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ácido 12-hidroxieicosatetraenoico

El ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( 12-HETE ) es un derivado del ácido araquidónico , un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos , que contiene un residuo hidroxilo en el c...

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El ácido 12-hidroxieicosatetraenoico ( 12-HETE ) es un derivado del ácido araquidónico , un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos , que contiene un residuo hidroxilo en el carbono 12 y una configuración cis-trans 5Z , 8Z , 10E , 14Z ( Z=cis, E=trans) en sus cuatro enlaces dobles. Se descubrió por primera vez como un producto del metabolismo del ácido araquidónico producido por las plaquetas humanas y bovinas a través de su enzima 12S - lipoxigenasa ( es decir, ALOX12 ). [ 1 ] [ 2 ] Sin embargo, el término 12-HETE es ambiguo, ya que se ha utilizado para indicar no solo el estereoisómero "S" detectado inicialmente , ácido 12 S -hidroxi-5 Z , 8Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico (12( S )-HETE o 12 S -HETE), producido por las plaquetas, sino también el estereoisómero "R" detectado posteriormente, ácido 12( R )-hidroxi-5 Z , 8Z ,10 E ,14 Z -eicosatetraenoico (también denominado 12( R )-HETE o 12 R -HETE) producido por otros tejidos a través de su enzima 12 R -lipoxigenasa, ALOX12B . Se ha sugerido que los dos isómeros, ya sea directamente o después de ser metabolizados posteriormente, están involucrados en una variedad de reacciones fisiológicas y patológicas humanas. A diferencia de las hormonas , que son secretadas por las células y circulan para alterar el comportamiento de células distantes, actuando así como agentes de señalización endocrina , estos metabolitos del ácido araquidónico actúan localmente como agentes de señalización autocrina y/o paracrina para regular el comportamiento de sus células de origen o de células cercanas, respectivamente. En estas funciones, pueden amplificar o atenuar, expandir o contraer las respuestas celulares y tisulares ante perturbaciones.

Producción

En humanos, la araquidonato 12-lipoxigenasa (12-LO, 12-LOX, ALO12 o 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario) está codificada por el gen ALOX12 y se expresa principalmente en plaquetas y piel. ALOX12 metaboliza el ácido araquidónico casi exclusivamente a ácido 12( S )-hidroperoxi-5Z , 8Z , 10E , 14Z- eicosatetraenoico (12( S )-HpETE o 12S - HpETE). [ 3 ] La araquidonato 15-lipoxigenasa -1 (15-LO-1, 15-LOX-1, ALOX15), que se expresa en muchos más tejidos que ALOX12, metaboliza el ácido araquidónico principalmente a 15( S )-HpETE junto con otros metabolitos de la familia del ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ; Sin embargo, durante este metabolismo, ALOX15 también forma 12( S )-HpETE como producto menor. [ 4 ] La araquidonato 12-lipoxigenasa, tipo 12R, también denominada 12RLOX y codificada por el gen ALOX12B , se expresa principalmente en la piel y la córnea; metaboliza el ácido araquidónico a 12( R )-HpETE. [ 5 ] [ 6 ] Las enzimas del citocromo P450 convierten el ácido araquidónico en una variedad de derivados hidroperoxi, epoxi y dihidroxi, incluidas mezclas racémicas de 12( S )-HpETE y 12( R )-HpETE o 12( S )-HETE y 12( R )-HETE; el estereoisómero R predomina en estas mezclas. [ 5 ] [ 7 ] [ 8 ] Los productos iniciales 12( S )-HpETE y 12( R )-HpETE, independientemente de su vía de formación, se reducen rápidamente a 12( S )-HETE y 12( R )-HETE, respectivamente, por peroxidasas celulares ubicuas, incluidas en particular las peroxidasas de glutatión [ 9 ] o, alternativamente, se metabolizan más como se describe a continuación.

