GPR132

G2A se definió inicialmente como uno de los productos génicos cuya producción se estimulaba en linfocitos pre-B de ratón (véase Cadena pesada de inmunoglobulina ) mediante la transfección de las células con el oncogén humano (es decir, causante de cáncer) BCR-ABL o mediante el tratamiento de las células con agentes que dañan el ADN; su expresión en estas células bloqueaba su progresión a través del ciclo celular específicamente en el punto de control de daño del ADN G2-M . ^{[ 11 ]} Estos estudios permiten que G2A limite el crecimiento potencialmente maligno de ciertas células en ratones y posiblemente podría hacerlo en humanos. Además, los estudios de inactivación génica en ratones encuentran que G2A es necesario para suprimir un síndrome autoinmune (véase Deficiencia de G2A en ratones). Estos resultados permiten que G2A pueda funcionar bloqueando ciertos aspectos de la autoinmunidad, particularmente aquellos que involucran la proliferación y el tráfico tisular de linfocitos. ^{[ 10 ]} Los primeros estudios clasificaron por primera vez a G2A como un receptor sensor de protones y sugirieron que G2A contribuía a la regulación de la proliferación en ciertas células y a la regulación de las contribuciones de los linfocitos a ciertas funciones inmunitarias al ser activado por cambios en el pH extracelular . ^{[ 12 ]} Los tejidos que sufren crecimiento de células malignas, reacciones autoinmunes, isquemia por flujo sanguíneo deficiente , inflamación y reacciones alérgicas , y lesión tisular desarrollan acidificación extracelular debido a la estimulación de la glucólisis anaeróbica ; la función sensora de protones de G2A podría estar involucrada en combatir o, en ciertos casos, promover estas condiciones. ^{[ 9 ]} Un ejemplo que implica la sensibilidad al pH de G2A en respuestas fisiológicas involucra la percepción del dolor. En ratas, G2A, similar a otros GPCR sensores de pH, se encuentra en neuronas de ganglios de la raíz dorsal , neuronas de pequeño diámetro responsables de la nocicepción y otros tejidos nerviosos responsables de la percepción del dolor; Se sugiere que G2A en estos tejidos nerviosos detecta los cambios ácidos que ocurren en los medios extracelulares de los tejidos lesionados y señaliza la percepción del dolor ^{[ 13 ] [ 9 ].}

Sin embargo, la actividad del receptor G2A humano y su homólogo murino son significativamente menos sensibles a las fluctuaciones de pH que otros GPCR sensibles al pH; de hecho, en estudios de timocitos y esplenocitos obtenidos de ratones deficientes en G2A o en otro GPCR sensible al pH, TDAG8, se encontró que TDAG8 era fundamental, mientras que G2A resultó prescindible para la detección de cambios de pH. ^{[ 14 ]} Por lo tanto, las funciones citadas de G2A, que se presumen debidas a su capacidad de detección de pH, podrían reflejar otros mecanismos para la activación de este receptor.

Un informe que trabajaba con neutrófilos humanos propuso que G2A era un receptor para un fosfolípido , la lisofosfatidilcolina (LPC), y una esfingomielina , la esfingosilfosforilcolina. ^{[ 15 ]} Sin embargo, estos estudios no aportaron pruebas de que estos lisofosfolípidos se unieran realmente a G2A; unos 4 años después, este informe fue retirado. ^{[ 16 ]} No obstante, muchas de las actividades de LPC dependen de G2A; datos más recientes sugieren que, en lugar de actuar directamente como un ligando que se une a G2A, LPC altera la distribución de G2A dentro de la célula aumentando su movimiento desde el interior celular hacia la superficie celular y/o impidiendo su movimiento desde la superficie celular hacia el interior celular. Es decir, en los neutrófilos y otros tipos de células que tienen reservas internas de G2A en vesículas secretoras unidas a la membrana, las vesículas que contienen G2A se fusionan continuamente con la membrana superficial de la célula y se mueven hacia afuera. ^{[ 17 ]} Los lisofosfolípidos pueden actuar como a) detergentes para aumentar la permeabilidad de una célula, permitiendo así la entrada de pequeñas moléculas extracelulares como el calcio iónico, que desencadenan el movimiento de las vesículas intracelulares hacia la membrana superficial, o b) agentes que se intercalan o se insertan en la membrana superficial de la célula para promover este movimiento vesicular o ralentizar su salida de la membrana. ^{[ 17 ] [ 18 ]} Estos efectos aumentan la expresión de G2A en la membrana superficial celular, lo que, si G2A tiene un nivel de actividad subestimulante cuando se expresa normalmente, pero estimulante cuando se sobreexpresa en la membrana superficial, puede conducir a respuestas celulares dependientes de G2A. Con respecto a esta perspectiva, pequeñas disminuciones en el pH extracelular reducen la internalización de G2A, aumentando así su expresión en la membrana superficial. ^{[ 17 ]}

