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Epistasis

Un ejemplo de epistasis es la interacción entre el color del cabello y la calvicie. Un gen responsable de la calvicie total sería epistático respecto a uno que determine el cabe...

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Un ejemplo de epistasis es la interacción entre el color del cabello y la calvicie. Un gen responsable de la calvicie total sería epistático respecto a uno que determine el cabello rubio o pelirrojo . Los genes del color del cabello son hipostáticos respecto al gen de la calvicie. El fenotipo de la calvicie prevalece sobre los genes del color del cabello, por lo que los efectos no son aditivos.
Ejemplo de epistasis en la genética del color del pelaje: Si no se pueden producir pigmentos, los demás genes del color del pelaje no tienen efecto sobre el fenotipo, independientemente de si son dominantes o si el individuo es homocigoto. En este caso, el genotipo "c c" para la ausencia de pigmentación es epistático sobre los demás genes. [ 1 ]

La epistasis es un fenómeno genético en el que el efecto de una mutación sobre un rasgo depende de la presencia o ausencia de mutaciones en diferentes loci (ubicaciones en el genoma ), que pueden estar en el mismo gen (intragénico) [ 2 ] [ 3 ] o en genes diferentes, denominados genes modificadores . En genética evolutiva , la epistasis se produce cuando el efecto combinado de dos mutaciones difiere del que se obtendría simplemente sumando sus efectos individuales. [ 4 ] Esta definición puede ampliarse a más de dos loci para estudiar la epistasis de orden superior, que desempeña un papel importante en la configuración de las trayectorias evolutivas . [ 5 ]

El término epistasis se introdujo en 1907 para describir la discrepancia entre la predicción de las proporciones de segregación basadas en la acción de genes individuales y el resultado real de un cruce dihíbrido, [ 6 ] y ahora se utiliza ampliamente en bioquímica , biología computacional y biología evolutiva . Si bien el significado matizado del término ahora difiere entre los investigadores que estudian la genética a nivel funcional, composicional o estadístico, aún describe las interacciones genéticas en varios niveles. [ 7 ]

Historia

La comprensión de la epistasis ha cambiado considerablemente a lo largo de la historia de la genética , al igual que el uso del término. El término fue utilizado por primera vez en 1907 por William Bateson y sus colaboradores Florence Durham y Muriel Wheldale Onslow . [ 8 ] [ 9 ] En los primeros modelos de selección natural ideados a principios del siglo XX, se consideraba que cada gen hacía su propia contribución característica a la aptitud, en comparación con un fondo promedio de otros genes. Algunos cursos introductorios todavía enseñan genética de poblaciones de esta manera. Debido a la forma en que se desarrolló la ciencia de la genética de poblaciones, los genetistas evolutivos han tendido a pensar en la epistasis como la excepción. Sin embargo, en general, la expresión de cualquier alelo depende de manera compleja de muchos otros alelos.

En genética clásica , si los genes A y B mutan, y cada mutación por sí sola produce un fenotipo único, pero las dos mutaciones juntas muestran el mismo fenotipo que la mutación del gen A, entonces el gen A es epistático y el gen B es hipostático . Por ejemplo, el gen de la calvicie total es epistático al gen del cabello castaño , porque el fenotipo de calvicie enmascara la expresión del gen del color del cabello. A medida que el estudio de la genética se desarrolló, y con el advenimiento de la biología molecular , el enfoque cambió de los efectos de enmascaramiento simples (y completos) a las interacciones cuantitativas complejas entre genes. [ 10 ] En consecuencia, la definición de epistasis se ha ampliado para describir cualquier interacción no aditiva entre dos o más mutaciones.

Los efectos de los genes ahora se cuantifican comúnmente mediante el análisis de la magnitud de un fenotipo (p. ej. altura , pigmentación o tasa de crecimiento ) o mediante el análisis bioquímico de la actividad de las proteínas (p. ej. unión o catálisis ). Los modelos computacionales y de biología evolutiva cada vez más sofisticados buscan describir los efectos de la epistasis a escala genómica y las consecuencias de esto para la evolución . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Dado que la identificación de pares epistáticos es un desafío tanto computacional como estadístico, muchos estudios han intentado priorizar los pares epistáticos. [ 14 ] [ 15 ] Sin embargo, en los últimos años, los experimentos de alto rendimiento y los ensayos computacionales han permitido a los investigadores estudiar también la epistasis de orden superior (donde interactúan más de dos mutaciones en diferentes loci). [ 16 ] [ 17 ] [ 3 ]