Los mamíferos subprimates, como el ratón, la rata, el conejo, la vaca y el cerdo, expresan la 12-lipoxigenasa de tipo plaquetario, pero también una 12-lipoxigenasa de tipo leucocitario (también denominada 12/15-lipoxigenasa, 12/15-LOX o 12/15-LO) que es un ortólogo de, y metabólicamente equivalente a, la 15-LO-1 humana en que forma predominantemente 15( S )-HpETE con 12( S )-HpETE como producto menor. [ 3 ] [ 10 ] Los ratones también expresan una 15-lipoxigenasa de tipo epidérmico (e-12LO) que tiene un 50,8% de identidad de secuencia de aminoácidos con la 15-LOX-2 humana y un 49,3% de identidad de secuencia con la araquidonato 8-lipoxigenasa del ratón . [ 11 ] La e-12LO del ratón metaboliza el ácido araquidónico predominantemente a 12( S )-HETE y en menor medida a 15( S )-HETE. [ 12 ]

Los primates subhumanos, aunque no han sido estudiados exhaustivamente, parecen tener patrones de expresión de 12-lipoxigenasa que se asemejan a los de los mamíferos subprimates o los humanos, dependiendo de la cercanía de su parentesco genético con estas especies. [ 13 ]

Metabolismo adicional

En la epidermis de la piel humana (y de ratón), el 12( R )-HpETE es metabolizado por la lipoxigenasa de tipo epidérmico, es decir, eLOX3 (codificada por el gen ALOXE3 ), a dos productos: a) una hepoxilina específica , ácido 8R-hidroxi-11R,12R-epoxi-5Z,9E,14Z-eicosatetraenoico (es decir, 8R - hidroxi - 11R , 12R - epoxi - hepoxilina A3 o 8R - OH - 11R , 12R - epoxi - hepoxilina A3) y b) ácido 12-oxo-5Z , 8Z , 10E , 14Z- eicosatetraenoico (12-oxo-HETE, 12-oxoETE, 12-ceto-ETE o 12-KETE); La 8 R -hidroxi-11 R ,12 R -epoxi-hepoxilina A3 es metabolizada posteriormente por la hidrolasa de epóxido soluble 2 (sEH) a ácido 8 R ,11 R ,12 R -trihidroxi-5 Z ,9 E ,14 Z -eicosatetraenoico. [ 14 ] El 12( R )-HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos que poseen residuos de hidroxi y epoxi R o S en varios sitios mientras que la 8 R -hidroxi-11 R ,12 R -epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8 R ,11 R ,12 R -trihidroxi-5 Z ,9 E ,14 Z -eicosatetraenoico. [ 14 ] Estas descomposiciones pueden ocurrir durante los procedimientos de aislamiento de tejidos. Estudios recientes indican que el metabolismo por ALOXE3 del estereoisómero R de 12-HpETE producido por ALOX12B y, por lo tanto, posiblemente del estereoisómero S de 12-HpETE producido por ALOX12 o ALOX15, es responsable de la formación de diversas hepoxilinas en la epidermis de la piel y la lengua humanas y de ratón, y posiblemente en otros tejidos. [ 15 ] [ 16 ]

La piel humana metaboliza el 12( S )-HpETE en reacciones estrictamente análogas a las del 12( R )-HpETE; metabolizó el 12( S )-HpETE por la eLOX3 a ácido 8R -hidroxi- 11S ,12S - epoxi-5Z , 9E , 14Z - eicosatetraenoico y 12-oxo-ETE, siendo el primer producto metabolizado posteriormente por la sEH a ácido 8R , 11S , 12S - trihidroxi- 5Z ,9E , 14Z - eicosatetraenoico. El 12( S )-HpETE también se descompone espontáneamente en una mezcla de hepoxilinas y ácidos trihidroxi-eicosatetraenoicos (trioxilinas) que poseen residuos de hidroxilo R o S y epóxido R , S o S , R en varios sitios, mientras que el 8R - hidroxi-11S , 12S - epoxi-hepoxilina A3 se descompone espontáneamente en ácido 8R , 11S , 12S - trihidroxi- 5Z ,9E , 14Z - eicosatetraenoico. [ 14 ]

