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Neurogeninas

Las neurogeninas , a menudo abreviadas como Ngn , son una familia de factores de transcripción bHLH implicados en la especificación de la diferenciación neuronal. La familia, co...

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Las neurogeninas , a menudo abreviadas como Ngn , son una familia de factores de transcripción bHLH implicados en la especificación de la diferenciación neuronal. La familia, compuesta por Neurogenina-1, Neurogenina-2 y Neurogenina-3, desempeña un papel fundamental en la especificación de las células precursoras neuronales y en la regulación de la diferenciación de las neuronas durante el desarrollo embrionario. Es una de las muchas familias de genes relacionadas con el gen atonal en Drosophila . Otros reguladores positivos de la diferenciación neuronal que también se expresan durante el desarrollo neuronal temprano incluyen NeuroD y ASCL1 . [ 1 ]

Función

Las neurogeninas regulan principalmente la transición de las células progenitoras neurales a neuronas mediante la activación de genes específicos asociados a la diferenciación neuronal. Su participación abarca diversas etapas de la neurogénesis , incluyendo la determinación de la identidad de las células progenitoras neurales, la salida del ciclo celular y la adquisición de características neuronales. Cabe destacar que las neurogeninas influyen en la especificación de diferentes subtipos neuronales, contribuyendo a la diversidad de neuronas presentes en los sistemas nerviosos central y periférico . [ 2 ]

En las células de la cresta neural , la familia de la neurogenina es esencial para la neurogénesis en los ganglios de la raíz dorsal en desarrollo y el desarrollo del linaje sensorial. [ 3 ] [ 4 ]

Regulación de las cascadas neurogénicas

La actividad de las neurogeninas está regulada de forma compleja por vías moleculares y señales ambientales. La interacción con otros factores de transcripción , como los factores proneurales y la señalización Notch, perfecciona aún más las cascadas neurogénicas. Sus patrones de expresión espaciotemporales y su regulación cruzada contribuyen a la exquisita precisión necesaria para un correcto desarrollo neuronal. [ 5 ] [ 6 ]

Implicaciones clínicas

Las neurogeninas tienen implicaciones significativas para la investigación clínica, particularmente en el contexto de los trastornos del neurodesarrollo y la regeneración neurológica. [ 7 ] Las aberraciones en la expresión o regulación de las neurogeninas se han relacionado con afecciones como los trastornos del espectro autista y las enfermedades neurodegenerativas . [ 8 ] La investigación en curso continúa explorando el potencial terapéutico de la manipulación de la actividad de las neurogeninas para la reparación y regeneración neuronal.

Neurogenina-1

La neurogenina 1 (Ngn1) es un factor de transcripción bHLH ( hélice-bucle-hélice básico ) de clase A que actúa como regulador de la diferenciación neuronal , uniéndose a elementos reguladores potenciadores en genes que codifican reguladores transcripcionales de la neurogénesis . Para que Ngn1 se una con alta fidelidad al ADN genómico , debe dimerizarse con otra proteína bHLH . [ 9 ] Ngn1 es un gen proneural porque su expresión se observa antes de la determinación del linaje neural , lo que indica que desempeña un papel en la diferenciación neuronal. [ 1 ]

Diferenciación neuronal

En ratas E14, cuando Ngn1 está presente en la corteza cerebral , se une al complejo coactivador transcripcional CBP / p300 / Smad1 , que lo recluta a la caja potenciadora situada corriente arriba del gen en el promotor de genes neuronales. La unión de Ngn1 a la caja potenciadora induce al factor de transcripción NeuroD a unirse a sus propias cajas potenciadoras, induciendo así los genes implicados en la diferenciación neuronal. [ 10 ]

Regulación por BMP

La señalización de la proteína morfogenética ósea (BMP) es responsable de la expresión de los coactivadores transcripcionales CBP, p300 y Smad1. [ 10 ] En presencia de Ngn1, las BMP promueven la diferenciación neuronal en células madre mediante la unión de todos los CBP/p300/Smad1 endógenos a Ngn1 y su reclutamiento hacia los promotores neuronales, causando la diferenciación neuronal. [ 10 ] En el prosencéfalo embrionario , Ngn1 se asocia con la formación de patrones dorsales y la especificación del destino celular, donde las moléculas de formación de patrones y las proteínas proneurales establecen los dominios espaciales de expresión de las proteínas proneurales y homeodominio . Esto es fundamental para el inicio de la neurogénesis. [ 11 ]

Regulación por LIF

En presencia de Ngn1, la vía del factor inhibidor de la leucemia (LIF) se inhibe al bloquear Ngn1 la activación de STAT . Normalmente, el sitio de unión de STAT promueve la transcripción de GFAP mediante la unión al complejo STAT1/3, que se activa a través de la vía LIF. [ 10 ]

