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transportador de glutamato

Los transportadores de glutamato son una familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores que mueven el glutamato —el principal neurotransmisor excitatorio— a través de...

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Los transportadores de glutamato son una familia de proteínas transportadoras de neurotransmisores que mueven el glutamato —el principal neurotransmisor excitatorio— a través de una membrana . Esta familia se compone de dos subclases principales: la familia de transportadores de aminoácidos excitatorios ( EAAT ) y la familia de transportadores vesiculares de glutamato ( VGLUT ). En el cerebro, los EAAT eliminan el glutamato de la hendidura sináptica y de sitios extrasinápticos mediante la recaptación de glutamato en células gliales y neuronas , mientras que los VGLUT lo mueven desde el citoplasma celular hacia las vesículas sinápticas . Los transportadores de glutamato también transportan aspartato y están presentes en prácticamente todos los tejidos periféricos, incluyendo el corazón , el hígado , los testículos y los huesos. Presentan estereoselectividad para el L-glutamato, pero transportan tanto L-aspartato como D-aspartato.

Los EAAT son transportadores secundarios unidos a la membrana que se asemejan superficialmente a los canales iónicos . [ 1 ] Estos transportadores desempeñan un papel importante en la regulación de las concentraciones de glutamato en el espacio extracelular al transportarlo junto con otros iones a través de las membranas celulares. [ 2 ] Después de que el glutamato se libera como resultado de un potencial de acción , los transportadores de glutamato lo eliminan rápidamente del espacio extracelular para mantener sus niveles bajos, terminando así la transmisión sináptica. [ 1 ] [ 3 ]

Sin la actividad de los transportadores de glutamato, este se acumularía y mataría células en un proceso llamado excitotoxicidad , en el que cantidades excesivas de glutamato actúan como una toxina para las neuronas al desencadenar una serie de cascadas bioquímicas . La actividad de los transportadores de glutamato también permite que este se recicle para su liberación repetida. [ 4 ]

Clases

Hay dos clases generales de transportadores de glutamato, los que dependen de un gradiente electroquímico de iones de sodio (los EAAT) y los que no (VGLUT y xCT). [ 10 ] El antiportador de cistina-glutamato (xCT) se localiza en la membrana plasmática de las células, mientras que los transportadores vesiculares de glutamato (VGLUT) se encuentran en la membrana de las vesículas sinápticas que contienen glutamato. Los EAAT dependientes de Na + también dependen de gradientes de concentración transmembrana de K + y H + , por lo que también se conocen como 'transportadores de glutamato acoplados a sodio y potasio'. Los transportadores dependientes de Na + también se han llamado 'transportadores de glutamato de alta afinidad', aunque su afinidad por el glutamato en realidad varía ampliamente. [ 10 ] Los EAAT son antiportadores que transportan una molécula de glutamato junto con tres Na + y un H + , mientras que exportan un K + . [ 11 ] Las EAAT son proteínas integrales transmembrana que atraviesan la membrana plasmática 8 veces. [ 11 ]

Las mitocondrias también poseen mecanismos para captar glutamato que son bastante distintos de los transportadores de glutamato de membrana. [ 10 ]

EAATs

Diagrama de recaptación de EAAT2
Este diagrama muestra la distribución tisular del transportador de glutamato 1 (EAAT2) en el cerebro. [ 7 ] EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato en el SNC . [ 7 ] [ 12 ]

En humanos (así como en roedores), se han identificado cinco subtipos y se han denominado EAAT1-5 ( SLC1A3 , SLC1A2 , SLC1A1 , SLC1A6 , SLC1A7 ). Los subtipos EAAT1-2 se encuentran en las membranas de las células gliales [ 13 ] ( astrocitos , microglía y oligodendrocitos ). Sin embargo, también se encuentran bajos niveles de EAAT2 en los terminales axónicos de las células piramidales CA3 del hipocampo. [ 14 ] EAAT2 es responsable de más del 90% de la recaptación de glutamato dentro del sistema nervioso central (SNC). [ 7 ] [ 12 ] Los subtipos EAAT3-4 son exclusivamente neuronales y se expresan en terminales axónicos, [ 8 ] cuerpos celulares y dendritas. [ 9 ] [ 15 ] Finalmente, EAAT5 solo se encuentra en la retina, donde se localiza principalmente en los fotorreceptores y las neuronas bipolares de la retina. [ 16 ]

