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cromosoma Filadelfia

El cromosoma Filadelfia o translocación Filadelfia ( Ph ) es una versión anormal del cromosoma 22 donde una parte del gen de la leucemia murina de Abelson 1 ( ABL1 ) en el cromo...

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El cromosoma Filadelfia o translocación Filadelfia ( Ph ) es una versión anormal del cromosoma 22 donde una parte del gen de la leucemia murina de Abelson 1 ( ABL1 ) en el cromosoma 9 se rompe y se une al gen de la región de agrupamiento de puntos de ruptura ( BCR ) en el cromosoma 22. [ 1 ] [ 2 ] La translocación recíproca equilibrada entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22 [t (9; 22) (q34; q11)] da como resultado el gen de fusión BCR::ABL1 . [ 2 ] La proteína oncogénica con actividad de tirosina quinasa (TK) persistentemente aumentada transcrita por el gen de fusión BCR :: ABL1 puede conducir a un crecimiento rápido e incontrolado de glóbulos blancos inmaduros que se acumulan en la sangre y la médula ósea . [ 3 ] [ 1 ]

El cromosoma Filadelfia está presente en las células de la médula ósea de la gran mayoría de los pacientes con leucemia mieloide crónica (LMC). Los patrones de expresión de los diferentes transcritos de BCR-ABL1 varían durante la progresión de la LMC. Cada variante está presente en un fenotipo de leucemia distinto y puede utilizarse para predecir la respuesta al tratamiento y los resultados clínicos. El cromosoma Filadelfia también se observa en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA) y leucemia aguda de fenotipo mixto . [ 1 ] [ 3 ]

Biología molecular

Esquema de la formación del cromosoma Filadelfia, que muestra los exones en los genes ABL1 y BCR, y las regiones centrales del punto de ruptura [ 4 ].

La anomalía cromosómica en el cromosoma Filadelfia, resultante de la translocación recíproca t(9;22)(q34;q11), es consecuencia del intercambio de posiciones de fragmentos de los cromosomas 9 y 22. [ 3 ] El protooncogén ABL 1 del cromosoma 9, de la región q34, se yuxtapone con una porción del gen BCR del cromosoma 22, región q11.2. [ 5 ] El cromosoma 22 derivado producido por esta translocación se conoce como cromosoma Filadelfia. Esta translocación crea un gen de fusión, BCR::ABL1 , que codifica una proteína de señalización tirosina quinasa constitutivamente activa ("siempre activa") , que impulsa la división celular descontrolada. [ 6 ] [ 3 ]

La formación del cromosoma Filadelfia se debe a la fusión de los genes BCR y ABL1. ABL1 se deriva de la leucemia murina de Abelson , un retrovirus que causa leucemia y linfoma en ratones. Recibe su nombre de Herbert T. Abelson, quien lo descubrió en 1970. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] BCR significa región de agrupación de puntos de ruptura debido a la región genómica relativamente pequeña donde ocurren las rupturas del ADN. [ 9 ] La fusión puede ocurrir en diferentes puntos del gen BCR, donde el gen se fusionará con el exón 2 de ABL ( también se han observado puntos de ruptura en el exón 3 de ABL1 , pero son menos frecuentes). El oncogén BCR::ABL1 existe en tres isoformas primarias dependiendo del sitio del punto de ruptura del gen BCR y se nombran según la región de fusión y el peso molecular de la proteína de fusión BCR-ABL1 transcrita , y todas codifican una proteína tirosina quinasa.

