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Receptor de ácido hidroxicarboxílico 2

El receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA 2 ), también conocido como GPR109A y receptor de niacina 1 (NIACR1), es una proteína que en humanos está codificada (su formación ...

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El receptor de ácido hidroxicarboxílico 2 (HCA 2 ), también conocido como GPR109A y receptor de niacina 1 (NIACR1), es una proteína que en humanos está codificada (su formación está dirigida) por el gen HCAR2 y en roedores por el gen Hcar2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] El gen HCAR2 humano se encuentra en el brazo largo (es decir, "q") del cromosoma 12 en la posición 24.31 (anotado como 12q24.31). [ 9 ] Al igual que los otros dos receptores de ácido hidroxicarboxílico , HCA 1 y HCA 3 , HCA 2 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) ubicado en la membrana superficial de las células. [ 5 ] [ 10 ] El HCA 2 se une y, por lo tanto, es activado por el ácido D-β-hidroxibutírico (en adelante denominado ácido β-hidroxibutírico), el ácido butírico y la niacina (también conocida como ácido nicotínico). [ 7 ] [ 8 ] Los ácidos β-hidroxibutírico y butírico se consideran los agentes endógenos que activan el HCA 2 . En condiciones normales, los niveles de niacina en sangre son demasiado bajos para hacerlo: se administra como fármaco en dosis altas para alcanzar niveles que activen el HCA 2 . [ 11 ]

El ácido β-hidroxibutírico, el ácido butírico y la niacina tienen acciones que son independientes de HCA 2 . Por ejemplo: 1) el ácido β-hidroxibutírico activa el receptor de ácidos grasos libres 3 [ 12 ] e inhibe algunas histonas deacetilasas que regulan la expresión de varios genes, aumentan la producción mitocondrial de trifosfato de adenosina y promueven las defensas antioxidantes ; [ 13 ] 2) el ácido butírico activa el receptor de ácidos grasos libres 2 y, al igual que el ácido β-hidroxibutírico, activa el receptor de ácidos grasos libres 3 [ 14 ] e inhibe algunas histonas deacetilasas; [ 15 ] y 3) la niacina es un precursor de NAD + (ver nicotinamida adenina dinucleótido ) que cuando se convierte en NAD + puede alterar más de 500 reacciones enzimáticas que desempeñan funciones clave en la regulación de la inflamación , las funciones mitocondriales , la autofagia y la apoptosis . [ 13 ] En consecuencia, los estudios que examinan las funciones de HCA 2 basadas en las acciones del ácido butírico, el ácido β-hidroxibutírico, la niacina u otros activadores de HCA 2 deben proporcionar datos que indiquen que realmente lo hacen activando HCA 2 . Una forma comúnmente utilizada de hacer esto es mostrar que los activadores no tienen efectos o tienen efectos reducidos en células o animales con el gen Hca2 eliminado (es decir, células o animales a los que se les eliminaron o inactivaron los genes HCa2 ) o en células o animales con el gen silenciado (es decir, células o animales a los que se les redujo considerablemente la capacidad de sus genes HCa2 para expresar HCA 2 ). [ 16 ] Los estudios que se informan aquí sobre los activadores de HCA 2 se centran en aquellos que incluyeron experimentos en células y animales con el gen Hca2 eliminado y/o silenciado.

Estudios, realizados principalmente en animales y en células obtenidas de animales o humanos, muestran o sugieren que la HCA 2 funciona para 1) inhibir la lipólisis y 2) inhibir la inflamación y, por lo tanto, suprimir el desarrollo de ciertas enfermedades en las que la inflamación contribuye a su desarrollo y/o gravedad. [ 13 ] [ 17 ] [ 18 ] Estas enfermedades incluyen: aterosclerosis , [ 19 ] accidente cerebrovascular , enfermedad de Alzheimer , enfermedad de Parkinson , esclerosis múltiple , dolor patológico (es decir, dolor debido a la activación anormal de neuronas ), [ 13 ] mastitis , [ 20 ] hepatitis debido al consumo excesivo de alcohol, [ 21 ] enfermedades inflamatorias intestinales , cáncer de colon , [ 22 ] y, posiblemente, psoriasis [ 23 ] y daño cerebral debido al consumo excesivo de alcohol. [ 24 ]