Cuando el glutamato es captado por las células gliales mediante los EAAT, se convierte en glutamina y posteriormente se transporta de vuelta a la neurona presináptica, se convierte de nuevo en glutamato y se capta en las vesículas sinápticas por la acción de los VGLUT. [ 3 ] [ 17 ] Este proceso se denomina ciclo glutamato-glutamina .

VGLUT

Se conocen tres tipos de transportadores vesiculares de glutamato: VGLUT 1-3 [ 18 ] ( SLC17A7 , SLC17A6 y SLC17A8 respectivamente) [ 3 ] y el novedoso transportador de glutamato/aspartato sialina . [ 19 ] Estos transportadores empaquetan el neurotransmisor en vesículas sinápticas para que pueda liberarse en la sinapsis. Los VGLUT dependen del gradiente de protones que existe en el sistema secretor ( las vesículas son más ácidas que el citosol ). Los VGLUT tienen solo entre una centésima y una milésima parte de la afinidad por el glutamato que tienen los EAAT. [ 3 ] Además, a diferencia de los EAAT, no parecen transportar aspartato.

VGluT3

El VGluT3 (transportador vesicular de glutamato 3), codificado por el gen SLC17A8 , pertenece a la familia de transportadores vesiculares de glutamato y transporta glutamato al interior de las células. Está implicado en enfermedades neurológicas y del dolor.

Las neuronas pueden expresar VGluT3 cuando utilizan un neurotransmisor diferente al glutamato, por ejemplo, en el caso específico de las neuronas 5-HT centrales. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] El papel de este transportador no convencional (VGluT3) aún se desconoce, pero, por el momento, se ha demostrado que, en el sistema auditivo , el VGluT3 participa en la transmisión glutamatérgica excitatoria rápida, muy similar a la de los otros dos transportadores vesiculares de glutamato, VGluT1 y VGluT2. [ 24 ] [ 25 ]

La ablación del receptor VGluT3 tiene consecuencias conductuales y fisiológicas, ya que modula una amplia gama de procesos neuronales y fisiológicos como la ansiedad, la regulación del estado de ánimo, la impulsividad, la agresividad, la percepción del dolor, el ciclo sueño-vigilia, el apetito, la temperatura corporal y la conducta sexual. Si bien no se observaron cambios significativos en la agresividad ni en conductas similares a la depresión, la pérdida del receptor VGluT3 dio lugar a un fenotipo específico relacionado con la ansiedad.

Las fibras nerviosas sensoriales presentan diferentes mecanismos para detectar la hipersensibilidad al dolor a través de sus modalidades sensoriales y velocidades de conducción, pero actualmente se desconoce qué tipos de fibras sensoriales se relacionan con las distintas formas de hipersensibilidad al dolor inflamatorio y neuropático . En este caso, el transportador vesicular de glutamato 3 (VGluT3) se ha relacionado con la hipersensibilidad mecánica tras la inflamación , pero su papel en el dolor neuropático aún está en debate.

VGluT3 tiene una extensa expresión somática a lo largo del desarrollo, lo que podría estar implicado en la modulación no sináptica por glutamato en la retina en desarrollo, y podría influir en la señalización neuronal trófica y extrasináptica por glutamato en la retina interna.

