Hispanopedia WikiGTx-758 (nombre comercial provisional Capesaris ) es un estrógeno sintético no esteroide que GTx, Inc. estaba desarrollando para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado . [1] En 2016, había completado dos ensayos clínicos de fase II . [2]
Farmacología
Farmacodinamia
GTx-758 actúa como un agonista selectivo del receptor de estrógeno (ER), con una preferencia de más de 10 veces por la activación de ERα en relación con ERβ ( EC50 = 2,1 y 27 nM, respectivamente). [1] La selectividad de GTx-758 para ERα sobre ERβ puede conferir hipercoagulabilidad y trombofilia reducidas, ya que el estradiol produce directamente estos efectos en las plaquetas a través de la activación de ERβ, que es la isoforma predominante del ER expresado en las plaquetas. [1] Se ha dicho que la supresión de los niveles de testosterona libre por el aumento inducido por la activación de ERα en la producción de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) hepática es el principal mecanismo de acción de GTx-758 en el tratamiento del cáncer de próstata. [3]
Química
GTx-758 es una difenil benzamida y tiene una estructura similar a los derivados del estilbestrol como el dietilestilbestrol y a los derivados del trifeniletileno como el clorotrianiseno . [1]
Investigación
Estudios preclínicos
En estudios con animales, GTx-758 suprime reversiblemente las concentraciones de testosterona hasta niveles de castración , reduce el tamaño de la próstata y los niveles de antígeno prostático específico (PSA), pero no induce efectos secundarios típicos asociados con el hiperestrogenismo (o hipoestrogenismo ), incluidos sofocos , pérdida ósea , trombofilia , hipercoagulabilidad o aumento de la grasa corporal . [1] A diferencia del dietilestilbestrol , GTx-758 tampoco induce ginecomastia en monos machos, a pesar de suprimir de manera similar los niveles de testosterona hasta el rango de castración (≤50 ng/dL) y reducir notablemente los niveles de PSA. [4]
Estudios clínicos
En un ensayo clínico de fase II de 1000 mg/día y 2000 mg/día de GTx-758 versus leuprorelina para el tratamiento del cáncer de próstata , GTx-758 suprimió los niveles totales de testosterona en menor medida que la leuprorelina, pero disminuyó los niveles de testosterona libre y PSA en mayor medida, lo que sugiere una eficacia superior. [3] GTx-758 aumentó los niveles medios de SHBG en un 495% (a 1000 mg/día) y un 583% (a 2000 mg/día), lo que se consideró que explicaba la mayor disminución relativa de los niveles de testosterona libre. [3] Hubo una incidencia significativamente menor de efectos secundarios asociados a la deficiencia de estrógeno en el grupo GTx-758. [3] Por ejemplo, hubo una incidencia de sofocos más de 4 veces menor con GTx-758, los niveles de telopéptido C-terminal (CTX) y fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) (marcadores del recambio óseo ) aumentaron en el grupo de leuprorelina pero disminuyeron en el grupo de GTx-758 (lo que indica un efecto beneficioso de conservación ósea para GTx-758), y los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (que se asocian positivamente con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico , así como la progresión del cáncer de próstata) aumentaron en el grupo de leuprorelina, pero disminuyeron en el grupo de GTx-758. [3] No se informó la incidencia de ginecomastia con GTx-758. [3] Sin embargo, se observó una mayor incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) con GTx-78 (4,1%) en relación con leuprorelina (0,0%), y esto llevó a la terminación temprana del ensayo clínico. [3] Se dijo que el fármaco era bien tolerado, aparte de la TEV. [3] Se están realizando estudios con dosis más bajas de GTx-758 como terapia hormonal secundaria en el cáncer de próstata para ver si dichas dosis minimizan la incidencia de TEV. [3]
En un ensayo clínico de fase II posterior de 150 mg/día y 250 mg/día de GTx-758 en cáncer de próstata resistente a la castración, GTx-758 aumentó los niveles medios de SHBG en un 301% (con 250 mg/día), disminuyó los niveles de testosterona libre en una mediana del 44% y disminuyó los niveles de PSA. [5] De manera similar al ensayo clínico de fase II anterior, se consideró que GTx-758 era bien tolerado y mejoraba los parámetros óseos, pero todavía había dos efectos adversos graves posiblemente relacionados con el fármaco (TEV e infarto de miocardio ). [5]
Véase también
Referencias
- ^ abcde Coss CC, Jones A, Parke DN, Narayanan R, Barrett CM, Kearbey JD, et al. (marzo de 2012). "Caracterización preclínica de un nuevo agonista selectivo de ERα de difenil benzamida para la terapia hormonal en el cáncer de próstata". Endocrinología . 153 (3): 1070– 1081. doi : 10.1210/en.2011-1608 . PMID 22294742.
- ^ "GTX 758". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ abcdefghi Yu EY, Getzenberg RH, Coss CC, Gittelman MM, Keane T, Tutrone R, et al. (febrero de 2015). "El agonista selectivo del receptor de estrógeno alfa GTx-758 disminuye la testosterona con efectos secundarios reducidos de la terapia de privación de andrógenos en hombres con cáncer de próstata avanzado". Urología europea . 67 (2): 334– 341. doi :10.1016/j.eururo.2014.06.011. PMID 24968970.
- ^ Jones A, Getzenberg RH, Dalton JT, Veverka KA (2011). "1448 La administración oral de GTX-758, un agonista selectivo de ERα, induce la castración química pero no la ginecomastia en monos machos". Revista de Urología . 185 (4): e581. doi :10.1016/j.juro.2011.02.1361. ISSN 0022-5347.
- ^ ab Yu EY, Hancock ML, Babicz T, Tutrone RF, Ng C, Belkoff LH, et al. (2016). Un ensayo de fase II abierto de GTx-758 en hombres con cáncer de próstata resistente a la castración: análisis final del criterio de valoración principal . Simposio sobre cánceres genitourinarios. Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO). doi :10.1200/jco.2016.34.2_suppl.185.