  • El transcrito e1a2 es una fusión entre el exón 1 de BCR, también llamado región de punto de ruptura menor (m-BCR), y el exón 2 de ABL1 y codifica una oncoproteína de 185-190 kDa , denominada P190. [ 10 ] [ 11 ] BCR::ABL1 está asociado con alrededor del 20-30% de todas las LLA de células B positivas para el cromosoma Filadelfia (LLA-B ph+) y es el subgrupo genético más importante de LLA-B. La tasa de incidencia de LLA está relacionada con la edad, ya que aumenta al 50% en pacientes de 50 años o más, donde P190 está asociado con el 60-80% de estos. [ 5 ] [ 6 ] [ 12 ]
  • Los transcritos e13a2 y e14a2 se encuentran en la región principal de ruptura (M-BCR), que consta de los exones 12 a 16. Estos transcritos codifican una oncoproteína de 210 kDa, denominada P210. P210 se asocia con más del 95 % de los casos de LMC, con una distribución 50/50 entre las variantes e13a2 y e14a2. Además, se ha observado que e13a2 y e14a2 se coexpresan en un estimado del 5-10 % de los pacientes con LMC. P210 también se encuentra presente en el 40 % de los casos de LLA-B en adultos y en el 10 % de los casos en niños. [ 13 ] La LMC tiene una incidencia de 50 casos por millón por año. [ 14 ]
  • Por último, el transcrito e19a2, ubicado en la región μ-BCR, produce una oncoproteína de 230 kDa denominada P230. Esta variante es poco común en comparación y se ha relacionado con la leucemia neutrofílica crónica (LNC), una enfermedad rara que se incluye dentro de las leucemias agudas de fenotipo mixto. [ 14 ]

La detección de estas variantes se lleva a cabo mediante métodos como la secuenciación de Sanger , la reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), la qPCR , la hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y la transferencia Southern . [ 13 ] Sin embargo, muchos laboratorios están trabajando en la incorporación de la secuenciación de nueva generación (NGS) al análisis diagnóstico rutinario, ya que la tecnología NGS está mejorando rápidamente y, en un futuro próximo, permitirá la secuenciación clínica completa de todo el gen. [ 10 ]

The normal BCR gene is ubiquitously expressed cytoplasmic protein with many known functionalities. ABL1 gene expresses a membrane-associated protein, a nonreceptor protein-tyrosine kinase. ABL1 is linked to multiple processes related to cell growth and survival, such as cytoskeleton and actin remodelling, and inhibition of cell cycle progression. ABL1 can also be found translocated in the nucleus and has DNA binding capabilities, as it is involved in DNA damage control and repair, and apoptosis. The BCR-ABL1 transcript is also translated into a tyrosine kinase containing domains from both the BCR and ABL1 genes. The activity of tyrosine kinases is typically regulated in an auto-inhibitory fashion, but the BCR-ABL1 fusion gene codes for a protein that is constitutively activated, leading to impaired DNA binding and unregulated cell division (i.e. cancer).[15][16]

Mechanisms

La formación del oncogén BCR::ABL1 da lugar a una tirosina quinasa constitutivamente activa, fundamental para la transformación de las células hematopoyéticas . Las quinasas son enzimas que añaden grupos fosfato a sus sustratos . En biología celular y señalización celular, los sustratos fosforilados se utilizan principalmente como señal de activación, desencadenando una cascada de vías de señalización posteriores. La elevada actividad de la tirosina quinasa provoca una activación crónica de las vías de señalización asociadas a todas las etapas de la transformación celular, lo que resulta en una proliferación celular descontrolada , una diferenciación celular bloqueada y una apoptosis inhibida . Esto significa que las células con la fusión BCR::ABL1 se multiplican de forma incontrolada, sin diferenciarse en glóbulos blancos maduros que viven más tiempo debido a la falta de señales que promuevan la apoptosis. Esto conduce a una acumulación de estos glóbulos blancos inmaduros en el torrente sanguíneo [ 14 ] [ 17 ] Hay varias vías de señalización asociadas con la patogénesis de BCR::ABL1 , tales como: la vía de la proteína quinasa activada por mitógeno ( MAPK / RAS ), la vía PI3K - AKT - mTOR (PAM), la vía de la Janus quinasa (JAK) - transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT) y la vía del gen supresor de tumores de la proteína fosfatasa 2A (PP2A) - β-catenina .

