Calcificación arterial generalizada de la infancia

La calcificación arterial generalizada de la infancia ( CAGI ) es un trastorno genético extremadamente raro ^{[ 2 ]} . Está causada por mutaciones en el gen ENPP1 en el 75% de los sujetos ^{[ 3 ]} o por mutaciones en los genes ABCC6 en el 10% de los pacientes ^{[ 4 ]} . Sin embargo, en ocasiones, los individuos afectados por CAGI no presentan mutaciones en los genes ENPP1 o ABCC6 , y en esos casos se desconoce la causa del trastorno ^{[ 4 ] .}

Esta afección suele afectar a los lactantes durante los primeros 6 meses de vida. Se hereda de forma autosómica recesiva y se caracteriza por una calcificación generalizada de la lámina elástica interna arterial , que puede provocar la ruptura de la lámina y cambios oclusivos en la túnica íntima, con estenosis y disminución de la elasticidad de la pared vascular. ^{[ 5 ]} Lamentablemente, muchos lactantes fallecen a causa de la enfermedad vasooclusiva , especialmente de las arterias coronarias . ^{[ 6 ]}

Existen dos formas de GACI que pueden detectarse en una prueba genética:

La GACI tipo 1 es causada por mutaciones en el gen ENPP1 . Se denomina deficiencia de ENPP1 . Los pacientes con deficiencia de ENPP1 tienen riesgo de desarrollar raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo tipo 2 (ARHR2). El ARHR2 puede causar debilitamiento de los huesos, dolor en huesos y articulaciones, deformidades óseas (rodillas juntas, piernas arqueadas), problemas dentales, calcificación de ligamentos y baja estatura. Con el tratamiento adecuado, los huesos pueden fortalecerse y los efectos secundarios minimizarse. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

La GACI tipo 2 es causada por mutaciones en el gen ABCC6 . Se denomina deficiencia de ABCC6 . A medida que los niños afectados por GACI debido a la deficiencia de ABCC6 crecen, pueden desarrollar características similares al pseudoxantoma elástico (PXE). Esta afección afecta el tejido elástico de la piel, los ojos y los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. ^{[ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

La presentación clínica es variable. Los primeros síntomas suelen aparecer al nacer, pero pueden presentarse en los primeros 6 meses de vida o en el útero . ^{[ 2 ]}

Los signos clínicos de GACI pueden incluir:

• Disminución de la actividad fetal
• Gestación con diagnóstico prenatal de hidropesía fetal ^{[ 10 ] [ 11 ]}
• Polihidramnios
• Derrame pericárdico ^{[ 7 ]}
• Perfil biofísico bajo
• Cianosis marcada
• Edema ^{[ 12 ]}
• Hipertensión grave ^{[ 13 ]}
• Pulsos reducidos o ausentes
• Rechazo de los alimentos ^{[ 14 ]}
• Taquipnea
• vómitos
• Distensión abdominal
• Rigidez arterial general ^{[ 15 ]}
• Insuficiencia cardíaca (hallazgo clínico más frecuente)
• Patrón de sobrecarga en el electrocardiograma
• Corazón agrandado (cardiomegalia) ^{[ 7 ]}
• Ecogenicidad de las arterias y/o el corazón en las imágenes ^{[ 7 ]}
• Presión arterial alta (hipertensión) ^{[ 7 ]}
• Dificultad respiratoria ^{[ 7 ]}
• Estrechamiento de los vasos sanguíneos ^{[ 7 ]}
• Calcificaciones articulares ^{[ 7 ]}
• Pérdida auditiva ^{[ 7 ]}
• Insuficiencia renal ^{[ 7 ]}
• Complicaciones gastrointestinales ^{[ 7 ]}

La afección se debe a una mutación inactivadora en la ectonucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa-1 ( gen ENPP1 ) o en el miembro 6 de la proteína de unión a ATP (gen ABBC6), lo que provoca una disminución del pirofosfato inorgánico (PPi). ^{[ 7 ]} Este es un potente inhibidor de la deposición de calcio en la pared vascular. Estas mutaciones permiten una deposición descontrolada de calcio en las arterias musculares. Los síntomas se deben a la calcificación de arterias grandes y medianas, como la aorta, las arterias coronarias y las arterias renales.

