GPR17

El receptor de nucleótido de uracilo/leucotrieno cisteinílico es un receptor acoplado a proteína G que en los humanos está codificado por el gen GPR17 ubicado en el cromosoma 2 en la posición q21. ^{[5] [6]} Los ligandos activadores reales y algunas funciones de este receptor son objeto de controversia.

Descubierto inicialmente en 1998 como un receptor huérfano , es decir, un receptor cuyo ligando(s) activador(es) y función eran desconocidos, GPR17 fue "desorfanizado" en un estudio que informó que era un receptor para LTC4 , LTD4 y nucleótidos de uracilo . ^[7] En consecuencia, GPR17 atrajo la atención como un mediador potencial de reacciones causadas por LTC4 y LTD4, a saber, asma , rinitis y urticaria desencadenadas por alérgenos , medicamentos antiinflamatorios no esteroides y ejercicio (ver Asma inducido por aspirina ). Sin embargo, informes posteriores han variado en los resultados: los estudios centrados en las reacciones alergénicas y no alergénicas encuentran que las células portadoras de GPR17 no responden a LTC4, LTD4 y nucleótidos de uracilo ^{[8] mientras que los estudios centrados en el tejido nervioso encuentran que ciertos tipos de} oligodendrocitos portadores de GPR17 sí responden a ellos. ^[7] En los informes de 2013 y 2014, la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica no tomó posición sobre cuáles de estos son verdaderos ligandos para GPR17. ^{[9] [10]} GPR17 es un receptor constitutivamente activo, es decir, un receptor que tiene una actividad basal que es independiente de sus ligandos, aunque potencialmente aumenta por ellos. ^[9]

GPR17 tiene una estructura intermedia entre el grupo de receptores de leucotrienos cisteinílicos (es decir, receptor 1 de leucotrienos cisteinílicos y receptor 2 de leucotrienos cisteinílicos ) y la subfamilia de 12 receptores de purina P2Y (ver receptores P2Y ), compartiendo con ellos entre un 28 y un 48% de identidad de aminoácidos. GPR17 es un receptor acoplado a proteína G que actúa principalmente a través de proteínas G ligadas a la subunidad alfa de Gi , pero también a la subunidad alfa de Gq . ^{[7] [11]} Coincidiendo con estas relaciones estructurales, se ha informado que GPR17 es activado por leucotrienos cisteinílicos (es decir, LTC4 y LTD4 ), así como por purinas (es decir, uridina , difosfato de uridina (UDP), UDP-glucosa ). En relación con estos receptores, el GPR17 puede dimerizar (es decir, asociarse con) algunos de los receptores de purina o leucotrienos cisteinílicos citados para mediar las respuestas celulares, y esta dimerización puede explicar algunas de las discrepancias descritas sobre la capacidad de estos ligandos para activar el GPR17, tal como se expresa en diferentes tipos de células (véase la sección Función más adelante). El GPR17 también es activado por los oxiesteroles promotores de la aterosclerosis y de la señalización de emergencia , y por compuestos sintéticos con estructuras muy diferentes. En relación con sus ligandos activadores, así como con su interacción descrita con otros receptores acoplados a la proteína G, el GPR17 es un receptor promiscuo. ^[7]

Montelukast , que inhibe el receptor 1 de leucotrieno cisteinílico y se utiliza clínicamente para el tratamiento crónico y preventivo de enfermedades alérgicas y no alérgicas promovidas por LTC4 y LTD4, y Cangrelor , que inhibe los receptores purinérgicos P2Y y está aprobado en los EE. UU. como fármaco antiplaquetario , inhiben el receptor GPR17. ^[7]

GPR17 fue la primera forma de clon y se expresa en gran medida en ciertos precursores de oligodendrocitos en el tejido nervioso del sistema nervioso central (SNC); se sobreexpresa en los tejidos del SNC que experimentan lesiones de desmielinización ; dentro de las 48 horas posteriores a los últimos tipos de lesiones, la expresión de GPR17 se induce en neuronas moribundas dentro y en los bordes de la lesión, en la microglia y los macrófagos infiltrados y en las células precursoras de oligodendrocitos activadas. ^[7]

Estudios centrados en reacciones alérgicas y de hipersensibilidad han descubierto que los ligandos LTC4 y LTD4 para el receptor 1 de leucotrieno cisteinílico (CysLTR1) y el receptor 2 de leucotrieno cisteinílico , que median estas reacciones, han cuestionado los hallazgos de que LTC4 y LTD4 son ligandos para GPR17. Han demostrado que las células que coexpresan los receptores CysLTR1 y GPR17 muestran una marcada reducción en la unión de LTC4 y que los ratones que carecen de GPR17 son hiperreactivos a la anafilaxia cutánea pasiva inducida por IgE . Por lo tanto, han propuesto que GPR17 funciona para inhibir CysLTR1 en estos sistemas modelo y, como tal, podría servir para amortiguar las reacciones agudas que involucran a los LT citados. ^[12]

Estudios centrados en el tejido nervioso indican que GPR17 es: a) altamente expresado en precursores de oligodendrocitos maduros pero no expresado en oligodendrocitos maduros, lo que sugiere que GPR17 debe ser regulado a la baja para que las células precursoras procedan a la diferenciación terminal de oligodendrocitos; b) activado por uridina , difosfato de uridina (UDP) y UDP-glucosa para estimular los canales de K+ salientes y las respuestas de maduración antes mencionadas en células precursoras de oligodendrocitos; c) también activado por LTC4 y LTD4; d) más altamente expresado en tejidos del sistema nervioso central (SNC) de modelos animales sometidos a isquemia , encefalomielitis autoinmune experimental y desmielinización focal, así como en los tejidos del SNC de humanos que sufren daño cerebral debido a isquemia , trauma y esclerosis múltiple ; e) expresado en neuronas lesionadas y asociado con la rápida muerte y eliminación de estas neuronas en un modelo de lesión por aplastamiento de la médula espinal de ratón; f) actúa para reducir la extensión de la lesión de la médula espinal en el último modelo basado en el aumento de la extensión de la lesión en ratones con depleción de GPR17; y g) actúa para reducir la inflamación, elevar la neurogénesis del hipocampo y mejorar el aprendizaje y la memoria en un modelo de rata de deterioro cognitivo relacionado con la edad basado en los efectos del antagonista de GPR17, montelukast, así como de la depleción de GPR17. Los estudios sugieren que GPR17 es un sensor de daño en el SNC y participa en la resolución de este daño al limpiar y/o promover la remielinización de neuronas lesionadas causadas por una variedad de agresiones, tal vez incluida la vejez. ^{[7] [13] [14] [15]}

También se ha descubierto que el gen GPR17 regula la respuesta a la ingesta de alimentos mediada por FOXO1 . ^[16]

Se ha propuesto que GPR17 sea un posible objetivo farmacológico para el tratamiento de la esclerosis múltiple y la lesión cerebral traumática en humanos. ^{[7] [15] [17]}