Vía MAPK

La vía MAPK incluye varios componentes de señalización clave y eventos de fosforilación que desempeñan un papel crucial en la carcinogénesis . MAPK está compuesta por múltiples cascadas de señalización, entre las que se encuentra la vía de señalización RAS-RAF-MEK-ERK. Se sabe que esta vía desempeña un papel vital en el desarrollo, la proliferación y la supervivencia celular. Las mutaciones y la activación anormal de esta vía inducen tumores, estando presente en el 30% de todos los cánceres. Las fusiones BCR::ABL1 crean tirosina quinasas constitutivamente activas. BCR::ABL1 contiene un dominio quinasa con Tyr 177, que es un sitio de unión para la proteína de unión al receptor del factor de crecimiento 2 ( GRB2 ). GRB2 se une a una proteína llamada Son of Sevenless (SOS), un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF). SOS facilita la conversión de RAS-GDP inactivo a RAS-GTP activo, lo que activa la cascada de enzimas que componen la vía RAS-RAF-MEK-ERK. Todos los pasos de esta vía son fosforilación de enzimas posteriores a la vía de señalización, que termina con ERK, la cual a su vez fosforila cientos de sustratos en el citoplasma y el núcleo que regulan muchos procesos celulares, incluyendo la proliferación , la supervivencia y el crecimiento. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] La vía RAS/RAF/MEK/ERK también está implicada en la sobreexpresión de osteopontina (OPN), que es importante para el mantenimiento del nicho de células madre hematopoyéticas , lo que influye indirectamente en la proliferación descontrolada característica de las células leucémicas. La vía RAS-MAPK está asociada con muchos tipos de cáncer, incluyendo LMC y LLA Ph+, y también está vinculada a la resistencia a imatinib en algunos casos. [ 14 ]

Mapa general de las enzimas que componen la vía RAS y se ven afectadas por ella [ 20 ].

Vía PI3K-AKT-mTOR (PAM)

Mapa general de las enzimas que componen la vía PI3K y que se ven afectadas por ella [ 21 ].

Asociada con la supervivencia, el crecimiento y el ciclo celular, la vía de señalización PAM juega un papel central tanto en la LMC, la LLA, otras leucemias y los tumores sólidos, encontrándose en alrededor del 50% de todos los cánceres. Normalmente, la vía de señalización PAM mantiene y controla los factores de crecimiento en todas las células eucariotas superiores en respuesta a estímulos externos. Por lo tanto, la hiperactivación de esta vía promueve la señalización intracelular pro-supervivencia a través de la vía PAM, induciendo resistencia a los fármacos . [ 22 ] En las células cancerosas, la vía PAM es estimulada por receptores como los receptores acoplados a proteínas G (GPCR) y las tirosina quinasas receptoras (RTK), entre otros. Es especialmente a través de las RTK que las células con la fusión BCR::ABL1 , la vía PAM se activa. PI3K fosforila el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3). La fosforilación de PIP2 a PIP3 activa AKT, que tiene numerosos objetivos de señalización posteriores relacionados con procesos celulares. Además, mTOR puede actuar tanto aguas arriba como aguas abajo de AKT. Dos complejos multiproteicos de mTOR, mTORC1 y mTORC2 , participan en la vía PAM y regulan la síntesis de proteínas necesaria para el crecimiento celular, la angiogénesis y la proliferación. mTORC2 estimula la actividad de AKT, que a su vez amplifica la actividad de mTORC1 al suprimir los inhibidores de mTORC1 . La activación de la vía PAM por BCR::ABL1 también puede ocurrir mediante la unión de dos proteínas, Crkl y c-Cbl , al fragmento ABL de la oncoproteína de fusión. La proteína quinasa BCR::ABL1 fosforila c-Cbl, que activa PI3K. [ 23 ] [ 21 ]