En otros tejidos y especies animales, se forman numerosas hepoxilinas, pero la actividad de la hepoxilina sintasa responsable de su formación es variable. (La hepoxilina A3 [ácido 8 R/S -hidroxi-11,12-epoxi-5 Z ,9 E ,14 Z -eicosatrienoico] y la hepoxilina B3 [ácido 10 R/S -hidroxi-11,12-epoxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico] se refieren a una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros derivados del ácido araquidónico. [ 9 ] [ 15 ] ) Las células de insulinoma de rata RINm5F cultivadas convierten 12( S )-HpETE en hepoxilina A3 en una reacción que depende completamente de, y colocaliza con, la 12-LOX de tipo leucocitario de las células; Además, la 12-LOX de leucocitos recombinantes de rata y cerdo, así como la 12-LOX de plaquetas humanas, metabolizan 12( S )-HpETE a hepoxilina A3. [ 17 ] Sin embargo, la transfección de células de riñón embrionario humano HEK293 con cada una de las 6 lipoxigenasas de rata, incluida la eLOX3 de rata, encontró que la producción de hepoxilina B3 requería eLOX3; además, el desarrollo de hipersensibilidad al dolor táctil inducida por inflamación (hiperestesia; alodinia táctil ) en ratas requirió la producción de hepoxilina B3 dependiente de eLOX3 por el tejido espinal. [ 18 ] Por lo tanto, la producción de hepoxilinas a partir de 12(S)-HpETE puede resultar de la actividad intrínseca de las 12-LOX de plaquetas o leucocitos, requerir eLOX3, o incluso resultar de la descomposición espontánea (y quizás artificial) de 12( S )-HpETE durante el aislamiento. La mayoría de los informes sobre la formación de hepoxilina no han definido las vías implicadas.

Las enzimas citocromo P450 humanas y de otros mamíferos convierten el 12( S )-HpETE en 12-oxo-ETE.

12-HETE (estereoisómero no determinado), 12( S )-HETE, 12-oxo-ETE, hepoxilina B3 y trioxilina B3 se encuentran en la posición sn -2 de los fosfolípidos aislados de la epidermis humana normal y de las escamas psoriásicas humanas. [ 19 ] [ 20 ] Esto indica que los metabolitos se acilan en la posición sn -2 después de formarse y/o se producen directamente por el metabolismo del ácido araquidónico en la posición sn -2 de estos fosfolípidos. Estas reacciones de acilación pueden secuestrar y, por lo tanto, inactivar o almacenar los metabolitos para su liberación durante la estimulación celular. [ 21 ]

El 12( S )-HETE y el 12( R )-HETE se convierten en 12-oxo-ETE por acción de la 12-hidroxieicosanoide deshidrogenasa microsómica dependiente de NAD+ en los leucocitos polimorfonucleares porcinos; una vía similar podría estar activa en el epitelio corneal del conejo, el epitelio corneal de la vaca y los queratinocitos del ratón, aunque esta vía no se ha descrito en tejidos humanos. [ 22 ]

El 12-oxo-ETE es metabolizado por la Δ10-reductasa citosólica dependiente de NADH 12-oxoeicosinoide a ácido 12-oxo-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico (12-oxo-ETrE); la 12-cetorreductasa puede luego reducir este 12-oxo-ETrE a ácido 12( R )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico (12( R )-HETrE) y, en menor medida, a ácido 12( S )-hidroxi-5 Z ,8 Z ,14 Z -eicosatrienoico (12( S )-HETrE). [ 22 ]

Dianas de los receptores y mecanismos de acción

El receptor acoplado a proteína G , GPR31, clonado a partir de la línea celular de cáncer de próstata humano PC3, es un receptor de alta afinidad (Kd=4,8 nM) para 12( S )-HETE; GPR31 no se une a 12( R )-HETE y tiene una afinidad relativamente baja para 5( S )-HETE o 15( S )-HETE. [ 23 ] El ARNm de GPR31 se expresa en niveles bajos en varias líneas celulares humanas, incluidas las células K562 (línea celular de leucemia mielógena humana), las células Jurkat (línea celular de linfocitos T), las células Hut78 (línea celular de linfoma de células T), las células HEK 293 (línea celular primaria de riñón embrionario), las células MCF7 (línea celular de adenocarcinoma mamario) y las células EJ (línea celular de carcinoma de vejiga). Este ARNm parece estar más expresado en las líneas celulares de cáncer de próstata PC3 y DU145 , así como en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC), células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC), células endoteliales microvasculares cerebrales humanas (HBMEC) y células endoteliales aórticas pulmonares humanas (HPAC). [ 23 ] En las células de cáncer de próstata PC-3, el receptor GPR31 media la acción de 12( S )-HETE en la activación de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y la vía NFκB que conducen al crecimiento celular y otras funciones. [ 23 ] Los estudios aún no han determinado el papel, si lo hay, del receptor GPR31 en la acción de 12( S )-HETE en otros tipos de células.