Diferenciación glial

Además de favorecer la diferenciación neuronal, cuando se expresa en el tejido neural embrionario, Ngn1 también actúa inhibiendo la diferenciación glial . [ 12 ] En ausencia de Ngn1, el complejo coactivador transcripcional CBP/p300/Smad1 se recluta y se une a STAT1/3 activado, lo que a su vez provoca la expresión de GFAP, causando la diferenciación glial. En presencia de Ngn1, la inhibición de la gliogénesis se produce mediante la unión de Ngn1 al complejo coactivador transcripcional CBP/p300/Smad1, reclutándolo lejos de STAT1/3. [ 10 ]

Regulación por BMP

En casos de niveles bajos de Ngn1, las BMP promueven la diferenciación glial. Dado que Ngn1 es el factor limitante, CBP/p300/Smad1 puede interactuar con STAT1/3 e inducir la gliogénesis. [ 10 ]

Regulación por Notch

La activación de la vía Notch provoca la inhibición de genes bHLH proneurales, como Ngn1, lo que permite que CBP/p300/Smad1 interactúe con STAT1/3 e induzca la gliogénesis. [ 10 ] Además de en la rata embrionaria, también se observó en el pez cebra que la represión de Ngn1 por Notch promueve el linaje glial en la cresta neural y la formación del sistema nervioso central a través de la inhibición de la diferenciación neuronal. [ 1 ] [ 13 ] Además de que la vía Notch activa los factores de transcripción involucrados en la promoción de la gliogénesis, es posible que estos mismos factores estén involucrados en la inhibición de otros destinos.

Regulación por LIF

En ausencia de Ngn1, la vía LIF puede activar STAT1/3, lo que permite la promoción de la transcripción de GFAP a través del sitio de unión de STAT. La promoción de la transcripción de GFAP indujo la diferenciación glial. [ 10 ]

Neurogenina-2

La neurogenina 2 (Ngn2) es un factor de transcripción bHLH implicado tanto en la neurogénesis como en la especificación neuronal. Esta proteína se une a elementos reguladores de la caja potenciadora en los promotores de muchos genes relacionados con la neurogénesis y la especificación neuronal. Para una unión suficiente al ADN, Ngn2 debe formar un dímero con una proteína potenciadora. [ 14 ]

Neurogénesis e inhibición glial

Ngn2 es un factor de transcripción que aumenta la expresión de genes proneurales e impulsa la diferenciación neuronal al inhibir la expresión de genes gliales en las células progenitoras neuronales (CPN). Esto se observó en ratones deficientes en Ngn2 y mash-1 (otro factor de transcripción bHLH proneural), que presentan mayor cantidad de glía en la corteza y menor capacidad para generar neuronas. La expresión de Olig2 en las células que se convertirán en CPN precede a la de Ngn2 y promueve su expresión. [ 10 ] Durante el cambio de destino de progenitor neuronal a destino glial, Ngn2 se regula negativamente y Nkx2.2 , que inhibe los genes proneurales, se regula positivamente. [ 15 ] El cambio de destino glial se redujo al inhibir Nkx2.2 y Olig2 en los progenitores neuronales, permitiendo al mismo tiempo la expresión de Ngn2. La capacidad de Olig2 para inducir la expresión de Ngn2 se reduce cuando se expresa Nkx2.2. [ 16 ]

Especificación neuronal

Los ratones que carecen de Ngn2 tienen menos neuronas motoras e interneuronas ventrales , lo que indica que Ngn2 desempeña un papel en la especificación de estas neuronas. [ 17 ]

destino panneuronal

El complejo de proteína Ngn2/potenciador heterodimerizado puede unirse a cajas potenciadoras para promover la transcripción de genes relacionados con un destino neuronal no especificado. [ 17 ]

Destino de la interneurona V2

Cuando una caja potenciadora de un promotor que ha sido unida al complejo de proteína Ngn-2/potenciador también es unida a un dímero del adaptador nuclear LIM interactor (NLI) unido a dos proteínas homeobox LIM 3 (Lhx3), se expresan genes relacionados con la identidad de la interneurona V2. [ 17 ]

destino de la neurona motora

Un dímero del adaptador NLI unido a dos proteínas Isl1 ( islet 1 ), donde cada Isl1 está unido a Lhx3, se denomina complejo de transcripción LIM-homeodominio (LIM-HD). Cuando una caja potenciadora de un promotor se ha unido al complejo heterodimérico Ngn2/proteína E, el complejo de transcripción LIM-HD puede unirse para impulsar la expresión de genes relacionados con el destino de las neuronas motoras, pero solo si Ngn2 ha sido fosforilada correctamente . [ 17 ]