Proteínas homodiméricas y heterodiméricas HCA 2 y HCA 3

La HCA 2 se forma comúnmente como un homodímero , es decir, está compuesta por dos proteínas HCA 2 unidas. Sin embargo, se ha detectado un heterodímero formado por la proteína HCA 2 unida a la proteína HCA 3 en células de riñón embrionario humano HEK 293. Los genes humanos HCAR2 y HCAR3 se encuentran uno al lado del otro en el cromosoma 12, en la posición 24.31, y presentan una homología de secuencia de aminoácidos superior al 95%. Si bien no parece haber diferencias significativas en las respuestas desencadenadas por la activación de células que expresan el homodímero HCA 2 en comparación con las proteínas del heterodímero HCA 2 /HCA 3 , se necesitan más estudios para confirmarlo. [ 13 ] Además: 1) HCA 2 y HCA 1 se encuentran en la mayoría de las especies de mamíferos, pero HCA 3 se encuentra solo en primates superiores [ 5 ] y 2) las proteínas monodiméricas HCA 2 y HCA 3 pueden mostrar sensibilidades a ligandos muy diferentes, por ejemplo, la niacina se une y activa HCA 2 , pero no se une o solo se une débilmente y activa HCA 3. [ 25 ] Los estudios sobre HCA 2 en células y tejidos humanos no han determinado hasta qué punto estas células y tejidos también expresan HCA 3 y forman heterodímeros HCA 3 -HCA 3. Los estudios citados aquí podrían necesitar ser revisados ​​si estudios futuros encuentran que los heterodímeros HCA 2 -HCA 3 están involucrados en los efectos de los "activadores de HCA 2 ". [ 13 ]

Células y tejidos que expresan HCA 2

HCA 2 es expresado por: 1) ciertas células del sistema inmunitario , por ejemplo, neutrófilos , monocitos , macrófagos , células dendríticas dérmicas , [ 18 ] y linfocitos ; [ 13 ] 2) células del epitelio del intestino delgado y del colon que dan al lumen intestinal ; [ 26 ] 3) las células epiteliales de la piel , queratinocitos y células de Langerhans ; [ 27 ] 4) células grasas del tejido adiposo marrón y blanco ; [ 28 ] 5) células del epitelio de la glándula mamaria ; [ 20 ] 6) hepatocitos ; 7) osteoclastos multinucleados en los tejidos óseos; 8) podocitos renales ; [ 13 ] y 9) células del sistema nervioso , por ejemplo, células de la microglía en la corteza cerebral y el hipocampo del cerebro , [ 24 ] células del epitelio pigmentario de la retina del ojo , [ 29 ] [ 30 ] los astrocitos y neuronas en la médula ventrolateral rostral del cerebro , y las células gliales de Schwann y satélite del sistema nervioso periférico . [ 13 ]

Agentes activadores de HCA 2

Además del ácido butírico, el ácido β-hidroxibutírico y la niacina, se ha informado que los siguientes agentes activan HCA 2 : fumarato monometilado , [ 27 ] fumarato dimetilado (el fumarato dimetilado es un profármaco , es decir, no activa directamente HCA 2 sino que se convierte rápidamente en los intestinos de los animales en fumarato monometilado [ 23 ] [ 31 ] ), [ 13 ] [ 32 ] Acifran (Acifran también se une a HCA 3 pero con menor afinidad por él que por HCA 3 [ 25 ] ), Acipimox , SCH 900271 , [ 27 ] MK-6892, [ 33 ] MK-1903, [ 34 ] GSK256073, [ 35 ] y N2L. [ 36 ]