vía JAK-STAT

La vía JAK-STAT es una vía de señalización conservada evolutivamente en la que participan más de 50 citocinas y factores de crecimiento. Juega un papel importante en la hematopoyesis , la diferenciación, la modulación inmunitaria y la apoptosis. En células sanas, las proteínas JAK se fosforilan entre sí de forma natural, lo que provoca que una proteína STAT se una al dominio tirosina fosforilado de JAK. La proteína STAT, a su vez, es fosforilada por JAK. STAT se separa de JAK, seguida de una translocación de STAT del citosol al núcleo. En el núcleo, STAT induce la activación transcripcional de genes específicos y otros objetivos posteriores. [ 24 ] Se ha demostrado que JAK2 , STAT1 , STAT3 y STAT5 son constitutivamente activos en modelos de LMC. Donde JAK2 y STAT5 son los componentes principales, donde BCR::ABL1 potencia la vía JAK2-STAT5 para permitir la transformación oncogénica . Se ha demostrado que JAK2 fosforila el dominio Y177 de la oncoproteína BCR::ABL1, lo que aumenta la estabilidad de la proteína . JAK2 induce la expresión del oncogén c-MYC , que se sobreexpresa en células positivas para BCR::ABL1 y es un objetivo posterior de las proteínas JAK2 activadas en estas células. STAT5 es crucial para el desarrollo y la supervivencia de las células de leucemia linfoide, al regular la transcripción de las proteínas antiapoptóticas BCL. Además, c-MYC permite la transactivación del promotor de la survivina a través de las vías JAK2-PI3K, lo que indica una conexión compleja entre estas vías. STAT5 no es esencial para la hematopoyesis normal, lo que lo convierte en un buen objetivo terapéutico en las leucemias ph+. [ 3 ] [ 25 ]

Vía del gen supresor de tumores PP2A-β-catenina

PP2A es un gen supresor de tumores que constituye entre el 0,2 % y el 1 % del total de proteínas presentes en las células de mamíferos , y participa en numerosos procesos, como la transducción de señales , la replicación del ADN , la traducción de proteínas , la regulación de la proliferación celular, la progresión del ciclo celular y la diferenciación. Estudios han demostrado que, en pacientes con la translocación BCR::ABL1 , la proteína de fusión BCR::ABL1 promueve la pérdida de la función de PP2A, desactivando efectivamente el gen supresor de tumores. El mecanismo de esta vía, que involucra a BCR::ABL1 , es complejo e involucra tanto la vía JAK/STAT como la vía Wnt /β-catenina. La tirosina quinasa BCR::ABL1 promueve la activación de JAK2, lo que a su vez potencia la actividad de β-catenina. La β-catenina, un componente de la vía Wnt/β-catenina asociada a cánceres no directamente relacionados con BCR::ABL1 , induce la inactivación de PP2A a través de una proteína denominada SET (también conocida como Inhibidor-2 de PP2A). SET actúa como un potente inhibidor de PP2A, desactivando su actividad supresora de tumores. Paradójicamente, se ha demostrado que la inhibición de PP2A sensibiliza a las células cancerosas resistentes a los TKI, lo que convierte a PP2A en un objetivo terapéutico. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]

