfico o fabricación de la sustancia es de 150 000 HKD y cadena perpetua. La posesión de la sustancia para su consumo sin licencia del Departamento de Salud es ilegal y se castiga con una multa de 100 000 HKD o cinco años de prisión.

En Canadá, el GHB es una sustancia controlada de la Lista I desde el 6 de noviembre de 2012 (la misma lista que incluye la heroína y la cocaína). Antes de esa fecha, era una sustancia controlada de la Lista III (la misma lista que incluye las anfetaminas y el LSD). [ 145 ]

En Nueva Zelanda y Australia, el GHB, el 1,4-B y el GBL son drogas ilegales de Clase B, junto con cualquier éster, éter o aldehído posible. El GABA también figura como droga ilegal en estas jurisdicciones, lo cual resulta inusual dado que no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero existía la percepción entre los legisladores de que todos los análogos conocidos debían estar incluidos en la medida de lo posible. Los intentos de eludir la ilegalidad del GHB han llevado a la venta de derivados como el 4-metil-GHB (ácido γ-hidroxivalérico, GHV) y su profármaco γ-valerolactona (GVL), pero estos también están contemplados en la ley por ser "sustancialmente similares" al GHB o al GBL, por lo que la importación, venta, posesión y uso de estos compuestos también se consideran ilegales.

En Chile, el GHB es una droga controlada según la Ley de sustancias psicotrópicas y estupefacientes.

En Noruega [ 146 ] y en Suiza, [ 147 ] el GHB se considera un narcótico y solo está disponible con receta médica bajo el nombre comercial Xyrem ( Union Chimique Belge SA ).

El oxibato de sodio también se utiliza terapéuticamente en Italia bajo la marca Alcover para el tratamiento de la abstinencia y la dependencia del alcohol. [ 148 ]

Véase también

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  148. ↑ Haller C, Thai D, Jacob P, Dyer JE (2006). "Concentraciones de GHB en orina después de la administración de una dosis única en humanos" . Journal of Analytical Toxicology . 30 (6): 360– 64. doi : 10.1093/jat/30.6.360 . PMC 2257868. PMID 16872565 .  
  • Espectro de masas del gamma-hidroxibutirato
  • Informe del EMCDDA sobre la evaluación de riesgos del GHB en el marco de la acción conjunta sobre nuevas drogas sintéticas.
  • Erowid GHB Vault (también contiene información sobre la adicción y los peligros)
  • InfoFacts – Rohypnol y GHB ( Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas )