Meduloblastoma

El meduloblastoma es un tipo común de cáncer cerebral primario en niños. Se origina en la parte del cerebro que se encuentra hacia la parte posterior e inferior, en el piso del cráneo, en el cerebelo o fosa posterior . ^{[ 3 ]}

El cerebro se divide en dos partes principales: el cerebro , de mayor tamaño , situado en la parte superior, y el cerebelo, más pequeño, situado en la parte inferior, hacia la parte posterior. Ambas partes están separadas por una membrana llamada tentorio . Por lo tanto, los tumores que se originan en el cerebelo o en la región circundante debajo del tentorio se denominan infratentoriales .

Históricamente, los meduloblastomas se han clasificado como un tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), pero ahora se sabe que el meduloblastoma es distinto de los PNET supratentoriales y ya no se consideran entidades similares. ^{[ 4 ]}

Los meduloblastomas son tumores invasivos de rápido crecimiento que, a diferencia de la mayoría de los tumores cerebrales, se diseminan a través del líquido cefalorraquídeo y frecuentemente metastatizan a diferentes localizaciones a lo largo de la superficie del cerebro y la médula espinal. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} La metástasis hasta la cola de caballo en la base de la médula espinal se denomina "metástasis por goteo". ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

La tasa de supervivencia relativa acumulada para todos los grupos de edad y el seguimiento histológico fue del 60%, 52% y 47% a los 5, 10 y 20 años, respectivamente, con mejores resultados en niños que en adultos. ^{[ 12 ]}

Los signos y síntomas se deben principalmente al aumento secundario de la presión intracraneal debido al bloqueo del cuarto ventrículo ^{[ 13 ]} y los tumores suelen estar presentes de 1 a 5 meses antes de que se haga el diagnóstico. El niño típicamente se vuelve apático, con episodios repetidos de vómitos y dolor de cabeza matutino, lo que podría llevar a un diagnóstico erróneo de enfermedad gastrointestinal o migraña . ^{[ 14 ]} Poco después, el niño desarrollará una marcha inestable, ataxia troncal , caídas frecuentes, diplopía , papiledema y parálisis del sexto nervio craneal . El vértigo posicional y el nistagmo también son frecuentes, y puede haber pérdida de sensibilidad facial o debilidad motora. Los ataques de descerebración aparecen tarde en la enfermedad.

La metástasis extraneural al resto del cuerpo es poco frecuente, y cuando se produce, suele ser en el contexto de una recaída, más comúnmente en la época anterior a la quimioterapia de rutina.

Los meduloblastomas se localizan generalmente en las proximidades del cuarto ventrículo, entre el tronco encefálico y el cerebelo. Existen tumores con apariencia y características similares que se originan en otras partes del cerebro, pero no son idénticos al meduloblastoma. ^{[ 15 ]}

Aunque se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células inmaduras o embrionarias en su etapa más temprana de desarrollo, la célula de origen depende del subgrupo de meduloblastoma. Los tumores WNT se originan en el labio rómbico inferior del tronco encefálico, mientras que los tumores SHH se originan en la capa granular externa. ^{[ 16 ]}

Actualmente, se cree que los meduloblastomas se originan a partir de células madre cerebelosas que no se han podido dividir ni diferenciar en sus tipos celulares normales. Esto explica las variantes histológicas observadas en la biopsia. Tanto las formaciones de pseudorrosetas perivasculares como las de pseudorrosetas de Homer Wright son muy características de los meduloblastomas y se observan hasta en la mitad de los casos. ^{[ 17 ]} Se puede observar la roseta clásica con células tumorales alrededor de una luz central. ^{[ 18 ]}

En el pasado, el meduloblastoma se clasificaba usando histología, pero los estudios genómicos integrados han revelado que el meduloblastoma está compuesto por cuatro variantes moleculares y clínicas distintas denominadas WNT/β-catenina, Sonic Hedgehog , Grupo 3 y Grupo 4. ^{[ 19 ]} De estos subgrupos, los pacientes WNT tienen un pronóstico excelente y los pacientes del grupo 3 tienen un pronóstico malo. Además, un empalme alternativo específico del subgrupo confirma aún más la existencia de subgrupos distintos y resalta la heterogeneidad transcripcional entre subgrupos. ^{[ 20 ]} La amplificación de la vía Sonic Hedgehog es el subgrupo mejor caracterizado, con el 25% de los tumores humanos que tienen mutaciones en Patched, Sufu (Suppressor of Fused Homolog), Smoothened u otros genes en esta vía. ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los meduloblastomas también se observan en el síndrome de Gorlin, así como en el síndrome de Turcot . Se identificaron mutaciones recurrentes en los genes CTNNB1 , PTCH1 , MLL2 , SMARCA4 , DDX3X , CTDNEP1 , KDM6A y TBR1 en individuos con meduloblastoma. ^{[ 23 ]} Otras vías alteradas en algunos meduloblastomas incluyen las vías de señalización MYC , Notch , BMP y TGF-β . ^{[ 21 ] [ 22 ] [ 14 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 3 ]}

El tumor es característico en las imágenes de resonancia magnética ponderadas en T1 y T2, con realce heterogéneo y una localización típica adyacente al cuarto ventrículo, extendiéndose hacia él. Histológicamente, el tumor es sólido, de color rosa grisáceo y está bien delimitado. Es muy celular, con alta actividad mitótica , escaso citoplasma y tendencia a formar cúmulos y rosetas. ^{[ 28 ]}

El sistema de estadificación de Chang puede utilizarse para realizar el diagnóstico. ^{[ 29 ]}