Apoptosis

La muerte celular programada, o apoptosis, está controlada por diversos mecanismos y vías que involucran numerosas enzimas y proteínas. La alteración de estos mecanismos puede provocar la pérdida de la función apoptótica en una célula dañada, una característica distintiva del cáncer. La tirosina quinasa codificada por BCR::ABL1 puede influir tanto en proteínas proapoptóticas como antiapoptóticas a través de diferentes vías. Un importante factor proapoptótico es el supresor tumoral p53 , que reacciona al daño del ADN induciendo la apoptosis. Relacionado con p53 se encuentra p73 , que codifica múltiples proteínas mediante empalme alternativo y tiene una función similar a la de p53. El agente quimioterapéutico cisplatino aumenta los niveles de p73 en la célula; además, el cisplatino activa la tirosina quinasa c-Abl, lo que potencia la capacidad proapoptótica de p73. c-Abl se activa por el daño del ADN y regula p73 mediante un mecanismo propio. BCR::ABL1 induce la traducción del ARNm de MDM2 a través de una proteína de unión a ARN . MDM2 regula negativamente la actividad de p53 y p73 al dirigirlas a la ubiquitinación , un proceso postraduccional que recluta proteínas a los proteasomas donde son degradadas y recicladas. Muchas quimioterapias se basan en crear daño en el ADN para inducir la apoptosis natural, por lo que las células cancerosas con BCR::ABL1 son más resistentes a estas quimioterapias. [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Otra vía principal para la resistencia a la apoptosis en células cancerosas positivas para BCR::ABL1 es a través de la familia Bcl2 de proteínas reguladoras de la apoptosis. BAD es un miembro proapoptótico de dicha familia de proteínas, cuando BAD no está fosforilado, se une a las proteínas antiapoptóticas Bcl-X L y Bcl-2 , promoviendo la muerte celular. AKT y PI3K pueden fosforilar BAD, impidiendo que inhiba las proteínas antiapoptóticas Bcl-X L y Bcl-2, previniendo así la muerte celular. AKT también puede aumentar la actividad de NF-κB al acelerar la degradación de su inhibidor IκBα . Esto provoca una mayor expresión de Bcl-X L. La vía STAT5 también puede estar involucrada; STAT5 puede unirse al promotor de Bcl-x , lo que aumenta la expresión de Bcl-X L, reforzando aún más la resistencia a la apoptosis. Otra proteína proapoptótica es BAX , que desempeña un papel central en la apoptosis dependiente de mitocondrias y suele estar regulada por p53. En BCR::ABL1En los pacientes, la expresión de p53 suele estar muy reducida, lo que resulta en una activación baja o nula de BAX. Se postula que la actividad de los TKI puede potenciarse mediante la inhibición de Bcl-2, ya que Bcl-2 normalmente previene la apoptosis al unirse e inhibir BAD y BAX. [ 30 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Todos estos mecanismos contribuyen a la supervivencia celular y la resistencia a los fármacos, características de la LMC y la LLA. [ 3 ]

Nomenclatura

El cromosoma Filadelfia se denomina cromosoma Ph (o Ph') y designa el cromosoma 22 acortado que codifica el gen de fusión BCR::ABL1/proteína quinasa. Surge de la translocación, denominada t(9;22)(q34.1;q11.2) , entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22, con rupturas que ocurren en la región (3), banda (4), subbanda (1) del brazo largo (q) del cromosoma 9 y en la región (1), banda (1), subbanda (2) del brazo largo (q) del cromosoma 22. Por lo tanto, los puntos de ruptura cromosómica se escriben como (9q34.1) y (22q11.2), respectivamente, según el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenómica Humana .

Las células positivas para el cromosoma Ph se denominan Ph + . Algunos otros cánceres muestran patrones de expresión genética similares a los de Ph + y se denominan "similares a Ph". [ 37 ]

Terapia

El objetivo principal del tratamiento de la LMC Ph+ y la LLA es mejorar las tasas de supervivencia para igualarlas a las de la población general. Un objetivo secundario, aunque se logra en menos pacientes, es una respuesta molecular profunda (RMP), que puede permitir la interrupción del tratamiento y conducir a una remisión sin tratamiento. [ 38 ]

Las principales opciones de tratamiento para las leucemias Ph+ son los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK), la quimioterapia, a menudo en combinación con ITK, y los tratamientos alogénicos como el trasplante de células madre (TCMH). La quimioterapia se suele utilizar antes del trasplante de células madre en pacientes de alto riesgo. El TCMH se utiliza en pacientes más jóvenes o de alto riesgo que no responden bien a los ITK. [ 38 ] [ 6 ]

Inhibidores de la tirosina quinasa (ITK)

Características estructurales del dominio de la quinasa Abl importantes para la actividad y la unión del inhibidor. A) TKI de primera generación imatinib, B) TKI de segunda generación dasatinib [ 39 ]