Ngn2 posee dos serinas , S231 y S234, que pueden ser fosforiladas por la glucógeno sintasa quinasa 3 (Gsk3). La fosforilación de Ngn2 permite la interacción con proteínas LIM-homeodominio, lo que conduce a la diferenciación neural ventral y a la especificación de neuronas motoras. [ 18 ] La importancia de esta fosforilación se determinó mediante el uso de ratones que expresan una forma mutada de la proteína Ngn2, en la que las serinas de los sitios de fosforilación mencionados anteriormente se han sustituido por alaninas , las cuales no pueden ser fosforiladas. Estos ratones mutantes presentan un número reducido de neuronas motoras y un número aumentado de interneuronas V2, lo que sugiere que la fosforilación es necesaria para impulsar la expresión de genes relacionados con la diferenciación de neuronas motoras, pero no con la diferenciación de interneuronas V2 ni con la diferenciación neural no especificada. [ 17 ]

Neurogenina-3

La neurogenina 3 (Ngn3) es otro miembro de la familia bHLH de factores de transcripción. Ngn3 interviene en la diferenciación de las células endocrinas del páncreas . Si bien su función principal se encuentra en el páncreas, las células intestinales y las células neuronales también expresan Ngn3. Diversos estudios han resaltado la importancia de Ngn3 para la diferenciación de las células endocrinas. En ratones, Ngn3 está presente en las células cuando el páncreas comienza a desarrollarse y se forman las células de glucagón . Existen varias vías a través de las cuales actúa Ngn3. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Ngn3 es un componente crucial en el desarrollo pancreático y desempeña un papel de apoyo en el desarrollo de células intestinales y neuronales. Estudios han demostrado que la eliminación de Ngn3 en ratones provoca la muerte poco después del nacimiento, posiblemente debido a las secuelas de una diabetes grave. [ 19 ] Se están realizando estudios adicionales para investigar el posible papel de Ngn3 como tratamiento para la diabetes y la regeneración de células en el páncreas. [ 19 ] [ 21 ]

La neurogenina 3 (NGN3) es expresada por el 2-10% de las células acinares y ductales en el páncreas humano adulto histológicamente normal. Las células NGN3+ aisladas de tejido exocrino cultivado por la glicoproteína de superficie celular coexpresada CD133 tienen un transcriptoma consistente con la desdiferenciación exocrina, un fenotipo que se asemeja a las células progenitoras endocrinas durante el desarrollo y una capacidad para la diferenciación endocrina in vitro. [ 23 ] Las células exocrinas humanas [ 24 ] y de roedores [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] han sido reprogramadas en células con un fenotipo similar al de las células de los islotes después de la expresión directa de NGN3 o manipulación que conduce a su expresión .

Fases del desarrollo pancreático

El desarrollo del páncreas se divide en tres fases: primaria, secundaria y terciaria. Ngn3 está activo en ambas fases. En la fase primaria, Ngn3 participa en la diferenciación de las células α , y en la fase secundaria, otra oleada de Ngn3 participa en la diferenciación de las células β , las células productoras de polipéptido pancreático y las células δ . La diferenciación se considera completa tras la fase secundaria. Ngn3 permite que las células progenitoras pancreáticas se conviertan en precursores endocrinos multipotentes. [ 19 ]

Modulación a través de la vía Notch

La vía Notch es uno de los moduladores clave de Ngn3. La unión de Delta y Serrate, ligandos de activación de la vía Notch, activa la molécula de superficie Notch. Esto permite que el dominio intracelular de Notch active RBK-Jκ para translocarse al núcleo. Este complejo activa las proteínas tipo hairy y enhancer of split (HES), que son inhibidores de Ngn3. Las células que permiten la entrada del complejo Notch/RBK-Jκ no se diferenciarán en células pancreáticas debido a la supresión de Ngn3. Es importante mencionar que Ngn3 posee tres sitios de unión a HES1 adyacentes a la secuencia de la caja TATA , lo que permite la regulación de este factor de transcripción. [ 19 ]

Objetivos posteriores de Ngn3

NeuroD

Ngn3 también puede activar el factor de diferenciación neurogénica 1 (NeuroD1), al igual que la mayoría de los demás miembros de su familia, a través de las cajas potenciadoras presentes en su estructura. Dado que NeuroD1 se expresa junto con Ngn3 en las células en diferenciación, se considera uno de los factores de transcripción diana. [ 19 ]

Pax4

Otro objetivo importante es el gen de caja apareada 4 (Pax4), que desempeña un papel fundamental en la diferenciación de las células β y δ. Ngn3 actúa conjuntamente con HNF1α para activar el promotor de Pax4 e inducir una diferenciación celular específica. [ 19 ]

Nkx2.2

Otro factor de transcripción que podría ser un objetivo posterior de Ngn3 es Nkx2.2, ya que a menudo se coexpresa con él. Los estudios han demostrado que la alteración de la expresión de Nkx2.2 produce problemas con la diferenciación de las células α y β. [ 20 ] [ 21 ]

Referencias

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