Clasificación

Valores de rasgos cuantitativos tras dos mutaciones , ya sea de forma aislada (Ab y aB) o combinada (AB). Las barras dentro del recuadro gris indican el valor combinado del rasgo en diferentes circunstancias de epistasis. El panel superior indica epistasis entre mutaciones beneficiosas (azul). [ 18 ] [ 19 ] El panel inferior indica epistasis entre mutaciones perjudiciales (rojo). [ 20 ] [ 21 ]
Dado que, en promedio, las mutaciones son perjudiciales, las mutaciones aleatorias en un organismo provocan una disminución de su aptitud. Si todas las mutaciones son aditivas, la aptitud disminuirá proporcionalmente al número de mutaciones (línea negra). Cuando las mutaciones perjudiciales presentan epistasis negativa (sinérgica), son más perjudiciales en combinación que individualmente, por lo que la aptitud disminuye con el número de mutaciones a un ritmo creciente (línea roja superior). Cuando las mutaciones presentan epistasis positiva (antagonista), los efectos de las mutaciones son menos severos en combinación que individualmente, por lo que la aptitud disminuye a un ritmo decreciente (línea azul inferior). [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

La terminología sobre epistasis puede variar entre los distintos campos científicos. Además, existen diferencias al considerar la epistasis dentro de un solo gen y la epistasis dentro de un genoma haploide o diploide . En general, la epistasis se utiliza para denotar la desviación de la «independencia» de los efectos de diferentes loci genéticos. La confusión suele surgir debido a la variada interpretación de la «independencia» entre las distintas ramas de la biología. [ 24 ] Las clasificaciones que se presentan a continuación intentan abarcar los diversos términos y su relación entre sí.

Aditividad

Se considera que dos mutaciones son puramente aditivas si el efecto de la mutación doble es la "suma de los efectos" de las mutaciones individuales. Esto ocurre cuando los genes no interactúan entre sí, por ejemplo, actuando a través de diferentes vías metabólicas . En resumen, los rasgos aditivos se estudiaron desde los inicios de la genética ; sin embargo, son relativamente raros, ya que la mayoría de los genes presentan al menos cierto grado de interacción epistática. [ 25 ] [ 26 ]

Cabe señalar que el término "suma de efectos" es subjetivo y depende de si la mutación en el rasgo estudiado se comporta de forma aditiva o multiplicativa. Una misma mutación puede comportarse de ambas maneras si cambia la definición del rasgo estudiado. Por ejemplo, si bien los coeficientes de selección malthusianos y wrightianos cuantifican el efecto de una mutación sobre la aptitud, las mutaciones que son multiplicativas en la aptitud wrightiana se comportan de forma aditiva en la aptitud malthusiana (ya que la aptitud malthusiana es el logaritmo de la aptitud wrightiana). [ 27 ] [ 28 ]

Epistasis de magnitud

La figura muestra tres ilustraciones de epistasis en un paisaje de aptitud de un genoma haploide . Los ejes horizontales representan diferentes loci del genoma, con diferentes puntos en cada eje que representan posibles alelos en esos loci. El eje vertical representa la aptitud (fenotipo) del genotipo en un entorno dado. En el caso de la izquierda, el efecto de aptitud de cualquier mutación (por ejemplo, a → A) es el mismo, independientemente del alelo presente en otros loci. Esto sirve como expectativa nula para la ausencia de epistasis. En la figura central, el mutante doble tiene una aptitud mayor que la expectativa nula (después de la mutación b → B, el efecto de aptitud de a → A es mayor, y viceversa), lo que significa epistasis positiva . De manera similar, la figura de la derecha significa epistasis negativa , ya que el mutante doble tiene una aptitud menor que la expectativa nula. [ 18 ]

Cuando la doble mutación produce un fenotipo más apto del esperado a partir de los efectos de las dos mutaciones simples, se habla de epistasis positiva . La epistasis positiva entre mutaciones beneficiosas genera mejoras en la función mayores de lo esperado. [ 18 ] [ 19 ] La epistasis positiva entre mutaciones deletéreas protege contra los efectos negativos para causar una disminución menos severa de la aptitud. [ 21 ]