El receptor acoplado a proteína AG para el metabolito 5( S ),12( R )-dihidroxi del ácido araquidónico, leucotrieno B4 , es decir, el receptor 2 de leucotrieno B4 (BLT2), pero no su receptor 1 de leucotrieno B4, media las respuestas a 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y 12-oxo-ETE en muchos tipos de células. [ 24 ] Basándose en los efectos de los antagonistas del receptor LTB4, por ejemplo, el receptor 2 del leucotrieno B4 media: el aumento de la concentración de Ca 2+ citosólico (una señal clave para la activación celular) en neutrófilos humanos [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] y el aumento de la concentración de Ca 2+ citosólico y la quimiotaxis en células ováricas de hámster chino [ 24 ] estimuladas por 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y/o 12-oxo-ETE; la respuesta de picazón a 12( S )-HETE [ 28 ] y la respuesta de infiltración inflamatoria de PMN a 12( R )-HETE [ 29 ] desencadenadas por la inyección de estos metabolitos en la piel de ratones y cobayas, respectivamente; y una respuesta angiogénica in vitro por células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) y respuesta angiogénica in vivo por ratones a 12( S )-HETE. [ 30 ] El receptor BLT2, a diferencia del receptor GPR31, parece expresarse en un nivel alto en una amplia gama de tejidos, incluidos neutrófilos , eosinófilos , monocitos , bazo, hígado y ovario. [ 24 ] Sin embargo, el ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (es decir, ácido 12-( S )-hidroxi-5 Z ,8 E ,10 E -heptadecatrienoico o 12-HHT), un producto formado cuando la prostaglandina H2 se metaboliza a tromboxano A2 por la tromboxano sintasa o se reorganiza espontáneamente de forma no enzimática, es el agonista del receptor BLT2 más potente detectado hasta la fecha. [ 31 ] Para aclarar el papel de los receptores BLT2 frente a los receptores GPC31 en las respuestas a 12( S )-HETE y el/los papel(es) de LTB4, 12( SPara estudiar la interacción entre el leucotrieno B4 y el 12-HHT en las respuestas mediadas por BLT2, será necesario determinar: a) si el leucotrieno B4 interactúa con el receptor GPR31; b) si los antagonistas del receptor BLT2 interfieren con el receptor GPR31; y c) las concentraciones relativas y la disponibilidad de LTB4, 12( S )-HETE y 12-HHT en los tejidos que presentan respuestas dependientes de BLT2. En última instancia, ambos receptores y los tres ligandos podrían ser responsables de algunas respuestas tisulares in vivo.

El 12( S )-HETE y el 12( R )-HETE se unen al receptor de tromboxano y actúan como antagonistas competitivos del mismo , el cual media las acciones del tromboxano A2 y la prostaglandina H2 . [ 32 ] [ 33 ] Esta actividad antagonista fue responsable de la capacidad del 12( S )-HETE y el 12( R )-HETE para relajar las arterias mesentéricas de ratón precontraídas con un mimético del tromboxano A2, U46619 . [ 34 ]

El 12( S )-HETE se une con alta afinidad a una subunidad de 50 kilodaltons (kDa) de un complejo proteico citosólico y nuclear de 650 kDa. [ 35 ]