El gen de fusión BCR-ABL produce una tirosina quinasa anormal que impulsa la leucemia Ph+. Los TKI se dirigen a la proteína de fusión BCR-ABL1 y bloquean la actividad anormal de la tirosina quinasa, previniendo la proliferación celular descontrolada. [ 5 ] El primer TKI (imatinib) fue aprobado en EE. UU. en 2001; desde entonces, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) ha aprobado 5 TKI BCR::ABL1 adicionales. [ 40 ] Los TKI se clasifican en generaciones según su potencia, y cada generación posterior es eficaz contra mutaciones con resistencia a la generación anterior. [ 38 ] [ 40 ]

La introducción de los TKI se realizó inicialmente junto con la quimioterapia . Antes de los TKI, la quimioterapia había sido el tratamiento estándar para la leucemia Ph-positiva con éxito limitado y bajas tasas de supervivencia a largo plazo. [ 40 ] La combinación mejoró las tasas de supervivencia, lo que resultó en que más pacientes alcanzaran la remisión hematológica, donde las células leucémicas ya no se pueden detectar en la sangre. Sin embargo, este enfoque tuvo efectos secundarios significativos, y algunos pacientes murieron por complicaciones durante las fases iniciales del tratamiento. [ 6 ] Investigaciones posteriores exploraron el uso de TKI con quimioterapia de intensidad reducida y, desde 2004, los ensayos clínicos en Italia han utilizado TKI sin quimioterapia durante la primera fase del tratamiento. Este enfoque condujo a tasas de remisión más altas, menos complicaciones y elegibilidad para pacientes ancianos que no pueden tolerar la quimioterapia intensiva. [ 6 ] Los inhibidores de la tirosina quinasa son ahora una terapia estándar de primera línea para la LLA Ph-positiva y la LMC. [ 41 ] [ 42 ] La LLA fue una vez el cáncer hematológico más mortal, pero desde la introducción de los TKI a principios de la década de 2000, la supervivencia a largo plazo es mayor del 60% y los TKI se asocian con tasas de respuesta completa del 94-100% y tasas de respuesta molecular del 30-40%. [ 42 ] Los TKI se suelen usar con una dosis baja de quimioterapia para la terapia de inducción para la LLA Ph positiva, pero los ensayos clínicos han demostrado que se puede lograr la remisión a largo plazo solo con TKI, evitando a la persona la quimioterapia potencialmente tóxica. [ 42 ] Blinatumomab, un anticuerpo monoclonal CD19 (con CD19 presente en las células de LLA de linaje B), puede usarse en la LLA Ph positiva recidivante o refractaria. Blinatumomab activa el CD19 en las células T y las activa para atacar a las células B leucémicas. [ 42 ] Cuando se combina con TKI se asocia con una mayor respuesta hematológica y una mayor supervivencia; una supervivencia global del 95% a los 18 meses y una supervivencia libre de enfermedad del 88%. [ 42 ]

Trasplante alogénico e inmunoterapia

Según la condición del paciente y su respuesta a los TKI, existen otras opciones de tratamiento como el trasplante alogénico de células madre ( TCMH ) o la inmunoterapia . El TCMH se considera principalmente para pacientes jóvenes o de alto riesgo que no responden bien a los TKI. El proceso implica el trasplante de células madre de médula ósea de un donante compatible y se utiliza con poca frecuencia para tratar la LMC debido a las complicaciones a largo plazo y los factores de riesgo. [ 6 ] [ 40 ] Tradicionalmente, el trasplante alogénico ha sido el tratamiento curativo estándar para la leucemia Ph+, sin embargo, los estudios sugieren que puede no mejorar la supervivencia en pacientes sin enfermedad residual mínima (ERM). Las inmunoterapias se consideran a menudo en casos de ERM o en casos de pacientes con recaída. Los TKI de tercera generación, más potentes, y las inmunoterapias pueden conducir a un menor número de pacientes que requieren trasplante como tratamiento estándar. Para pacientes con ERM persistente, mutaciones resistentes a los TKI o recaídas múltiples, se debe considerar el TCMH. [ 6 ] Dependiendo del estadio de la LMC, las tasas de curación con TCH varían del 20 % al 60 %. Las técnicas mejoradas han reducido las tasas de mortalidad sin recaída después del trasplante a aproximadamente el 12 % después de 5 años y han hecho que el TCH sea factible para pacientes mayores. [ 40 ] Después del trasplante, se recomienda la terapia de mantenimiento con TKI. [ 6 ]