Recientemente, se han descrito mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen ENPP1 como causantes del trastorno. ENPP1 regula el pirofosfato inorgánico extracelular (PPi), un importante inhibidor de la calcificación de la matriz extracelular. ^{[ 16 ]}

El período crítico para los bebés afectados por GACI es durante los primeros 6 meses después del nacimiento. Esto se debe a que el calcio continúa acumulándose en las paredes de las arterias. Si el flujo sanguíneo se restringe, puede ser mortal. ^{[ 7 ]}

La GACI afecta por igual a hombres y mujeres y se presenta en poblaciones de todo el mundo. Se estima que ocurre en aproximadamente 1 de cada 391.000 nacimientos, con una tasa de portadores de 1:312. Las estadísticas de supervivencia varían considerablemente. ^{[ 7 ]}

La calcificación arterial generalizada de la infancia siempre debe considerarse en lactantes y niños que presenten hipertensión, insuficiencia cardíaca o muerte súbita. ^{[ 17 ]} La radiografía simple , ^{[ 18 ]} la ecografía ^{[ 19 ]} y la resonancia magnética ^{[ 20 ]} pueden ayudar en el diagnóstico. Los exámenes ecocardiográficos y ecográficos posnatales en escala de grises y Doppler color permitieron el diagnóstico no invasivo, la evaluación de la gravedad y el seguimiento de la progresión. ^{[ 21 ]} La angiorresonancia magnética con contraste, con técnicas de apnea y sincronización cardíaca, puede permitir la evaluación de la extensión de la enfermedad. ^{[ 22 ]}

• Ventrículos dilatados e hipertrofiados
• Hematopoyesis extramedular del hígado ^{[ 23 ]}
• Hipertrofia del miocardio
• Miocardio brillante e hiperreflectante ^{[ 24 ]}
• Calcificaciones periarticulares en las muñecas, orejas, hombros, tobillos y cadera ^{[ 25 ] [ 26 ]}
• El corazón suele tener una apariencia estructuralmente normal.
• Cardiomegalia y plétora pulmonar ^{[ 24 ]}
• Calcificación arterial difusa que afecta a la aorta, las arterias carótidas, cerebrales, renales, mesentéricas y cardíacas.
• Anillo aórtico ecodenso , aorta ascendente , arco transverso, aorta descendente , arteria pulmonar principal y arterias coronarias inusualmente. ^{[ 27 ]}
• La ecografía abdominal puede revelar hepatoesplenomegalia , ascitis , ecogenicidad renal y calcificaciones arteriales difusas que afectan a la aorta , las arterias ilíacas comunes , esplénicas y renales , así como calcificaciones peritoneales que afectan al peritoneo visceral que recubre el hígado y el intestino.
• La ecografía cerebral puede mostrar ventrículos laterales dilatados, cuerpo calloso poco desarrollado y leucomalacia.
• El ecocardiograma puede revelar un corazón estructuralmente normal, función ventricular normal, sin embargo, hipertrofia ventricular concéntrica leve y múltiples calcificaciones intracardíacas y vasculares ^{[ 10 ].}
• Se debe sospechar calcificación arterial generalizada de la infancia cuando hay hiperecogenicidad de las paredes de los vasos, evidencia de polihidramnios o antecedentes de muertes neonatales tempranas. ^{[ 28 ]}
• Las pruebas de ADN pueden identificar una de las mutaciones responsables de la afección ^{[ 29 ].}

• Papel potencial de los marcadores genéticos en la identificación de personas en riesgo. ^{[ 30 ]} Hay una probabilidad del 75 % de identificar las dos mutaciones ENPP1 o del 10 % con mutaciones ABCC6 (una paterna, una materna) que causan GACI. ^{[ 4 ]} Una vez identificadas las mutaciones, el diagnóstico genético preimplantacional (DGP) o la biopsia de vellosidades coriónicas (BVC) son opciones posibles para identificar la afección, ya sea antes o durante el embarazo.
• En la semana 20 de gestación, es posible detectar un foco ecogénico intracardíaco (FEI) ^{[ 31 ]} o calcificaciones intravasculares , particularmente en la aorta ilíaca y abdominal. El FEI es un pequeño punto brillante que se observa en el corazón del bebé en una ecografía. Se cree que representa mineralización, o pequeños depósitos de hidroxiapatita de calcio , ^{[ 32 ]} en el músculo cardíaco. Los FEI se encuentran en aproximadamente el 3-5% de los embarazos normales y no causan problemas de salud.
• La ecografía puede mostrar calcificaciones intravasculares sutiles, particularmente en la aorta abdominal en la semana 23. ^{[ 33 ]}
• Se ha detectado calcificación a las 33 semanas de gestación. ^{[ 34 ]}
• La manifestación más temprana detectada (focos ecogénicos en la válvula mitral vascular hepática) de la enfermedad se produjo prenatalmente a las 14 semanas de gestación. ^{[ 7 ]}