Por el contrario, cuando dos mutaciones juntas dan lugar a un fenotipo menos apto del esperado según sus efectos por separado, se denomina epistasis negativa . [ 29 ] [ 30 ] La epistasis negativa entre mutaciones beneficiosas provoca mejoras en la aptitud menores de lo esperado, mientras que la epistasis negativa entre mutaciones deletéreas provoca caídas en la aptitud mayores que la suma de los efectos individuales. [ 20 ]

De forma independiente, cuando el efecto sobre la aptitud de dos mutaciones es más radical de lo esperado por sus efectos por separado, se habla de epistasis sinérgica . La situación opuesta, cuando la diferencia de aptitud del mutante doble con respecto al tipo silvestre es menor de lo esperado por los efectos de las dos mutaciones simples, se denomina epistasis antagónica . [ 23 ] Por lo tanto, para las mutaciones deletéreas, la epistasis negativa también es sinérgica, mientras que la epistasis positiva es antagónica; a la inversa, para las mutaciones ventajosas, la epistasis positiva es sinérgica, mientras que la epistasis negativa es antagónica.

El término mejora genética se utiliza a veces cuando un mutante doble (perjudicial) tiene un fenotipo más severo que los efectos aditivos de los mutantes simples. La epistasis positiva fuerte es a veces denominada por los creacionistas como complejidad irreductible (aunque la mayoría de los ejemplos están mal identificados ).

epistasis de signos

La epistasis de signos [ 31 ] ocurre cuando las mutaciones tienen el efecto opuesto en presencia de otras mutaciones. Por ejemplo, un cerebro grande y complejo supone un desperdicio de energía sin una variedad de órganos sensoriales , pero estos órganos se vuelven más útiles gracias a un cerebro grande y complejo que puede procesar mejor la información. La ausencia de epistasis de signos provoca que el paisaje de aptitud sea suave (también llamado paisaje del Monte Fuji), ya que cada paso mutacional hacia el genotipo óptimo sería monótonamente adaptativo. [ 32 ]

En su forma más extrema, la epistasis de signo recíproca [ 33 ] ocurre cuando dos genes deletéreos son beneficiosos cuando están juntos. Por ejemplo, producir una toxina por sí sola puede matar una bacteria , y producir un exportador de toxinas por sí solo puede desperdiciar energía, pero producir ambos puede mejorar la aptitud al matar organismos competidores . Si un paisaje de aptitud tiene epistasis de signo pero no epistasis de signo recíproca, entonces se llama semisólido . [ 34 ] La epistasis de signo recíproca es una condición necesaria para la rugosidad (múltiples picos) en un paisaje de aptitud. [ 35 ] [ 36 ]

La epistasis de signo recíproca también puede conducir a una forma extrema de supresión genética en la que dos mutaciones individualmente perjudiciales son beneficiosas cuando están presentes juntas. Un ejemplo claro de supresión genética fue la demostración de que en el ensamblaje del bacteriófago T4 dos mutaciones perjudiciales , cada una causando una deficiencia en el nivel de una proteína morfogenética diferente , podían interactuar positivamente. [ 37 ] Si una mutación causa una reducción en un componente estructural particular, esto puede provocar un desequilibrio en la morfogénesis y la pérdida de progenie viral viable, pero la producción de progenie viable puede restaurarse mediante una segunda mutación (supresora) en otro componente morfogenético que restablece el equilibrio de los componentes proteicos.

El término supresión genética también puede aplicarse a la epistasis de signos, donde el mutante doble presenta un fenotipo intermedio entre los de los mutantes simples. En este caso, el fenotipo más severo del mutante simple se ve suprimido por la otra mutación o condición genética. Por ejemplo, en un organismo diploide , un fenotipo mutante hipomórfico (o con pérdida parcial de función) puede suprimirse eliminando una copia de un gen que actúa de forma opuesta en la misma vía. En este caso, el segundo gen se describe como un "supresor dominante" del mutante hipomórfico; "dominante" porque el efecto se observa cuando está presente una copia de tipo silvestre del gen supresor (es decir, incluso en un heterocigoto). Para la mayoría de los genes, el fenotipo de la mutación supresora heterocigota por sí sola sería de tipo silvestre (ya que la mayoría de los genes no son haploinsuficientes), de modo que el fenotipo del mutante doble (suprimido) es intermedio entre los de los mutantes simples.