Estructura molecular de los EAAT

Al igual que todos los transportadores de glutamato, los EAAT son trímeros, y cada protómero consta de dos dominios  : el dominio central de andamiaje (Figura 1A, trigo) y el dominio de transporte periférico (Figura 1A, azul). La ruta conformacional de transporte es la siguiente. Primero, se produce la conformación orientada hacia el exterior (OF, abierta), que permite la unión del glutamato. Luego, la región HP2 se cierra tras la captación (OF, cerrada) y el movimiento de tipo elevador transporta el sustrato al lado intracelular de la membrana. Cabe destacar que este movimiento de elevador consta de varios cambios conformacionales aún por categorizar/identificar. Después de que el movimiento de elevador lleva el sustrato al lado intracelular de la membrana, el EAAT adopta el estado orientado hacia el interior (IF, cerrado), en el que el dominio de transporte desciende, pero la compuerta HP2 permanece cerrada con el glutamato aún unido al transportador. Finalmente, la compuerta HP2 se abre y el glutamato se difunde en el citoplasma de la célula. [ 26 ]

Patología

La hiperactividad de los transportadores de glutamato puede provocar una cantidad insuficiente de glutamato sináptico y puede estar implicada en la esquizofrenia y otras enfermedades mentales. [ 1 ]

Durante procesos de lesión como la isquemia y el traumatismo craneoencefálico , la acción de los transportadores de glutamato puede fallar, lo que provoca una acumulación tóxica de glutamato. De hecho, su actividad también puede invertirse debido a cantidades insuficientes de adenosín trifosfato para alimentar las bombas ATPasa , lo que resulta en la pérdida del gradiente iónico electroquímico . Dado que la dirección del transporte de glutamato depende del gradiente iónico, estos transportadores liberan glutamato en lugar de eliminarlo, lo que produce neurotoxicidad debido a la sobreactivación de los receptores de glutamato . [ 27 ]

Se sospecha que la pérdida del transportador de glutamato dependiente de Na +, EAAT2, está asociada con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y el complejo de demencia ELA-parkinsonismo . [ 28 ] Además, la degeneración de las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica se ha relacionado con la pérdida de EAAT2 en el cerebro y la médula espinal de los pacientes . [ 28 ]