Pronóstico

La introducción de los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) dirigidos a BCR::ABL1 mejoró significativamente el pronóstico de la LMC Ph+. Los ITK han aumentado la tasa de supervivencia global a 10 años de menos del 20 % al 80 %-85 %. Esto ha dado como resultado una tasa de supervivencia relativa a 10 años similar para los pacientes con LMC y los controles negativos de LMC de la misma edad. [ 40 ]

Historia

El cromosoma Filadelfia fue codescubierto en 1960 por David Hungerford y Peter Nowell , citogenetistas [ 43 ] [ 44 ] de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Por casualidad, Nowell logró observar claramente las metafases en células leucémicas, y posteriormente, junto con Hungerford, describió un cromosoma pequeño e inusual presente en los leucocitos de pacientes con LMC. [ 45 ] [ 46 ] Este hallazgo proporcionó una sólida evidencia que respaldaba la hipótesis de Boveri de que una sola alteración genética podría impulsar el desarrollo del cáncer. Si bien inicialmente no se encontraron otras anomalías cromosómicas consistentes en las leucemias, el descubrimiento del cromosoma Filadelfia marcó un hito en la comprensión de la genética del cáncer. [ 47 ]

El mecanismo por el cual el cromosoma Filadelfia surge como una translocación, y no como una deleción, fue descubierto por Janet Rowley en 1972, y el artículo posterior se publicó en 1973. Rowley utilizó tinción de Giemsa y bandas de quinacrina para demostrar que el cromosoma Ph resultaba de una translocación entre los cromosomas 9 y 22. La presencia de la translocación t(9;22) en casi todas las células de la médula ósea de pacientes con LMC implicaba que la anomalía estaba involucrada como causa y no como consecuencia del cáncer. [ 45 ] [ 46 ]

En 1984, Nora Heisterkamp y John Groffen mapearon los puntos de ruptura en los cromosomas 9 y 22, identificando el BCR en el cromosoma 22 y su fusión con el gen ABL del cromosoma 9. [ 48 ] El trabajo de Owen Witte demostró que la tirosina quinasa anormal producida por el gen de fusión BCR-ABL tenía una actividad quinasa aumentada. Los experimentos que introdujeron el gen BCR-ABL en ratones provocaron una enfermedad similar a la LMC, lo que demostró su papel central en el desarrollo de la leucemia. [ 45 ]

Notas

Muchas de las fuentes utilizadas en este artículo hacen referencia a diferentes estadísticas. Por ejemplo, las frecuencias de las oncoproteínas P190, P210 y P230 en la LMC y la LLA-B Ph+. En este artículo, los  porcentajes de frecuencia se establecieron como un valor promedio basado en información de diferentes fuentes. Esta discrepancia probablemente se deba a que los artículos de revisión utilizados aquí se basaron en estudios distintos donde las frecuencias se determinaron a partir de las poblaciones empleadas en el estudio. Por lo tanto, las variaciones aleatorias en la frecuencia detectada podrían ser la causa de esta discrepancia.

Además de las vías RAS-RAF, PI3K-AKT y JAK/STAT, una fuente mencionó una vía adicional, la vía WNT/β-catenina, que también podría estar implicada en los cánceres relacionados con BCR::ABL1. Sin embargo, esta vía se excluyó de este artículo, salvo su mención en el PP2A, debido a la falta de fuentes fiables que la respalden.

Véase también

Referencias

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