En la epistasis de signos no recíproca, la aptitud del mutante se sitúa en un punto intermedio entre los efectos extremos observados en la epistasis de signos recíproca.

Cuando dos mutaciones son viables por separado pero letales en combinación, se denomina letalidad sintética o no complementación no ligada . [ 38 ]

Organismos haploides

En un organismo haploide con genotipos (en dos loci ) ab , Ab , aB o AB , podemos pensar en diferentes formas de epistasis que afectan la magnitud de un fenotipo tras una mutación individualmente (Ab y aB) o en combinación (AB).

Organismos diploides

La epistasis en organismos diploides se complica aún más por la presencia de dos copias de cada gen. La epistasis puede ocurrir entre loci, pero además, pueden producirse interacciones entre las dos copias de cada locus en heterocigotos . Para un sistema de dos loci y dos alelos , existen ocho tipos independientes de interacción génica. [ 39 ]

Causas genéticas y moleculares

Aditividad

Esto puede ocurrir cuando varios genes actúan en paralelo para lograr el mismo efecto. Por ejemplo, cuando un organismo necesita fósforo , varias enzimas que descomponen diferentes componentes fosforilados del entorno pueden actuar de forma aditiva para aumentar la cantidad de fósforo disponible para el organismo. Sin embargo, inevitablemente llega un punto en el que el fósforo deja de ser el factor limitante para el crecimiento y la reproducción, por lo que las mejoras adicionales en el metabolismo del fósforo tienen un efecto menor o nulo (epistasis negativa). También se ha descubierto que algunos conjuntos de mutaciones dentro de los genes son específicamente aditivos. [ 40 ] Ahora se considera que la aditividad estricta es la excepción, en lugar de la regla, ya que la mayoría de los genes interactúan con cientos o miles de otros genes. [ 25 ] [ 26 ]

Epistasis entre genes

La epistasis dentro de los genomas de los organismos se produce debido a las interacciones entre los genes del genoma. Esta interacción puede ser directa si los genes codifican proteínas que, por ejemplo, son componentes separados de una proteína multicomponente (como el ribosoma ), inhiben la actividad de los demás, o si la proteína codificada por un gen modifica a la otra (por ejemplo, mediante fosforilación ). Alternativamente, la interacción puede ser indirecta, cuando los genes codifican componentes de una vía o red metabólica , una vía de desarrollo , una vía de señalización o una red de factores de transcripción . Por ejemplo, el gen que codifica la enzima que sintetiza la penicilina no le sirve a un hongo sin las enzimas que sintetizan los precursores necesarios en la vía metabólica.

Epistasis dentro de los genes

Así como las mutaciones en dos genes separados pueden no ser aditivas si interactúan, las mutaciones en dos codones dentro de un gen también pueden serlo. En genética, esto se denomina a veces supresión intragénica , cuando una mutación deletérea puede ser compensada por una segunda mutación dentro del mismo gen. El análisis de mutantes del bacteriófago T4 alterados en el cistrón (gen) rIIB reveló que ciertas combinaciones de mutaciones podían suprimirse mutuamente; es decir, los mutantes dobles presentaban un fenotipo más cercano al tipo silvestre que cualquiera de los mutantes por separado. [ 41 ] El orden del mapa lineal de los mutantes se estableció utilizando datos de recombinación genética . A partir de estas fuentes de información, la naturaleza triplete del código genético se dedujo lógicamente por primera vez en 1961, y también se infirieron otras características clave del código. [ 41 ]

La supresión intragénica también puede ocurrir cuando los aminoácidos dentro de una proteína interactúan. Debido a la complejidad del plegamiento y la actividad de las proteínas, las mutaciones aditivas son raras.

Las proteínas se mantienen en su estructura terciaria mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrofóbicas , polares y covalentes ). [ 42 ] Las interacciones epistáticas ocurren cuando una mutación altera el entorno local de otro residuo (ya sea contactándolo directamente o induciendo cambios en la estructura de la proteína). [ 43 ] Por ejemplo, en un puente disulfuro , una sola cisteína no tiene efecto sobre la estabilidad de la proteína hasta que una segunda está presente en la ubicación correcta, momento en el que las dos cisteínas forman un enlace químico que aumenta la estabilidad de la proteína. [ 44 ] Esto se observaría como epistasis positiva, donde la variante con dos cisteínas tendría una estabilidad mucho mayor que cualquiera de las variantes con una sola cisteína. Por el contrario, cuando se introducen mutaciones deletéreas, las proteínas a menudo exhiben robustez mutacional, de modo que, a medida que se destruyen las interacciones estabilizadoras, la proteína sigue funcionando hasta que alcanza un cierto umbral de estabilidad, momento en el que las mutaciones desestabilizadoras adicionales tienen grandes efectos perjudiciales, ya que la proteína ya no puede plegarse . Esto conduce a la epistasis negativa, por la cual las mutaciones que tienen poco efecto individualmente tienen un gran efecto perjudicial en conjunto. [ 45 ] [ 46 ]