El perfil de metilación del ADN del meduloblastoma permite una subclasificación robusta y una mejor predicción del resultado utilizando biopsias fijadas con formalina. ^{[ 30 ]}

El diagnóstico correcto de meduloblastoma puede requerir descartar un tumor rabdoide teratoide atípico . ^{[ 31 ]}

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  Meduloblastoma cerebeloso en un adulto
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  Meduloblastoma cerebeloso en un adulto

El tratamiento comienza con la extirpación quirúrgica máxima del tumor. La adición de radioterapia a todo el neuroeje y quimioterapia puede aumentar la supervivencia libre de enfermedad. Esta combinación puede permitir una supervivencia a 5 años en más del 80 % de los casos. Algunas evidencias indican que la irradiación con haz de protones reduce el impacto de la radiación en las áreas coclear y cardiovascular, y disminuye los efectos cognitivos tardíos de la irradiación craneal. ^{[ 32 ] [ 33 ]}

La presencia de características desmoplásicas, como la formación de tejido conectivo, ofrece un mejor pronóstico. El pronóstico es peor si el niño es menor de 3 años, el grado de resección es inadecuado o si se produce alguna diseminación en el LCR, la médula espinal, la región supratentorial o sistémica. La demencia después de la radioterapia y la quimioterapia es un resultado común que aparece de dos a cuatro años después del tratamiento. Los efectos secundarios del tratamiento con radiación pueden incluir deterioro cognitivo, enfermedad psiquiátrica, retraso del crecimiento óseo, pérdida de audición y alteración endocrina. ^{[ 3 ] [ 14 ] [ 24 ]} El aumento de la presión intracraneal puede controlarse con corticosteroides o una derivación ventriculoperitoneal . Un enfoque para monitorizar el desarrollo del tumor y la respuesta al tratamiento mediante biopsia líquida es prometedor, pero sigue siendo un desafío. ^{[ 34 ]}

El cariotipado basado en matrices de 260 meduloblastomas dio como resultado los siguientes subgrupos clínicos basados ​​en perfiles citogenéticos: ^{[ 38 ]}

• Mal pronóstico: ganancia del cromosoma 6q o amplificación de MYC o MYCN.
• Intermedio: ganancia de 17q o un i(17q) sin ganancia de 6q ni amplificación de MYC o MYCN.
• Excelente pronóstico: desequilibrio 6q y 17q o deleción 6q.

El perfil transcripcional muestra la existencia de cuatro subgrupos principales (Wnt, Shh, Grupo 3 y Grupo 4). ^{[ 19 ]}

• Muy buen pronóstico: grupo WNT, mutación CTNNB 1 ^{[ 39 ]}
• Los lactantes tienen un buen pronóstico; los demás, un pronóstico intermedio: grupo SHH, mutación PTCH1/SMO/SUFU , amplificación GLI2 o amplificación MYCN.
• Mal pronóstico: Grupo 3, amplificación de MYC , expresión de genes fotorreceptores/GABAérgicos
• Pronóstico intermedio: Grupo 4, expresión génica neuronal/glutamatérgica, amplificación de CDK6 , amplificación de MYCN.

Los meduloblastomas afectan a poco menos de dos personas por millón al año, y afectan a los niños 10 veces más que a los adultos. ^{[ 46 ]} El meduloblastoma es el segundo tumor cerebral más frecuente en niños después del astrocitoma pilocítico ^{[ 47 ]} y el tumor cerebral maligno más común en niños, representando el 14,5 % de los tumores cerebrales recién diagnosticados. ^{[ 48 ]} En adultos, el meduloblastoma es raro, representando menos del 2 % de las neoplasias malignas del SNC. ^{[ 49 ]}

La tasa de nuevos casos de meduloblastoma infantil es mayor en varones (62%) que en mujeres (38%), una característica que no se observa en adultos. ^{[ 46 ] [ 50 ]} El meduloblastoma y otros PNET son más frecuentes en niños pequeños que en niños mayores. Alrededor del 40% de los pacientes con meduloblastoma son diagnosticados antes de los cinco años, el 31% entre los 5 y los 9 años, el 18,3% entre los 10 y los 14 años, y el 12,7% entre los 15 y los 19 años. ^{[ 51 ]}

Utilizando la transferencia genética del antígeno T grande del SV40 en células precursoras neuronales de ratas, se estableció un modelo de tumor cerebral. Los PNET fueron histológicamente indistinguibles de sus contrapartes humanas y se han utilizado para identificar nuevos genes involucrados en la carcinogénesis de tumores cerebrales humanos. ^{[ 52 ]} El modelo se utilizó para confirmar p53 como uno de los genes involucrados en los meduloblastomas humanos, pero dado que solo alrededor del 10% de los tumores humanos mostraron mutaciones en ese gen, el modelo puede utilizarse para identificar otros socios de unión del antígeno T grande del SV40, además de p53 . ^{[ 53 ] [ 54 ]} En un modelo de ratón, la alta frecuencia de meduloblastoma parece ser causada por la regulación negativa de Cxcl3, siendo Cxcl3 inducido por Tis21 . ^{[ 55 ]} Consistentemente, el tratamiento con Cxcl3 previene completamente el crecimiento de lesiones de meduloblastoma en un modelo de ratón de meduloblastoma de tipo Shh. ^{[ 56 ]} Por lo tanto, CXCL3 es un objetivo para la terapia del meduloblastoma.

• Tumores cerebrales y de la médula espinal: esperanza a través de la investigación (Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares)
• Imágenes de meduloblastoma archivadas el 30/01/2009 en la base de datos de imágenes médicas MedPix de Wayback Machine .