Los LPC que contienen los ácidos grasos insaturados ácido hexadecanoico u octadecanoico unidos a su sn-1 actúan para permeabilizar, mientras que los LPC con el ácido graso monoinsaturado, ácido oleico en sn-1 actúan para perturbar las membranas de la superficie de las células diana. ^{[ 18 ]} Si bien no implican la unión al receptor G2A, algunas acciones de los LPC son dependientes de G2A. Por ejemplo, los LPC aumentan la actividad bactericida de los neutrófilos de roedores, mejoran la producción de peróxido de hidrógeno en los neutrófilos de roedores desencadenada por la ingestión de bacterias, estimulan la quimiotaxis de los monocitos humanos y protegen a los ratones de los efectos letales de la endotoxina de la sepsis bacteriana inducida experimentalmente . ^{[ 19 ] [ 20 ]} G2A puede ser responsable de manera similar de las actividades de otros fosfolípidos que, como LPC, no se ha demostrado que se unan a G2A pero aún requieren G2A para ciertas de sus actividades, a saber, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiletanolamina ; estos dos lisofosfolípidos estimulan las vías de señalización de calcio en neutrófilos humanos por un mecanismo dependiente de G2A. ^{[ 18 ]} Además, los neutrófilos activados aumentan considerablemente su contenido de lisofosfatidilserina en la membrana superficial. En un modelo de ratón, los neutrófilos de ratón con niveles aumentados de lisofosfatidilserina en su membrana superficial debido a la activación celular o adición artificial mostraron un aumento en su fagocitosis por macrófagos de ratón in vitro que dependía de la expresión de G2A en los macrófagos y una tasa de eliminación aumentada en ratones por un mecanismo que dependía de la expresión de G2A por los ratones. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los neutrófilos cargados con lisofosfotidilserina estimularon la producción dependiente de G2A del mediador proinflamatorio, prostaglandina E2 , por macrófagos en estudios in vitro e inhibieron la producción de mediadores proinflamatorios, interleucina-6 y quimioatrayente de queratinocitos, en estudios in vivo. G2A también está involucrada en la amplificación mediada por lisofosfatidilcolina (LPC) transportada por la sangre de las respuestas inflamatorias inducidas por ligandos TLR microbianos de células humanas. ^{[ 23 ]} En conjunto, estos estudios sugieren que G2A, activada por ciertos fosfolípidos, contribuye no solo al desarrollo sino también a la resolución de ciertas respuestas inmunitarias innatas e inflamaciones en ratones y puede hacerlo también en humanos.

Los metabolitos del ácido linoleico , ácido 9( S )-hidroxioctadecadienoico (HODE), 9( R )-HODE y 13( R )-HODE , ^{[ 8 ] [ 20 ]} y los metabolitos del ácido araquidónico ácido 5( S )-hidroxiicosatetraenoico (HETE), 12( S )-HETE , 15( S )-HETE y 5-HETE, 12-HETE, 15-HETE, 8-HETE, 9-HETE y 11-HETE racémicos estimulan las células de ovario de hámster chino hechas para expresar G2A; estos efectos, a diferencia de los de los fosfolípidos, parecen implicar y requerir la unión de los metabolitos a G2A como lo demuestra la capacidad del más potente de estos metabolitos, 9-HODE, para estimular funciones dependientes de G2A en membranas aisladas de estas células. ^{[ 8 ]} El 9-HODE induce a los queratinocitos epidérmicos humanos normales cultivados a detener su crecimiento al inhibir su ciclo celular en la etapa G ₁ ; también estimula a estas células a secretar tres citocinas que estimulan el crecimiento de los queratinocitos, a saber, interleucina-6 , interleucina-8 y GM-CSF . Estas actividades son dependientes de G2A. Se sugiere que el 9-HODE actúa en la piel humana bloqueando la proliferación de células dañadas y, simultáneamente, al desencadenar la secreción de las citocinas mencionadas, estimulando la proliferación de células cutáneas no dañadas; estas acciones podrían servir para rejuvenecer la piel dañada, por ejemplo, por la luz ultravioleta . ^{[ 8 ]}