En las enzimas , la estructura proteica orienta unos pocos aminoácidos clave en geometrías precisas para formar un sitio activo donde se lleva a cabo la reacción química . [ 47 ] Dado que estas redes de sitios activos suelen requerir la cooperación de múltiples componentes, la mutación de cualquiera de ellos compromete drásticamente la actividad, por lo que la mutación de un segundo componente tiene un efecto relativamente menor en la enzima ya inactivada. Por ejemplo, la eliminación de cualquier miembro de la tríada catalítica de muchas enzimas reduce la actividad a niveles tan bajos que el organismo deja de ser viable. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ]

Epistasis heterocigótica

Los organismos diploides contienen dos copias de cada gen. Si estas son diferentes ( heterocigotas /heteroalélicas), las dos copias del alelo pueden interactuar entre sí para producir epistasis. Esto se conoce a veces como complementación alélica o complementación interalélica . Puede deberse a varios mecanismos, por ejemplo, la transvección , donde un potenciador de un alelo actúa en trans para activar la transcripción del promotor del segundo alelo. Alternativamente, el trans-splicing de dos moléculas de ARN no funcionales puede producir un único ARN funcional.

De manera similar, a nivel proteico, las proteínas que funcionan como dímeros pueden formar un heterodímero compuesto por una proteína de cada gen alternativo y pueden mostrar propiedades diferentes al homodímero de una o ambas variantes. Dos mutantes del bacteriófago T4 defectuosos en diferentes ubicaciones del mismo gen pueden experimentar complementación alélica durante una infección mixta. [ 51 ] Es decir, cada mutante por sí solo, al infectarse, no puede producir progenie viable, pero tras una infección mixta con dos mutantes complementarios, se forman fagos viables. Se demostró la complementación intragénica para varios genes que codifican proteínas estructurales del bacteriófago [ 51 ], lo que indica que dichas proteínas funcionan como dímeros o incluso multímeros de orden superior. [ 52 ]

Consecuencias evolutivas

Paisajes de aptitud física y capacidad de evolución

La fila superior indica interacciones entre dos genes que muestran ( a ) efectos aditivos, ( b ) epistasis positiva o ( c ) epistasis de signo recíproco. Abajo se muestran paisajes de aptitud que muestran niveles cada vez mayores de epistasis global entre un gran número de genes. Las interacciones puramente aditivas conducen a un único pico suave ( d ); a medida que aumenta el número de genes que exhiben epistasis, el paisaje se vuelve más accidentado ( e ), y cuando todos los genes interactúan epistáticamente, el paisaje se vuelve tan accidentado que las mutaciones tienen efectos aparentemente aleatorios ( f ).

En genética evolutiva , el signo de la epistasis suele ser más significativo que su magnitud. Esto se debe a que la epistasis de magnitud (positiva y negativa) simplemente afecta el grado de beneficio que producen las mutaciones juntas, mientras que la epistasis de signo afecta si las combinaciones de mutaciones son beneficiosas o perjudiciales. [ 18 ]

Un paisaje de aptitud es una representación de la aptitud donde todos los genotipos se organizan en un espacio bidimensional y la aptitud de cada genotipo se representa mediante la altura en una superficie. Se utiliza frecuentemente como metáfora visual para comprender la evolución como el proceso de ascender desde un genotipo hacia el siguiente, cercano y más apto. [ 25 ]