La adicción a ciertas drogas adictivas (p. ej., cocaína , heroína , alcohol y nicotina ) se correlaciona con una reducción persistente en la expresión de EAAT2 en el núcleo accumbens (NAcc); [ 29 ] la expresión reducida de EAAT2 en esta región está implicada en la conducta de búsqueda de drogas adictivas. [ 29 ] En particular, la desregulación a largo plazo de la neurotransmisión de glutamato en el NAcc de los adictos se asocia con un aumento de la vulnerabilidad a la recaída después de la reexposición a la droga adictiva o a sus señales asociadas . [ 29 ] Se han propuesto fármacos que ayudan a normalizar la expresión de EAAT2 en esta región, como la N-acetilcisteína , como terapia complementaria para el tratamiento de la adicción a la cocaína, la nicotina, el alcohol y otras drogas. [ 29 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Ganel R, Rothstein JD (1999). "Capítulo 15, Disfunción del transportador de glutamato y muerte neuronal". En Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (eds.). Receptores ionotrópicos de glutamato en el SNC . Berlín: Springer. pp. 472–493 . ISBN  3-540-66120-4.
  2. ↑ Zerangue, N, Kavanaugh, MP (1996). "Acoplamiento de flujo en un transportador neuronal de glutamato". Nature . 383 ( 6601): 634– 37. Bibcode : 1996Natur.383..634Z . doi : 10.1038/383634a0 . PMID 8857541. S2CID 4266755 .  
  3. 1 2 3 4 Shigeri Y, Seal RP, Shimamoto K (2004). "Farmacología molecular de los transportadores de glutamato, EAAT y VGLUT". Brain Res. Brain Res. Rev. 45 ( 3): 250– 65. doi : 10.1016/j.brainresrev.2004.04.004 . PMID 15210307 . S2CID 41057787 .  
  4. ↑ Zou JY, Crews FT (2005). "TNF alfa potencia la neurotoxicidad del glutamato al inhibir la captación de glutamato en cultivos de cortes cerebrales organotípicos: neuroprotección por inhibición de NF kappa B" . Brain Res . 1034 ( 1–2 ): 11–24 . doi : 10.1016/j.brainres.2004.11.014 . PMID 15713255. S2CID 54316877 .  
  5. ↑ Beardsley PM, Hauser KF (2014). «Moduladores gliales como posibles tratamientos para el abuso de psicoestimulantes». Nuevos objetivos y terapias en el tratamiento del abuso de psicoestimulantes . Avances en farmacología. Vol. 69. págs. 1–69 . doi : 10.1016/B978-0-12-420118-7.00001-9 . ISBN   9780124201187. PMC 4103010 . PMID 24484974 .  
  6. ↑ Cisneros IE, Ghorpade A (octubre de 2014). "Neurotoxicidad inducida por metanfetamina y VIH-1: papel de la señalización del receptor 1 asociado a aminas traza cAMP en astrocitos" . Neuropharmacology . 85 : 499–507 . doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.06.011 . PMC 4315503. PMID 24950453. La sobreexpresión de TAAR1 disminuyó significativamente los niveles de EAAT-2 y la eliminación de glutamato ... El tratamiento con METH activó TAAR1 , lo que condujo a cAMP intracelular en astrocitos humanos y moduló las capacidades de eliminación de glutamato. Además, las alteraciones moleculares en los niveles de TAAR1 de los astrocitos corresponden a cambios en los niveles y la función de EAAT-2 de los astrocitos.   
  7. 1 2 3 4 Rao P, Yallapu MM, Sari Y, Fisher PB, Kumar S (julio de 2015). "Diseño de nuevas nanoformulaciones dirigidas al transportador de glutamato transportador de aminoácidos excitatorios 2: implicaciones en el tratamiento de la adicción a las drogas" . J. Pers. Nanomed . 1 (1): 3– 9. PMC 4666545. PMID 26635971. El transportador de glutamato 1 (GLT1)/transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2) es responsable de la recaptación de más del 90% del glutamato en el SNC [12–14].  