Actividades y posible relevancia clínica

Inflamación y enfermedades inflamatorias

12( S )-HpETE, 12( R )-HETE, mezclas racémicas de estos 12-HETE y/o 12-oxo-ETE estimulan: a) la migración dirigida ( quimiotaxis ) de neutrófilos humanos, de rata y de conejo, así como macrófagos de conejo ; [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] b) los neutrófilos humanos se adhieren entre sí (es decir, se agregan) y en cooperación con el factor de necrosis tumoral alfa o el factor activador de plaquetas , liberan sus enzimas unidas a gránulos; [ 39 ] c) la unión de células epiteliales vasculares humanas a monocitos humanos; [ 40 ] [ 41 ] d) la síntesis de ADN y la mitogénesis en la línea celular de queratinocitos humanos inmortalizada HaCaT ; [ 42 ] y e) cuando se inyectan en la piel de voluntarios humanos, la extravasación y acumulación local de neutrófilos y células mononucleares de sangre circulante. [ 43 ] [ 44 ] Estos resultados sugieren que estos metabolitos contribuyen a la inflamación que ocurre en sitios donde se forman en cantidades anormales como en la artritis reumatoide humana , la enfermedad inflamatoria intestinal , la dermatitis de contacto , la psoriasis , varias formas de ictiosis , incluida la eritrodermia ictiosiforme congénita , y las enfermedades inflamatorias corneales. [ 15 ] [ 45 ] [ 44 ] [ 46 ] [ 29 ] [ 47 ] Dado que BLT2 parece mediar las respuestas de los leucocitos a 12( S )-HpETE, 12( S )-HETE, 12( R )-HETE y 12-oxo-ETE, pero GPR31 es expresado por varias otras células (por ejemplo, endotelio vascular) involucradas en la inflamación, las acciones proinflamatorias de 12-HETE en humanos pueden involucrar ambos tipos de receptores acoplados a proteínas G.

Percepción del picor

El 12( S )-HpETE y el 12( S )-HETE inducen respuestas de picazón cuando se inyectan en la piel de ratones; esto ha llevado a sugerir que estos metabolitos contribuyen a la picazón (es decir, prurito clínico ) que acompaña a afecciones como la dermatitis atópica , la dermatitis de contacto , la urticaria , la insuficiencia renal crónica y la colestasis . [ 28 ] [ 48 ] Dado que media la picazón inducida por 12( S )-HETE en el modelo de ratón, [ 28 ] BLT2 en lugar de GPR31 puede mediar la picazón humana en estas reacciones.

Cáncer

Cáncer de próstata

12-HETE (estereoisómero no definido) es el metabolito dominante del ácido araquidónico en células de cáncer de próstata humano PC3 cultivadas y sus niveles en tejido de cáncer de próstata humano superan en más de 9 veces sus niveles en tejido de próstata humano normal. [ 49 ] Además, 12( S )-HETE a) aumenta la expresión de la molécula de adhesión de superficie celular alfa-v beta-5 y se asocia con esto la supervivencia de células PC3 cultivadas; [ 50 ] b) promueve la fosforilación de la proteína del retinoblastoma para inhibir su función supresora de tumores mientras promueve la proliferación de células PC3 cultivadas; [ 51 ] c) estimula a las células PC3 para activar la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y las vías NFκB que conducen a la proliferación celular; [ 23 ] d) revierte el efecto inductor de apoptosis (es decir, la muerte celular) de la inhibición farmacológica de 12-LO en células de cáncer de próstata humano DU145 cultivadas; [ 52 ] e) promueve la inducción de ciclooxigenasa-1 y por lo tanto la síntesis del metabolito del ácido araquidónico promotor del crecimiento de esta enzima, PGE2 , en células de cáncer de próstata humano PC3 y LNCaP cultivadas; [ 53 ] y f) induce a las células PC3 cultivadas a expresar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una proteína que estimula la formación de la microvasculatura que ayuda en la metástasis del cáncer. [ 54 ] Estos resultados sugieren que el 12( S )-HETE producido por los tejidos de cáncer de próstata sirve para promover el crecimiento y la propagación de este cáncer. Dado que media la acción de 12( S )-HETE al estimular las células PC3 cultivadas para activar la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos / quinasas reguladas por señales extracelulares -1/2 y las vías NFκB , el receptor GPR31 puede contribuir a la actividad pro-maligna de 12( S )-HETE. Sin embargo, las células LNCaP y PC3 también expresan receptores BLT2; en las células LNCaP, los receptores BLT2 están positivamente vinculados (es decir, estimulan la expresión de) al receptor de andrógenos promotor del crecimiento y la metástasis; [ 55 ] en las células PC3, los receptores BLT2 estimulan la vía NF-κB para inhibir la apoptosis causada por el desprendimiento celular de las superficies, es decir, anoikis.; [ 56 ] y, en células prostáticas no malignas PWR-1E que sobreexpresan BLT2, el 12( S )-HETE disminuye la apoptosis inducida por anoikis. [ 56 ] Por lo tanto, el papel del 12( S )-HETE en el cáncer de próstata humano, si lo hay, puede implicar su activación de uno o ambos receptores GPR31 y BLT2.