Si todas las mutaciones son aditivas, pueden adquirirse en cualquier orden y aun así generar una trayectoria ascendente continua. El paisaje es perfectamente liso, con un solo pico ( máximo global ), y todas las secuencias pueden evolucionar hacia él mediante la acumulación de mutaciones beneficiosas en cualquier orden . Por el contrario, si las mutaciones interactúan entre sí por epistasis, el paisaje de aptitud se vuelve accidentado, ya que el efecto de una mutación depende del trasfondo genético de otras mutaciones. [ 53 ] En su extremo más complejo, las interacciones son tan complejas que la aptitud no está correlacionada con la secuencia genética y la topología del paisaje es aleatoria. Esto se conoce como paisaje de aptitud accidentado y tiene profundas implicaciones para la optimización evolutiva de los organismos. Si las mutaciones son deletéreas en una combinación pero beneficiosas en otra, los genotipos más aptos solo pueden alcanzarse acumulando mutaciones en un orden específico . Esto aumenta la probabilidad de que los organismos se queden estancados en máximos locales del paisaje de aptitud al haber adquirido mutaciones en el orden incorrecto. [ 46 ] [ 54 ] Por ejemplo, una variante de la β-lactamasa TEM1 con 5 mutaciones es capaz de escindir la cefotaxima (un antibiótico de tercera generación ). [ 55 ] Sin embargo, de las 120 posibles vías hacia esta variante de 5 mutaciones, solo el 7% son accesibles a la evolución, ya que el resto pasó por valles de aptitud donde la combinación de mutaciones reduce la actividad. En contraste, se ha demostrado que los cambios en el entorno (y por lo tanto en la forma del paisaje de aptitud) proporcionan escape de los máximos locales. [ 46 ] En este ejemplo, la selección en entornos antibióticos cambiantes resultó en una "mutación puerta de entrada" que interactuó epistáticamente de manera positiva con otras mutaciones a lo largo de una vía evolutiva, cruzando efectivamente un valle de aptitud. Esta mutación puerta de entrada alivió las interacciones epistáticas negativas de otras mutaciones individualmente beneficiosas, permitiéndoles funcionar mejor en conjunto. Por lo tanto, los entornos o selecciones complejos pueden eludir los máximos locales encontrados en modelos que asumen una selección positiva simple.

La epistasis alta se considera generalmente un factor limitante para la evolución, y las mejoras en un rasgo altamente epistático se consideran con menor capacidad de evolución . Esto se debe a que, en cualquier contexto genético dado, muy pocas mutaciones serán beneficiosas, aunque pueden ser necesarias muchas mutaciones para mejorar el rasgo. La falta de un paisaje suave dificulta que la evolución acceda a los picos de aptitud. En paisajes muy accidentados, los valles de aptitud bloquean el acceso a algunos genes, e incluso si existen crestas que permiten el acceso, estas pueden ser raras o prohibitivamente largas. [ 56 ] Además, la adaptación puede mover proteínas a regiones más precarias o accidentadas del paisaje de aptitud. [ 57 ] Estos "territorios de aptitud" cambiantes pueden actuar para desacelerar la evolución y podrían representar compensaciones para los rasgos adaptativos.

La frustración de la evolución adaptativa por paisajes de aptitud accidentados se reconoció como una fuerza potencial para la evolución de la capacidad de evolución . Michael Conrad, en 1972, fue el primero en proponer un mecanismo para la evolución de la capacidad de evolución al observar que una mutación que suavizara el paisaje de aptitud en otros loci podría facilitar la producción de mutaciones ventajosas y propagarse junto con ellas. [ 58 ] [ 59 ] Rupert Riedl, en 1975, propuso que los nuevos genes que produjeran los mismos efectos fenotípicos con una sola mutación que otros loci con epistasis de signo recíproco serían un nuevo medio para alcanzar un fenotipo que de otro modo sería demasiado improbable que ocurriera por mutación. [ 60 ] [ 61 ]

Los paisajes de aptitud epistáticos accidentados también afectan las trayectorias de la evolución. Cuando una mutación tiene un gran número de efectos epistáticos, cada mutación acumulada cambia drásticamente el conjunto de mutaciones beneficiosas disponibles . Por lo tanto, la trayectoria evolutiva seguida depende en gran medida de qué mutaciones tempranas fueron aceptadas. Así, las repeticiones de la evolución desde el mismo punto de partida tienden a divergir hacia diferentes máximos locales en lugar de converger en un único máximo global, como ocurriría en un paisaje aditivo y uniforme. [ 62 ] [ 63 ]

