receptor GABA

Desde hace tiempo se reconoce que, en las neuronas estimuladas por bicuculina y picrotoxina , la respuesta inhibitoria rápida al GABA se debe a la activación directa de un canal aniónico . ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]} Este canal fue posteriormente denominado receptor GABA _A . ^{[ 7 ]} Los receptores GABA de respuesta rápida pertenecen a una familia de canales iónicos regulados por ligando con bucle de cisteína . ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]} Los miembros de esta superfamilia, que incluye los receptores nicotínicos de acetilcolina , los receptores GABA _A , los receptores de glicina y 5-HT ₃ , poseen un bucle característico formado por un enlace disulfuro entre dos residuos de cisteína . ^{[ 1 ]}

En los receptores ionotrópicos GABA _A , la unión de moléculas de GABA a sus sitios de unión en la parte extracelular del receptor desencadena la apertura de un poro selectivo de iones cloruro . ^{[ 11 ]} El aumento de la conductancia de cloruro impulsa el potencial de membrana hacia el potencial de inversión del ion Cl¯, que es de aproximadamente –75 mV en las neuronas, inhibiendo la generación de nuevos potenciales de acción . Este mecanismo es responsable de los efectos sedantes de los agonistas alostéricos GABA _A. Además, la activación de los receptores GABA conduce a la llamada inhibición por derivación , que reduce la excitabilidad de la célula independientemente de los cambios en el potencial de membrana.

Se han reportado numerosos casos de receptores GABA _A excitatorios . Según la teoría del GABA excitatorio, este fenómeno se debe a un aumento en la concentración intracelular de iones Cl¯ durante el desarrollo del sistema nervioso ^{[ 12 ] [ 13 ]} o en ciertas poblaciones celulares. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]} Tras este periodo de desarrollo, se activa una bomba de cloruro que se inserta en la membrana celular, bombeando iones Cl− ^al espacio extracelular del tejido. La posterior apertura del receptor mediante la unión del GABA produce respuestas inhibitorias. La sobreexcitación de este receptor induce su remodelación y la eventual invaginación. Como resultado, la unión del GABA se inhibe y los potenciales postsinápticos inhibitorios dejan de ser relevantes.

Sin embargo, la teoría del GABA excitatorio ha sido cuestionada por ser potencialmente un artefacto de las condiciones experimentales, ya que la mayoría de los datos adquiridos en experimentos con cortes cerebrales in vitro son susceptibles a un entorno no fisiológico, como un metabolismo energético deficiente y daño neuronal. La controversia surgió cuando varios estudios han demostrado que el GABA en cortes cerebrales neonatales se vuelve inhibitorio si la glucosa en el perfusado se complementa con cuerpos cetónicos, piruvato o lactato, ^{[ 17 ] [ 18 ]} o que el GABA excitatorio era un artefacto del daño neuronal. ^{[ 19 ]} Estudios posteriores de los creadores y defensores de la teoría del GABA excitatorio han cuestionado estos resultados, ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]} pero la verdad siguió siendo esquiva hasta que los efectos reales del GABA pudieron ser dilucidados de manera confiable en cerebros vivos intactos. Desde entonces, utilizando tecnología como la electrofisiología/imagenología in vivo y la optogenética, dos estudios in vivo han informado sobre el efecto del GABA en el cerebro neonatal, y ambos han demostrado que el GABA es en efecto inhibitorio general, y que su activación en el cerebro de roedores en desarrollo no produce activación de la red, ^{[ 23 ]} sino que conduce a una disminución de la actividad. ^{[ 24 ] [ 25 ]}

Los receptores GABA influyen en la función neuronal coordinándose con los procesos glutamatérgicos. ^{[ 26 ]}

Una subclase de receptores GABA ionotrópicos , insensibles a los moduladores alostéricos típicos de los canales del receptor GABA _A , como las benzodiazepinas y los barbitúricos , ^{[ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]} fue designada receptor GABA _C. ^{[ 30 ] [ 31 ]} Las respuestas nativas del tipo de receptor GABA _C ocurren en células bipolares u horizontales de la retina en todas las especies de vertebrados. ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]}

Los receptores GABA _C están compuestos exclusivamente por subunidades ρ (rho) relacionadas con las subunidades del receptor GABA _A. ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ]} Aunque el término "receptor GABA _C " se usa con frecuencia, GABA _C puede considerarse una variante dentro de la familia del receptor GABA _A. ^{[ 8 ]} Otros han argumentado que las diferencias entre los receptores GABA _C y GABA _A son lo suficientemente grandes como para justificar el mantenimiento de la distinción entre estas dos subclases de receptores GABA. ^{[ 39 ] [ 40 ]} Sin embargo, dado que los receptores GABA _C están estrechamente relacionados en secuencia, estructura y función con los receptores GABA _A y dado que otros receptores GABA _A además de los que contienen subunidades ρ parecen exhibir farmacología GABA _C , el Comité de Nomenclatura de la IUPHAR ha recomendado que el término GABA _C ya no se utilice y que estos receptores ρ se designen como la subfamilia ρ de los receptores GABA _{A (GABA A} -ρ). ^{[ 41 ]}

Una respuesta lenta al GABA está mediada por los receptores GABA _B , ^{[ 42 ]} definidos originalmente en base a propiedades farmacológicas. ^{[ 43 ]}

En estudios centrados en el control de la liberación de neurotransmisores, se observó que un receptor GABA era responsable de modular la liberación evocada en diversas preparaciones de tejido aislado. Esta capacidad del GABA para inhibir la liberación de neurotransmisores de estas preparaciones no fue bloqueada por la bicuculina, no fue imitada por la isoguvacina y no dependió de Cl¯, características todas ellas del receptor GABA _A. El descubrimiento más sorprendente fue que el baclofeno (β-paraclorofenil GABA), un relajante muscular de uso clínico ^{[ 44 ] [ 45 ]} , imitaba, de forma estereoselectiva , el efecto del GABA.

Estudios posteriores de unión de ligandos proporcionaron evidencia directa de sitios de unión para baclofeno en membranas neuronales centrales. ^{[ 46 ]} La clonación de ADNc confirmó que el receptor GABA _B pertenece a la familia de receptores acoplados a proteínas G. ^{[ 47 ]} Se ha revisado información adicional sobre los receptores GABA _B en otras publicaciones . ^{[ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ]}