Función de HCA 2 en la lipólisis

La lipólisis es la vía metabólica en la que los triglicéridos se hidrolizan , es decir, se descomponen enzimáticamente, en sus componentes ácidos grasos libres y glicerol . La activación de esta vía hace que las células adiposas liberen los ácidos grasos recién liberados a la circulación y, por lo tanto, eleva los niveles séricos de ácidos grasos libres; la inhibición de esta lipólisis conduce a una disminución de los niveles séricos de ácidos grasos libres. La inyección intravascular de niacina en ratones control redujo rápidamente sus niveles séricos de ácidos grasos, pero no lo hizo en ratones knockout del gen Hcar2 . Por lo tanto, HCA 2 funciona para inhibir la lipólisis y disminuir los niveles séricos de ácidos grasos en ratones. [ 37 ] De manera similar, la niacina inhibe la lipólisis para disminuir los niveles plasmáticos de ácidos grasos libres en humanos. Además, el fármaco activador de HCA 2 , MK-1903, cuando fue tomado por vía oral por voluntarios sanos en ensayos clínicos de fase 1 y 2 , disminuyó drásticamente sus niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Al igual que con la niacina, el rubor fue el único efecto adverso importante del fármaco. Sin embargo, a diferencia de la niacina, el MK-1903 tuvo efectos mucho menores que la niacina sobre los niveles plasmáticos de triglicéridos y HDL-c (es decir, lipoproteína de alta densidad asociada al colesterol ), que son los objetivos terapéuticos de la niacina para el tratamiento de la hiperlipidemia primaria y la hipertrigliceridemia . Estos hallazgos sugieren, pero se necesitan más estudios para determinar, si la niacina y el MK-1903 inhiben la lipólisis en humanos mediante la activación de HCA 2. [ 38 ] Los estudios sugieren que HCA 1 y, posiblemente, HCA 3 también inhiben la lipólisis. [ 27 ]

Funciones de HCA 2 en diversas enfermedades

aterosclerosis

La aterosclerosis es una enfermedad arterial inflamatoria crónica que puede causar el estrechamiento u oclusión de las arterias y, por lo tanto, diversas enfermedades cardiovasculares como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares . En un modelo murino de aterosclerosis ApoE−/− , se alimentó a ratones con una dieta rica en colesterol (es decir, que promueve la aterosclerosis) junto con ácido β-hidroxibutírico, nicotina o agua salada diariamente durante 9 semanas. Las aortas de los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico y niacina presentaban mucha menos evidencia histológica de aterosclerosis (es decir, menos placas ateroscleróticas , depósitos de lípidos y macrófagos M1 infiltrantes que promueven la inflamación ) que los ratones tratados con agua salada. Los ratones alimentados con ácido β-hidroxibutírico también tuvieron niveles plasmáticos sanguíneos significativamente más bajos de tres citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral-α , interleucina-6 e interleucina-1β , que los ratones tratados con agua salada. Estudios posteriores encontraron que 1) el ácido β-hidroxibutírico inhibió la maduración de macrófagos derivados de médula ósea normal a macrófagos M1 estimulada por lipopolisacáridos , pero no lo hizo en macrófagos tomados de la médula ósea de ratones con el gen Hcar2 inactivado y 2) los ratones construidos para tener el gen Hcar2 inactivado pero sin células normales de médula ósea que fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico tuvieron significativamente más evidencia de inflamación arterial y aterosclerosis que los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico que tenían células normales de médula ósea. Estos resultados indican que los efectos antiinflamatorios y antiateroscleróticos del ácido β-hidroxibutírico en ratones ApoE−/− dependen de células derivadas de la médula ósea que expresan HCA 2 , posiblemente macrófagos M1. Se necesitan más estudios para determinar si HCA 2 actúa suprimiendo el desarrollo y/o la progresión de la aterosclerosis humana. [ 13 ] [ 39 ]

Ataque

El accidente cerebrovascular es el desarrollo de una disfunción cerebral persistente causada por la interrupción del flujo sanguíneo y el daño subsiguiente al cerebro. La inflamación que se desarrolla en las áreas dañadas del cerebro causa más daño cerebral. [ 13 ] Estudios han informado que HCA 2 reduce la inflamación y por lo tanto la extensión del daño cerebral en modelos animales de accidente cerebrovascular. Ratones a los que se les ocluyó una porción distal de sus arterias cerebrales medias fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o niacina poco antes y hasta 48 horas después de la oclusión de la arteria. Los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico tuvieron menos tejido cerebral dañado y mejores resultados en la prueba de esquina (es decir, los ratones de control pero no los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico tendieron a girar hacia el lado opuesto al sitio cerebral dañado). El ácido β-hidroxibutírico no redujo el daño cerebral ni mejoró el rendimiento en la prueba de esquina en ratones knockout del gen Hca2 . La niacina también redujo el tamaño del sitio cerebral dañado en ratones normales pero no en ratones knockout del gen Hca2 . Además, los ratones alimentados con una dieta cetogénica durante 14 días (que aumentó sus niveles plasmáticos de ácido β-hidroxibutírico) también mostraron reducciones en el tamaño de las áreas dañadas de sus cerebros. La dieta no tuvo tal efecto en ratones con el gen Hca2 inactivado. Estudios posteriores indicaron que el efecto de la niacina en la reducción del tamaño de las áreas dañadas del cerebro implicó la estimulación de monocitos y/o macrófagos que expresan HCA2 para producir prostaglandina D2 . [ 40 ] (La prostaglandina D2 tiene acciones antiinflamatorias. [ 41 ] ) Finalmente, varios otros estudios, aunque no examinaron animales con el gen Hcar2 inactivado o silenciado, informaron que el ácido β-hidroxibutírico, la niacina, el fumarato monometilado y el fumarato dimetilado redujeron la inflamación, el daño tisular y/o los síntomas en modelos animales de accidente cerebrovascular por oclusión de la arteria cerebral media. Estos resultados indican que HCA2 reduce las consecuencias clínicas del accidente cerebrovascular en roedores y respaldan estudios adicionales que podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos para el accidente cerebrovascular en humanos. [ 13 ]

enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia que se asocia con la activación de las células microgliales proinflamatorias del cerebro; la producción aumentada de citocinas proinflamatorias ; y la acumulación en el cerebro de a) placas amiloides extracelulares que consisten en proteína amiloide-β mal plegada , b) proteína precursora amiloide-beta (que se degrada enzimáticamente a proteína amiloide-β), y c) agregados intracelulares de proteína tau hiperfosforilada . Las personas con enfermedad de Alzheimer comúnmente muestran un deterioro progresivo de las funciones cognitivas , conductuales y sensoriomotoras [ 42 ] junto con acumulaciones crecientes de proteínas amiloide-β agregadas (que pueden ser un factor clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer). [ 43 ] En el modelo murino 5XFAD de la enfermedad de Alzheimer, los ratones fueron tratados con ácido β-hidroxibutírico o un placebo. En comparación con los ratones tratados con placebo, los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico mostraron mejores resultados en las pruebas cognitivas /de memoria; niveles cerebrales más bajos de las citocinas proinflamatorias interleucina-1 beta , factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6 ; niveles más bajos de proteína precursora beta amiloide cerebral y proteína beta amiloide; y niveles más altos de neprilisina , una enzima que degrada las proteínas amiloides y es esencial para prevenir la enfermedad de Alzheimer en ratones (es decir, los ratones que carecen de un gen funcional que codifica la neprilisina desarrollan síntomas similares a la enfermedad de Alzheimer). [ 13 ] [ 42 ] En otro estudio, los ratones 5xFAD que recibieron ácido β-hidroxibutírico por vía subcutánea durante 28 días mostraron mejores funciones cognitivas, niveles más bajos de acumulación del péptido Aβ en el cerebro y mayor activación de las células de la microglía en el cerebro en comparación con los ratones tratados con placebo. Además, los niveles de ARN mensajero de HCA 2 aumentaron en los cerebros de estos ratones durante el período de depósito activo de placa. (Los tejidos cerebrales post mortem de pacientes con enfermedad de Alzheimer también contenían niveles más altos de ARN mensajero de HCA 2 que los de individuos que no tenían la enfermedad de Alzheimer). [ 42 ] En un tercer estudio, ratones de control 5XFAD que tenían niveles normales de HCA 2 o cuyo gen Hca2 había sido inactivado fueron tratados con una formulación de niacina aprobada por la FDA, Niaspan. Los ratones de control tratados con Niaspan tenían menos tejido cerebralpérdida de neuronas , menos placas cerebrales y de menor tamaño, y mejor memoria (medida en una prueba de laberinto en Y) que los ratones no tratados con Niaspan: Niaspan no produjo estos cambios en ratones con el gen Hca2 inactivado. [ 43 ] Estos resultados indican que HCA 2 suprime la progresión de la enfermedad de Alzheimer en un modelo de ratón y respaldan estudios adicionales con el objetivo final de determinar si los activadores de HCA 2 serían una adición útil al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [ 13 ] [ 34 ] [ 42 ] [ 43 ]