Evolución del sexo

Se cree que la epistasis negativa y el sexo están íntimamente correlacionados. Experimentalmente, esta idea se ha puesto a prueba mediante simulaciones digitales de poblaciones asexuales y sexuales. Con el tiempo, las poblaciones sexuales tienden a una epistasis más negativa, es decir, a una disminución de la aptitud debido a la interacción de dos alelos. Se cree que la epistasis negativa permite eliminar de las poblaciones de manera eficiente a los individuos portadores de las mutaciones deletéreas que interactúan entre sí. Esto elimina dichos alelos de la población, lo que resulta en una población globalmente más apta. Esta hipótesis fue propuesta por Alexey Kondrashov y a veces se la conoce como la hipótesis de la mutación deletérea [ 64 ] ; también se ha puesto a prueba utilizando redes genéticas artificiales [ 29 ] .

Sin embargo, la evidencia de esta hipótesis no siempre ha sido directa y el modelo propuesto por Kondrashov ha sido criticado por asumir parámetros de mutación alejados de las observaciones del mundo real. [ 65 ] Además, en aquellos ensayos que utilizaron redes genéticas artificiales, la epistasis negativa solo se encuentra en redes más densamente conectadas, [ 29 ] mientras que la evidencia empírica indica que las redes genéticas naturales están escasamente conectadas, [ 66 ] y la teoría muestra que la selección para la robustez favorecerá las redes menos conectadas y mínimamente complejas. [ 66 ]

Métodos y sistemas modelo

Análisis de regresión

La genética cuantitativa se centra en la varianza genética debida a las interacciones genéticas. Cualquier interacción entre dos loci con una frecuencia génica determinada puede descomponerse en ocho efectos genéticos independientes mediante una regresión ponderada . En esta regresión, los efectos genéticos observados entre dos loci se tratan como variables dependientes y los efectos genéticos "puros" se utilizan como variables independientes. Dado que la regresión es ponderada, la distribución entre los componentes de la varianza cambiará en función de la frecuencia génica. Por analogía, es posible extender este sistema a tres o más loci, o a interacciones citonucleares [ 67 ].

ciclos de doble mutación

Al analizar la epistasis dentro de un gen, se puede utilizar la mutagénesis dirigida para generar los diferentes genes y analizar sus productos proteicos (por ejemplo, su estabilidad o actividad catalítica). Esto se conoce a veces como ciclo de doble mutante e implica la producción y el análisis de la proteína de tipo silvestre, los dos mutantes simples y el mutante doble. La epistasis se mide como la diferencia entre los efectos de las mutaciones en conjunto y la suma de sus efectos individuales. [ 68 ] Esto se puede expresar como una energía libre de interacción. La misma metodología se puede utilizar para investigar las interacciones entre conjuntos más grandes de mutaciones, pero es necesario producir y analizar todas las combinaciones. Por ejemplo, existen 120 combinaciones diferentes de 5 mutaciones, algunas o todas las cuales pueden mostrar epistasis...

Predicción computacional

Se han desarrollado numerosos métodos computacionales para la detección y caracterización de la epistasis. Muchos de ellos se basan en el aprendizaje automático para detectar efectos no aditivos que podrían pasar desapercibidos para enfoques estadísticos como la regresión lineal. [ 69 ] Por ejemplo, la reducción de dimensionalidad multifactorial (MDR) se diseñó específicamente para la detección no paramétrica y sin modelo de combinaciones de variantes genéticas que son predictivas de un fenotipo como el estado de enfermedad en poblaciones humanas . [ 70 ] [ 71 ] Varios de estos enfoques se han revisado ampliamente en la literatura. [ 72 ] Incluso más recientemente, se demostró que los métodos que utilizan conocimientos de la ciencia informática teórica (la transformación de Hadamard [ 73 ] [ 74 ] y la detección comprimida [ 75 ] [ 76 ] ) o la inferencia de máxima verosimilitud [ 77 ] distinguen los efectos epistáticos de la no linealidad general en la estructura del mapa genotipo-fenotipo, [ 78 ] mientras que otros utilizaron el análisis de supervivencia del paciente para identificar la no linealidad. [ 79 ]

Véase también

Referencias

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  • INTERSNP : un software para el análisis de interacciones a nivel genómico (GWIA) de datos SNP de casos y controles, y de casos únicamente, que incluye el análisis de rasgos cuantitativos.
  • Ayuda científica: Epistasis. Recurso para estudiantes de secundaria (GCSE, Alevel).
  • InteraccionesGenéticas.org
  • Epistasis.org
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