  8. 1 2 Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (julio de 2014). " La anfetamina modula la neurotransmisión excitatoria a través de la endocitosis del transportador de glutamato EAAT3 en neuronas dopaminérgicas" . Neuron . 83 (2): 404– 16. doi : 10.1016/j.neuron.2014.05.043 . PMC 4159050. PMID 25033183. La dependencia de la internalización de EAAT3 del DAT también sugiere que los dos transportadores podrían internalizarse juntos. Encontramos que EAAT3 y DAT se expresan en las mismas células, así como en axones y dendritas. Sin embargo, la colocalización subcelular de los dos transportadores de neurotransmisores aún debe establecerse definitivamente mediante microscopía electrónica de alta resolución.  
  9. ^ Holmseth S, Dehnes Y, Huang YH, Follin-Arbelet VV, Grutle NJ, Mylonakou MN, Plachez C, Zhou Y, Furness DN, Bergles DE, Lehre KP, Danbolt NC (2012) . "La densidad de los transportadores de glutamato EAAC1 (EAAT3) expresados ​​por neuronas en el SNC de los mamíferos" . J Neurosci . 32 (17): 6000– 13. doi : 10.1523/JNEUROSCI.5347-11.2012 . PMC 4031369 . PMID 22539860 .  
  10. 1 2 3 Danbolt NC (2001). "Captación de glutamato". Prog. Neurobiol . 65 (1): 1– 105. doi : 10.1016/ S0301-0082 (00)00067-8 . PMID 11369436. S2CID 27347413 .  
  11. 1 2 E. R. Kandel, JH Schwartz, TM Jessell, SA Siegelbaum, AJ Hudpseth, Principios de neurociencia , 5.ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, pág. 304
  12. 1 2 Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). "Las concentraciones y distribuciones de tres variantes C-terminales de la proteína transportadora de glutamato GLT1 (EAAT2; slc1a2) en el tejido cerebral de rata sugieren una regulación diferencial". Neuroscience . 162 (4): 1055– 71. doi : 10.1016/j.neuroscience.2009.03.048 . PMID 19328838 . S2CID 41615013 . Desde entonces, se ha caracterizado una familia de cinco transportadores de glutamato de alta afinidad que son responsables de la regulación precisa de los niveles de glutamato tanto en sitios sinápticos como extrasinápticos, aunque el transportador de glutamato 1 (GLT1) es responsable de más del 90% de la captación de glutamato en el cerebro.3 La importancia de GLT1 se destaca aún más por la gran cantidad de trastornos neuropsiquiátricos asociados con la neurotoxicidad inducida por glutamato. Aclaración de nomenclatura: El principal transportador de glutamato glial se denomina GLT1 en la literatura sobre roedores y transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2) en la literatura sobre humanos.  
  13. ↑ Lehre KP, Levy LM, Ottersen OP, Storm-Mathisen J, Danbolt NC (1995). "Expresión diferencial de dos transportadores de glutamato gliales en el cerebro de la rata: observaciones cuantitativas e inmunocitoquímicas" . J Neurosci . 15 (3): 1835– 53. doi : 10.1523/JNEUROSCI.15-03-01835.1995 . PMC 6578153. PMID 7891138 .  
  14. ↑ Furness DN, Dehnes Y, Akhtar AQ, Rossi DJ, Hamann M, Grutle NJ, Gundersen V, Holmseth S, Lehre KP, Ullensvang K, Wojewodzic M, Zhou Y, Attwell D, Danbolt NC (2008). "Una evaluación cuantitativa de la captación de glutamato en terminales sinápticas y astrocitos del hipocampo: nuevas perspectivas sobre un papel neuronal para el transportador de aminoácidos excitatorios 2 (EAAT2)" . Neuroscience . 157 (1): 80– 94. doi : 10.1016/j.neuroscience.2008.08.043 . PMC 2775085. PMID 18805467 .  
  15. ↑ Anderson CM, Swanson RA (2000). "Transporte de glutamato en astrocitos: revisión de propiedades, regulación y funciones fisiológicas". Glia . 32 (1): 1– 14. doi : 10.1002/1098-1136(200010)32:1 < 1::aid-glia10 > 3.3.co ; 2-n . PMID 10975906 . 
  16. ↑ Pow DV, Barnett NL (2000). "Expresión del transportador de aminoácidos excitatorios 5 durante el desarrollo: un transportador de glutamato de fotorreceptores y células bipolares en la retina de rata". Neurosci . Lett . 280 (1): 21– 4. doi : 10.1016/S0304-3940(99)00988-X . PMID 10696802. S2CID 13184375 .  
  17. ↑ Pow DV, Robinson SR (1994) . "El glutamato en algunas neuronas retinianas se deriva exclusivamente de la glía". Neuroscience . 60 (2): 355– 66. doi : 10.1016/0306-4522(94)90249-6 . PMID 7915410. S2CID 28256349 .  