enfermedad de Parkinson

Las personas con enfermedad de Parkinson desarrollan un control progresivamente menor de sus movimientos motores en asociación con pérdidas progresivamente mayores de neuronas dopaminérgicas dentro de la subdivisión pars compacta de la sustancia negra de su cerebro . Después de más tiempo con la enfermedad, las personas también pueden desarrollar síntomas cognitivos que empeoran y, finalmente, demencia por enfermedad de Parkinson . [ 44 ] Algunos estudios sugieren que HCA 2 puede actuar para suprimir la progresión de esta enfermedad. En un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson, ratones macho de control y ratones macho knockout del gen Hcar2 recibieron inyecciones de lipopolisacárido (una toxina bacteriana inductora de inflamación ) en la sustancia negra derecha de sus cerebros y fueron examinados 28 días después de las inyecciones. En comparación con los ratones de control, los ratones con el gen Hcar2 inactivado mostraron mayor daño en sus neuronas dopaminérgicas, déficits motores más severos y mayor inflamación, según lo evaluado por los niveles de tres citocinas proinflamatorias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α) en sus tejidos del mesencéfalo y suero . Estudios posteriores examinaron ratones a los que se les había inactivado el gen Hcar2 en la microglía, pero no en otros tejidos. Tras el protocolo de inyección de lipopolisacárido descrito anteriormente, los ratones fueron alimentados con una solución de niacina durante 28 días. Este régimen alivió las lesiones en las neuronas dopaminérgicas y los déficits motores en los ratones de control, pero no en los ratones modificados genéticamente para tener células microgliales con el gen Hcar2 inactivado. [ 45 ] En el modelo de enfermedad de Parkinson inducida por MPTP , los ratones recibieron inyecciones intraperitoneales de MPTP o un placebo (p. ej., agua salada) diariamente durante 7 días, seguidas de alimentación diaria (por sonda gástrica ) de un placebo de agua salada, ácido butírico o fumarato monometilado durante 14 días. En comparación con los ratones no tratados con MPTP, los ratones tratados con MPTP seguido de agua salada desarrollaron funciones motoras defectuosas, según se definió en tres pruebas diferentes, niveles más bajos de dopamina en su cuerpo estriado, activación de la microglía en su sustancia negra y evidencia de inflamación sistémica (es decir, aumento de los niveles séricos de las citocinas proinflamatorias, factor de necrosis tumoral-α e interleucina-6). Los ratones tratados con MPTP seguido de ácido butírico o fumarato monometilado estuvieron significativamente protegidos del desarrollo de estos cambios. Estudios posteriores sugirieron que la activación de HCA 2en las células microgliales estimularon su cambio de un fenotipo proinflamatorio a uno antiinflamatorio . [ 46 ] Estos resultados indican que HCA 2 suprime la inflamación, el daño neuronal y los síntomas neurológicos en modelos de enfermedad de Parkinson en ratones y sugieren que los agentes que activan este receptor pueden ser útiles en el tratamiento y, por lo tanto, deberían estudiarse más a fondo en humanos con esta enfermedad. [ 13 ] [ 45 ] [ 46 ]

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad desmielinizante autoinmune en la que el sistema inmunitario de un individuo causa una destrucción basada en la inflamación de la vaina de mielina que rodea las neuronas en el sistema nervioso central . Esto interrumpe las funciones de las neuronas afectadas y causa varios síntomas neurológicos dependiendo de qué neuronas estén dañadas. [ 13 ] En un modelo murino experimental de encefalomielitis autoinmune de esclerosis múltiple, los ratones que tomaron dimetil fumarato oral tuvieron menos infiltración de células inmunitarias y desmielinización en sus médulas espinales y mejor función motora en comparación con los ratones no tratados con dimetil fumarato. Estas mejoras inducidas por dimetil fumarato no ocurrieron en ratones knockout del gen Hcar2 . [ 13 ] [ 47 ] Estudios en células microgliales murinas cultivadas tratadas con lipopolisacárido encontraron que el monometil fumarato cambió las células de un fenotipo proinflamatorio a uno antiinflamatorio . Las células microgliales pretratadas con un anticuerpo que se une a HCA 2 y, por lo tanto, bloquea su activación , no mostraron estos cambios fenotípicos. Estos estudios indican que HCA 2 actúa suprimiendo la inflamación y, por consiguiente, los síntomas neurológicos en un modelo murino de esclerosis múltiple. En 2013, la Administración Federal de Medicamentos aprobó el fumarato de dimetilo (nombre comercial Tecfidera [ 31 ] ) para el tratamiento de la esclerosis múltiple. [ 5 ] Aunque ahora se considera una de las terapias de primera línea (es decir, las primeras utilizadas) para tratar esta enfermedad, el mecanismo de acción del fumarato de dimetilo , incluido su impacto en HCA 2 en la esclerosis múltiple humana, aún no se ha definido [ 31 ] y requiere más estudio. [ 13 ]