• Actualmente, no existe un tratamiento curativo para la GACI. Sin embargo, en los últimos años, mejores tratamientos médicos han propiciado un aumento en las tasas de supervivencia. ^{[ 7 ]}
• El uso de bisfosfonatos parece aumentar significativamente la supervivencia. El etidronato, un bisfosfonato que no contiene nitrógeno, es el más utilizado debido a su potente efecto antimineralizante. ^{[ 7 ]}
• El tratamiento prenatal ^{[ 35 ]} y postnatal con bisfosfonatos cíclicos de dosis bajas , también llamados difosfonatos , resultó en una resolución completa de las calcificaciones vasculares en algunos casos utilizando pamidronato disódico y risedronato . ^{[ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]}
• El tiosulfato de sodio (STS) es un agente quelante de calcio. Se utiliza habitualmente en pacientes con exceso de calcio en las arterias debido a una enfermedad renal. En los últimos años, el STS también se ha utilizado para tratar a pacientes con hipercalcemia aguda grave (GACI). El mecanismo de acción propuesto para el STS incluye la quelación o el aumento de la solubilidad del calcio hipermineralizado en las arterias para su eliminación del organismo. El STS se administra generalmente por vía intravenosa a través de un catéter central en el tórax. La dosis y la duración del tratamiento con STS las determina el equipo médico del paciente. ^{[ 7 ]}
• La infusión de PGE1 es una posible alternativa terapéutica para bebés con calcificación arterial idiopática complicada por hipertensión grave refractaria al tratamiento convencional. ^{[ 41 ]}
• Los lactantes deben alcanzar un peso determinado para poder someterse a un trasplante, peso que generalmente no se alcanza. ^{[ 42 ]} Existe información mínima sobre trasplantes de corazón en pacientes con GACI. Hay cierta evidencia clínica de que los trasplantes de corazón pueden ser exitosos, sin recurrencia de las calcificaciones. Se han realizado trasplantes de corazón en personas con GACI en al menos 3 casos conocidos. En 2014, se publicó un informe de seguimiento sobre un niño de 4 años con GACI que recibió un trasplante de corazón exitoso. ^{[ 43 ]}

• Se ha informado de supervivencia hasta la edad adulta, ^{[ 44 ] [ 45 ]} a veces con hipertensión persistente y secuelas cardiovasculares.
• Puede producirse una regresión espontánea de las calcificaciones arteriales, y el tratamiento antihipertensivo puede reducirse gradualmente. En algunos pacientes, la evolución natural de la GACI puede ser más favorable de lo que se suponía anteriormente. ^{[ 46 ] [ 47 ]}
• A pesar de tener el mismo genotipo y características ecográficas y radiográficas similares en la primera infancia, el fenotipo de GACI puede variar en gran medida dentro de una misma familia. ^{[ 48 ]}

En 2015, Demetrios Braddock, MD, PhD, patólogo y profesor de la Universidad de Yale, junto con su equipo, publicó un artículo en Nature Communications. ^{[ 49 ]} Su investigación reveló que cuando a ratones con GACI se les administró una versión de reemplazo de la enzima, se redujo la calcificación y se evitó la muerte de los animales. ^{[ 49 ] [ 50 ] [ 51 ]} Este descubrimiento ha llevado al desarrollo de Inozyme Pharma ^{[ 51 ] [ 9 ],} una empresa de biotecnología que desarrolla nuevos medicamentos para tratar trastornos raros de calcificación, incluido GACI. ^{[ 52 ]}

• ENPP1

• OMIM 208000