  18. ↑ Naito S, Ueda T (enero de 1983). "Captación de glutamato dependiente de adenosina trifosfato en vesículas sinápticas asociadas a la proteína I" . J. Biol. Chem . 258 (2): 696–9 . doi : 10.1016/S0021-9258(18)33100-4 . PMID 6130088 . 
  19. ↑ Miyaji T, Echigo N, Hiasa M, Senoh S, Omote H, Moriyama Y (agosto de 2008). "Identificación de un transportador vesicular de aspartato" . Proc . Natl. Acad. Sci. USA . 105 (33): 11720– 4. Bibcode : 2008PNAS..10511720M . doi : 10.1073/pnas.0804015105 . PMC 2575331. PMID 18695252 .  
  20. ↑ Fremeau RT, Burman J, Qureshi T, Tran CH, Proctor J, Johnson J, Zhang H, Sulzer D, Copenhagen DR, Storm-Mathisen J, Reimer RJ, Chaudhry FA, ​​Edwards RH (2002). "La identificación del transportador vesicular de glutamato 3 sugiere nuevos modos de señalización por glutamato" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 99 (22): 14488– 93. Bibcode : 2002PNAS ...9914488F . doi : 10.1073/pnas.222546799 . PMC 137910. PMID 12388773 .  
  21. ↑ Gras C, Herzog E, Bellenchi GC, Bernard V, Ravassard P, Pohl M, Gasnier B, Giros B, El Mestikawy S (2002). " Un tercer transportador vesicular de glutamato expresado por neuronas colinérgicas y serotoninérgicas" . The Journal of Neuroscience . 22 (13): 5442– 51. doi : 10.1523/jneurosci.22-13-05442.2002 . PMC 6758212. PMID 12097496 .  
  22. ↑ Schäfer MK, Varoqui H, Defamie N, Weihe E, Erickson JD (2002). "Clonación molecular e identificación funcional del transportador vesicular de glutamato 3 de ratón y su expresión en subconjuntos de neuronas excitatorias novedosas" . The Journal of Biological Chemistry . 277 (52): 50734–48 . doi : 10.1074/jbc.M206738200 . PMID 12384506 . 
  23. ↑ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). "Clonación molecular y caracterización funcional del transportador vesicular de glutamato humano 3" . EMBO Reports . 3 (8): 798– 803. doi : 10.1093/embo-reports/kvf159 . PMC 1084213. PMID 12151341 .  
  24. ↑ Ruel J, Emery S, Nouvian R, Bersot T, Amilhon B, Van Rybroek JM, Rebillard G, Lenoir M, Eybalin M, Delprat B, Sivakumaran TA, Giros B, El Mestikawy S, Moser T, Smith RJ, Lesperance MM, Puel JL (2008). "El deterioro de SLC17A8 que codifica el transportador vesicular de glutamato-3, VGLUT3, subyace a la sordera no sindrómica DFNA25 y a la disfunción de las células ciliadas internas en ratones nulos" . American Journal of Human Genetics . 83 (2): 278– 92. doi : 10.1016/j.ajhg.2008.07.008 . PMC 2495073. PMID 18674745 .  
  25. ↑ Seal RP, Akil O, Yi E, Weber CM, Grant L, Yoo J, Clause A, Kandler K, Noebels JL, Glowatzki E, Lustig LR, Edwards RH (2008). "Sordera neurosensorial y convulsiones en ratones que carecen del transportador vesicular de glutamato 3" . Neuron . 57 (2): 263–75 . doi : 10.1016/j.neuron.2007.11.032 . PMC 2293283. PMID 18215623 .  
  26. ↑ Mortensen, Ole V.; Liberato, José L.; Coutinho-Netto, Joaquim; Santos, Wagner F. dos; Fontana, Andréia CK (2015). "Los determinantes moleculares de la estimulación del transporte de EAAT2 se encuentran en la interfaz entre los dominios de trimerización y transporte de sustrato" . Journal of Neurochemistry . 133 (2): 199– 210. doi : 10.1111/jnc.13047 . ISSN 1471-4159 . PMID 25626691. S2CID 206090609 .   
  27. ↑ Kim AH, Kerchner GA, Choi DW (2002). «Capítulo 1, Bloqueo de la excitotoxicidad». En Marcoux, Frank W. (ed.). Neuroprotección del SNC . Berlín: Springer. págs. 3–36 . ISBN  3-540-42412-1.
  28. 1 2 Yi JH, Hazell AS (2006). "Mecanismos excitotóxicos y el papel de los transportadores de glutamato astrocíticos en la lesión cerebral traumática". Neurochem . Int . 48 (5): 394– 403. doi : 10.1016/j.neuint.2005.12.001 . PMID 16473439. S2CID 44719394 .  
  29. 1 2 3 4 McClure EA, Gipson CD, Malcolm RJ, Kalivas PW, Gray KM (2014). "Potencial papel de la N-acetilcisteína en el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias" . CNS Drugs . 28 (2): 95– 106. doi : 10.1007/s40263-014-0142-x . PMC 4009342. PMID 24442756 .