Dolor patológico

El dolor patológico se debe a la activación anormal de neuronas en las vías de señalización del dolor ) [ 13 ] [ 48 ] Por ejemplo, las neuronas en el asta posterior de la columna vertebral de la médula espinal son parte de una vía de señalización del dolor. La activación excesiva de estas neuronas causada por la inflamación estimula la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, interleucina-2 y factor de necrosis tumoral-α) y dolor nociplástico persistente . [ 48 ] Numerosos estudios en ratones y ratas han informado que el ácido β-hidroxibutírico, el fumarato de dimetilo y el MK-1903 tienen efectos analgésicos en modelos de hipersensibilidad térmica y mecánica debido a fractura de hueso tibial, degeneración del disco intervertebral , artritis inducida por adyuvante completo de Freund, lupus eritematoso sistémico y constricción crónica del nervio ciático . [ 13 ] En el modelo de ratón de dolor inducido por constricción crónica del nervio ciático, los efectos analgésicos del ácido β-hidroxibutírico y el fumarato de dimetilo no se produjeron en ratones con el gen Hca2 inactivado . [ 49 ] Estos resultados indican que HCA 2 suprime varios tipos de dolor patológico en ratones y respaldan los estudios para determinar si lo hace en humanos. [ 13 ]

Mastitis

La mastitis es una inflamación del tejido mamario relacionada con una infección o estéril. En un modelo murino de mastitis , ratonas posparto bebieron agua con niacina o agua normal durante 26 días y luego recibieron inyecciones de lipopolisacárido en el cuarto par de sus glándulas mamarias . Al día siguiente se examinó cada glándula mamaria. Las ratonas alimentadas con agua pura presentaron inflamación extensa de sus glándulas mamarias inyectadas con lipopolisacárido, niveles elevados de citocinas proinflamatorias en las glándulas mamarias (es decir, interleucina-6, interleucina-1β y factor de necrosis tumoral-α), graves anomalías estructurales como engrosamiento de las paredes alrededor de los alvéolos productores de leche de sus mamas y ruptura de la barrera hemato-leche que impide el intercambio incontrolado de componentes entre la sangre y la leche alveolar. Las glándulas mamarias de ratones control inyectados con lipopolisacárido y alimentados con niacina, pero no los ratones knockout del gen Hca2 alimentados con niacina, presentaron muchos menos de estos cambios. Estos resultados indican que HCA 2 funciona para suprimir la inflamación y las lesiones tisulares que se desarrollan en un modelo murino de mastitis. [ 20 ] HCA 2 puede desempeñar un papel similar en bovinos : las vacas lecheras con mastitis que fueron alimentadas con niacina durante 7 días mostraron disminuciones en sus niveles séricos y de leche de citocinas proinflamatorias (es decir, factor de necrosis tumoral-α, interleucina-6 e interleucina-1β) y menos células en su leche en comparación con las vacas con mastitis que no fueron tratadas con niacina. También se observó que los niveles de tejido mamario de HCA 2 eran más altos en las vacas con mastitis que en las que no la tenían. [ 50 ] Por lo tanto, HCA 2 podría ser un objetivo para el tratamiento de la mastitis en vacas y podría ser útil para examinar sus funciones en la mastitis humana. [ 20 ] [ 50 ]

hepatitis alcohólica

En un modelo de hepatitis inducida por alcohol , los ratones tratados con ácido β-hidroxibutírico mostraron menos evidencia de inflamación hepática en comparación con los ratones control, como lo indican: 1) niveles plasmáticos más bajos de alanina transaminasa (una enzima liberada al torrente sanguíneo por las células hepáticas dañadas); 2) menor esteatosis hepática (es decir, niveles más bajos de grasa hepática); y 3) menor número de neutrófilos promotores de la inflamación , mayor número de macrófagos M2 supresores de la inflamación y mayores niveles de ARN mensajero que codifica una citocina supresora de la inflamación, IL-10 , en sus hígados. Los efectos reductores de la inflamación del ácido β-hidroxibutírico no se produjeron en ratones knockout del gen Hcar2 . En estudios en humanos, la concentración de ácido β-hidroxibutírico en los hígados de diez pacientes con hepatitis alcohólica fue significativamente menor que la de individuos normales. Estos hallazgos indican que HCA 2 actúa para reducir la gravedad de la hepatitis inducida por alcohol en ratones y sugieren que también podría hacerlo en humanos, por lo que debería estudiarse más a fondo. [ 21 ]

