Péptidos poliagonistas de GLP1

Los péptidos poliagonistas de GLP-1 ^{[ 1 ]} son ​​una clase de fármacos que activan múltiples receptores de hormonas peptídicas, incluido el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) . Estos fármacos se desarrollan para las mismas indicaciones que los agonistas del receptor de GLP-1 , especialmente la obesidad, la diabetes tipo 2 y la enfermedad del hígado graso no alcohólico. A diferencia de los monoagonistas de GLP-1, que actúan únicamente sobre el receptor de GLP-1, los poliagonistas activan dos o más receptores de incretinas, como el receptor del polipéptido inhibidor gástrico (GIP), que tienen características distintas pero trabajan juntos en la regulación metabólica. Tanto el GIP como el GLP-1 se liberan naturalmente del tracto gastrointestinal después de comer, pero actúan sobre diferentes distribuciones de receptores en los tejidos. Los receptores de GLP-1 se concentran en el páncreas, el cerebro y el tracto gastrointestinal, mientras que los receptores de GIP se encuentran principalmente en el páncreas, el cerebro y el tejido adiposo. ^{[ 2 ]}

En personas sanas, el efecto incretínico combinado del GIP y el GLP-1 representa entre el 50 % y el 70 % de la secreción de insulina posprandial. Este efecto se reduce sustancialmente en personas con diabetes tipo 2, lo que proporciona evidencia para terapias que activan ambas hormonas. ^{[ 3 ]}

Se espera que los poliagonistas proporcionen una eficacia superior con menos efectos adversos en comparación con los monoagonistas del GLP-1, cuya dosis está limitada por trastornos gastrointestinales. ^{[ 4 ]} La eficacia de los agonistas multirreceptores podría igualar o superar la de la cirugía bariátrica . El primer fármaco de este tipo en recibir aprobación es la tirzepatida , un agonista dual de los receptores GLP-1 y GIP . ^{[ 1 ]}

Los péptidos poliagonistas GLP-1 actúan activando dos receptores hormonales en lugar de uno. Ambos receptores se activan de forma natural tras la ingesta de alimentos, pero actúan en diferentes partes del cuerpo y desempeñan funciones complementarias en la regulación del azúcar en sangre, el apetito y el metabolismo de las grasas. ^{[ 5 ]}

En el páncreas, ambos receptores estimulan la liberación de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre, pero a través de vías celulares ligeramente diferentes. La activación simultánea de ambos produce una respuesta de insulina más intensa que la activación de cualquiera de los receptores por separado. ^{[ 6 ]} Los dos receptores también se equilibran entre sí en sus efectos sobre el glucagón; el GIP aumenta el glucagón cuando el nivel de azúcar en sangre es demasiado bajo, mientras que el GLP-1 lo suprime cuando el nivel de azúcar en sangre es demasiado alto. ^{[ 7 ]}

En el tejido adiposo, el GIP promueve la eliminación de triglicéridos del torrente sanguíneo, mientras que el GLP-1 estimula la descomposición de la grasa mediante señales enviadas a través del sistema nervioso central. Ambas hormonas también reducen la acumulación de grasa en el hígado y disminuyen la resistencia a la insulina. ^{[ 8 ]}

La tirzepatida es un agonista dual que actúa sobre los receptores GLP-1 y GIP y se administra mediante inyección semanal. La FDA la aprobó para la diabetes tipo 2 en mayo de 2022. ^{[ 9 ]}

En el ensayo clínico SURPASS-2, se comparó directamente la tirzepatida con la semaglutida, un agonista mono-GLP-1, en casi 1900 adultos con diabetes tipo 2. La tirzepatida superó a la semaglutida en todas las dosis tanto en la reducción de la glucemia como en la pérdida de peso. Con la dosis más alta, el 60 % de los pacientes tratados con tirzepatida lograron un buen control de la glucemia y una pérdida de peso de al menos el 10 %, en comparación con solo el 22 % de los pacientes tratados con semaglutida. Los efectos secundarios fueron principalmente síntomas gastrointestinales leves, similares a los de otros fármacos de la clase GLP-1. ^{[ 10 ]}

El glucagón es una hormona que generalmente se opone a la acción de la insulina . ^{[ 11 ]} Aumenta la glucosa en sangre al estimular la producción de glucosa en el hígado mediante la glucogenólisis (descomposición del glucógeno ) y la gluconeogénesis (producción de glucosa a partir de fuentes no carbohidratadas). ^{[ 12 ]} El glucagón también aumenta la descomposición de lípidos y aminoácidos y la producción de cetonas . ^{[ 13 ] [ 14 ]} A diferencia de los fármacos para la pérdida de peso actualmente aprobados , los agonistas del receptor de glucagón aumentan el gasto energético . ^{[ 15 ]} La combinación de agonistas del receptor de GLP-1/glucagón proporciona los beneficios termogénicos de la activación del glucagón, eliminando casi por completo la hiperglucemia inducida por la activación del receptor de glucagón. Varios de estos fármacos han llegado a ensayos clínicos en humanos para la obesidad, la diabetes y la enfermedad del hígado graso no alcohólico, pero los efectos adversos han dificultado su desarrollo. El más avanzado de estos fármacos es la mazdutida , que se encuentra en un ensayo de fase III desde 2023. ^{[ 12 ]}

Tras el descubrimiento de los agonistas duales GLP-1/GIP y GLP-1/glucagón, se esperaba que un agonista triple proporcionara beneficios metabólicos aditivos o sinérgicos. ^{[ 16 ]} Un ensayo clínico del agonista triple retatrutida encontró una reducción de peso promedio del 24,2 % en el grupo de dosis más alta después de 24 semanas. ^{[ 17 ]} Otro ensayo clínico del agonista triple UBT-251 también encontró una reducción de peso promedio del 19,7 % después de 24 semanas. ^{[ 18 ] [ 19 ]}

La unión de otras hormonas como el estrógeno , la hormona tiroidea (T3) y la dexametasona al GLP-1 o al glucagón restringe la actividad de la hormona unida a las células que expresan GLP-1 o glucagón. ^{[ 16 ]}

También se han probado conjugados de GLP-1 y agonistas del receptor de amilina en ensayos preclínicos. ^{[ 16 ]}

En 2023, los investigadores revelaron el descubrimiento de múltiples péptidos que activaban el receptor GLP-1, el receptor Y1 del neuropéptido Y y el receptor Y2 del neuropéptido Y. Dado que los receptores del neuropéptido Y eran un objetivo previo en el tratamiento de la obesidad, se espera que la combinación sea más eficaz que los agonistas del receptor GLP-1. ^{[ 20 ]}

• Cagrilintida/semaglutida
• Insulina icodec/semaglutida