Otros tipos de cáncer

Estudios de laboratorio preclínicos análogos a los realizados sobre los efectos pro-malignos del 12( S )-HETE y los efectos inhibidores del crecimiento del bloqueo de la producción de 12-HETE en líneas celulares de cáncer de próstata cultivadas, han implicado al 12-HETE (estereoisómero a veces no definido) en líneas celulares cancerosas de varios otros tejidos humanos, incluidos los del hígado, [ 57 ] [ 58 ] epitelio intestinal, [ 59 ] [ 60 ] pulmón, [ 61 ] mama, [ 62 ] [ 63 ] piel ( melanoma ), [ 64 ] ovario, [ 65 ] páncreas, [ 66 ] [ 67 ] y posiblemente vejiga. [ 68 ] Estos estudios implican la interacción del 12-HETE con los receptores BLT2 en células de cáncer de epitelio intestinal, [ 60 ] y receptores BLT2 en células de cáncer de mama, ovario, páncreas y vejiga. [ 68 ] [ 69 ] [ 70 ] Si bien los estudios sobre estos tejidos no han sido tan frecuentes ni diversos como los realizados sobre líneas celulares de cáncer de próstata, se sugiere que indican que el 12-HETE contribuye al crecimiento o propagación del cáncer correspondiente en humanos.

Diabetes

12(S)-HETE, 12( S )-HpETE y, con mucha menor potencia, 12( R )-HETE redujeron la secreción de insulina y causaron apoptosis en líneas celulares beta pancreáticas humanas secretoras de insulina cultivadas y en islotes pancreáticos preparados . [ 71 ] [ 72 ] TNFα , IL-1β e IFNγ también redujeron la secreción de insulina en células beta pancreáticas humanas INS-1 cultivadas, aparentemente al inducir la expresión de NOX1 (NADPH oxidasa 1) y, por lo tanto, la producción de especies reactivas de oxígeno tóxicas para las células ; estos efectos de las citoquinas dependieron completamente de la 12-lipoxigenasa y fueron imitados por 12( S )-HETE pero no por 12( R )-HETE. [ 73 ] Los ratones knockout de 12-lipoxigenasa (es decir, ratones manipulados genéticamente para eliminar el gen Alox12, es decir, el gen de la 12-lipoxigenasa, ver Lipoxigenasa § Lipoxigenasas de ratón ) son resistentes a la diabetes inducida por a) estreptozotocina , b) dieta alta en grasas y c) diabetes autoinmune. [ 4 ] [ 74 ] Estudios adicionales en modelos animales sugieren que el 12 S -HETE producido por las células beta pancreáticas (o posiblemente células alfa u otros tipos de células autóctonas o que invaden las islas pancreáticas) orquesta una respuesta inmune local que resulta en la lesión y, cuando es extrema, la muerte de las células beta. [ 4 ] Estos resultados sugieren que la vía 12-lipoxigenasa-12S-HETE es un factor que contribuye a la diabetes tipo I basada en la inmunidad, así como a la diabetes tipo II de baja producción de insulina . 

Presión arterial

12( S )-HETE y 12( S )-HpETE estimulan la dilatación de las arterias mesentéricas de rata; [ 75 ] [ 76 ] 12( S )-HETE estimula la dilatación de los microvasos coronarios en cerdos y las arterias mesentéricas de ratones, [ 77 ] uno o más de estos tres metabolitos están implicados en la vasodilatación de la arteria basilar de rata , [ 78 ] 12( R )-HETE y en menor medida 12( S )-HETE contraen la arteria renal de perros [ 79 ] y 12-HETE (estereoisómero indeterminado) está implicado en la respuesta de hipertensión arterial inducida por angiotensina II de la placenta humana. [ 80 ] El efecto vasodilatador en las arterias mesentéricas de ratones parece deberse a la capacidad del 12 S -HETE para actuar como antagonista del receptor de tromboxano y, por lo tanto, bloquear las acciones vasoconstrictoras del tromboxano A2 . [ 81 ] Estos resultados indican que los metabolitos citados tienen efectos dilatadores o constrictores que dependen del sitio vascular arterial y/o de la especie animal examinada; su papel en la regulación de la presión arterial humana no está claro.

Efectos tóxicos

La producción excesiva de 12-HETE está implicada en la psoriasis . [ 45 ]

Véase también

Referencias

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