Enfermedad inflamatoria intestinal y cáncer de colon

Las enfermedades inflamatorias intestinales , es decir, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn , son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto gastrointestinal que pueden progresar a cáncer de colon . [ 22 ] El cáncer de colon, incluso si no está precedido por una enfermedad inflamatoria intestinal, comúnmente muestra la presencia de la respuesta inflamatoria que se activa para combatir los microorganismos intestinales invasores . En un modelo murino de colitis, a las ratas se les administró niacina o agua durante 2 semanas, se les administraron inyecciones rectales diarias del agente inductor de colitis, yodoacetamida , y se sacrificaron el día 15. En comparación con las ratas tratadas con agua, las ratas tratadas con niacina desarrollaron una colitis más leve, definida por menores disminuciones en el peso corporal, menores disminuciones en el peso del colon y menores aumentos en los niveles de mieloperoxidasa en el tejido del colon , un indicador de infiltración de células inflamatorias (es decir, leucocitos polimorfonucleares ). En un modelo murino de colitis que conduce al cáncer de colon, los ratones fueron tratados con sulfato de dextrano sódico para producir colitis y una inyección intraperitoneal de azoximetano , un carcinógeno causante de cáncer de colon . En este modelo murino Apc Min/+ : 1) los ratones alimentados con una dieta que redujo en gran medida los niveles de ácido butírico en el colon desarrollaron colitis y numerosos pólipos de colon potencialmente precancerosos ; 2) los ratones alimentados con una dieta normal tuvieron menos de estos cambios; y 3) el tratamiento con niacina de los ratones alimentados con la dieta reductora de ácido butírico suprimió estos cambios pero no lo hizo en los ratones knockout del gen Hcar2 en la dieta reductora de ácido butírico. [ 22 ] Por lo tanto, HCA 2 actúa para inhibir la colitis en modelos de colitis de rata y de ratón y en el modelo de colitis ulcerosa de ratón redujo la formación de pólipos potencialmente precancerosos. [ 22 ] En estudios en humanos, los niveles de ARN mensajero que codifica HCA 2 en 18 individuos con cáncer de colon fueron mucho más bajos en sus tumores que en sus tejidos normales de colon y también fueron más bajos en 10 líneas celulares de cáncer de colon humano que en 2 líneas celulares de colon humano no cancerosas. (HCA 3Los niveles de ARN mensajero también fueron más bajos en el cáncer de colon que en el tejido de colon no canceroso de los pacientes. Además, se ha sugerido que las personas que tienen enfermedad inflamatoria intestinal y consumen una dieta que aumenta sus niveles de ácido β-hidroxibutírico y butírico muestran mejoras clínicas en su enfermedad y una tasa reducida de progresión a cáncer de colon. [ 26 ] Estos hallazgos sugieren que los cánceres de colon humanos no precedidos por una enfermedad inflamatoria intestinal están asociados con reducciones en la expresión de HCA 2 (y HCA 3 ) debido al silenciamiento génico , que las reducciones de HCA 2 (y/o HCA 3 ) pueden estar involucradas en el desarrollo y/o progresión de estos cánceres. [ 51 ] [ 52 ] y que HCA 2 puede actuar para suprimir la colitis ulcerosa humana, así como su progresión a cáncer de colon. [ 26 ]

Otras enfermedades

Se ha demostrado que los activadores de HCA 2 suprimen la inflamación y la gravedad de la enfermedad en otros dos modelos animales. Sin embargo, estos estudios no examinaron animales con el gen Hca2 inactivado o silenciado. Estos modelos corresponden a la psoriasis [ 23 ] y a la inflamación, lesión y anomalías conductuales del tejido cerebral causadas por el alcohol [ 24 ] .

Ligandos

Agonistas

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000045502 – Ensembl , mayo de 2017
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