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GLIS1

Glis1 (Glis Family Zinc Finger 1) es un gen que codifica una proteína tipo Krüppel del mismo nombre, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 1p32.3 . [ 5 ] [ 6 ] El gen está enr...

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Glis1 (Glis Family Zinc Finger 1) es un gen que codifica una proteína tipo Krüppel del mismo nombre, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 1p32.3 . [ 5 ] [ 6 ] El gen está enriquecido en óvulos no fertilizados y embriones en la etapa de una célula [ 7 ] y puede usarse para promover la reprogramación directa de células somáticas a células madre pluripotentes inducidas , también conocidas como células iPS. [ 7 ] Glis1 es un factor de transcripción altamente promiscuo , que regula la expresión de numerosos genes, ya sea positiva o negativamente. En los organismos, Glis1 no parece tener ninguna función directamente importante. Los ratones a los que se les ha eliminado el gen Glis1 no presentan cambios notables en su fenotipo . [ 8 ]

Estructura

El dominio de dedo de zinc de Gli1 en complejo con el ADN. Los dedos de zinc tercero, cuarto y quinto de Gli1 presentan una homología superior al 80% con el dominio de dedo de zinc de Glis1, siendo los dedos cuatro y cinco los que establecen las interacciones más íntimas con el ADN. [ 6 ] [ 9 ]

Glis1 es una proteína rica en prolina de 84,3 kDa compuesta por 789 aminoácidos. [ 6 ] Aún no se ha determinado la estructura cristalina de Glis1, sin embargo, es homóloga a otras proteínas en muchas partes de su secuencia de aminoácidos cuyas estructuras se han resuelto.

dominio de dedo de zinc

Glis1 utiliza un dominio de dedo de zinc que comprende cinco motivos de dedo de zinc Cys 2 His 2 en tándem (lo que significa que el átomo de zinc está coordinado por dos residuos de cisteína y dos de histidina ) para interactuar con secuencias de ADN objetivo y regular la transcripción génica . El dominio interactúa de forma específica con la secuencia de ADN, siguiendo el surco mayor a lo largo de la doble hélice . Tiene la secuencia consenso GACCACCCAC. [ 6 ] Los motivos de dedo de zinc individuales están separados entre sí por la secuencia de aminoácidos (T/S)GEKP(Y/F)X, [ 6 ] donde X puede ser cualquier aminoácido y (A/B) puede ser A o B. Este dominio es homólogo al dominio de dedo de zinc que se encuentra en Gli1 y, por lo tanto, se cree que interactúa con el ADN de la misma manera. [ 6 ] Las hélices alfa del cuarto y quinto dedo de zinc se insertan en el surco mayor y hacen el contacto más extenso de todos los dedos de zinc con el ADN. [ 9 ] [ 10 ] Los dedos segundo y tercero hacen muy poco contacto y el dedo primero no contacta en absoluto con el ADN. [ 10 ] Sin embargo, el dedo primero sí hace numerosas interacciones proteína-proteína con el segundo dedo de zinc. [ 9 ] [ 10 ]

Termini

Glis1 posee un dominio de activación en su extremo C y un dominio represor en su extremo N. El dominio represor es mucho más fuerte que el de activación, lo que implica una transcripción débil. El dominio de activación de Glis1 es cuatro veces más fuerte en presencia de la quinasa CaM IV . Esto podría deberse a un coactivador. También se encuentra una región rica en prolina en la proteína, cerca del extremo N. Los extremos de la proteína son bastante inusuales y no presentan una fuerte similitud de secuencia con otras proteínas. [ 6 ]

Uso en la reprogramación celular

Glis1 puede utilizarse como uno de los cuatro factores empleados en la reprogramación de células somáticas a células madre pluripotentes inducidas. [ 7 ] Los tres factores de transcripción Oct3/4 , Sox2 y Klf4 son esenciales para la reprogramación, pero son extremadamente ineficientes por sí solos, reprogramando completamente solo aproximadamente el 0,005% del número de células tratadas con los factores. [ 11 ] Cuando se introduce Glis1 junto con estos tres factores, la eficiencia de la reprogramación aumenta enormemente, produciendo muchas más células completamente reprogramadas. El factor de transcripción c-Myc también puede utilizarse como cuarto factor y fue el cuarto factor original utilizado por Shinya Yamanaka, quien recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2012 por su trabajo en la conversión de células somáticas a células iPS. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] El trabajo de Yamanaka permite sortear la controversia que rodea a las células madre . [ 14 ]

Mecanismo

Las células somáticas suelen estar completamente diferenciadas para realizar una función específica y, por lo tanto, solo expresan los genes necesarios para llevar a cabo dicha función. Esto significa que los genes necesarios para la diferenciación a otros tipos de células se encuentran encapsulados en estructuras de cromatina , por lo que no se expresan. [ 15 ]

Glis1 reprograma las células promoviendo múltiples vías pro-reprogramación. [ 7 ] Estas vías se activan debido a la regulación positiva de los factores de transcripción N-Myc , Mycl1 , c-Myc, Nanog , ESRRB , FOXA2 , GATA4 , NKX2-5 , así como de los otros tres factores utilizados para la reprogramación. [ 7 ] Glis1 también regula positivamente la expresión de la proteína LIN28 , que se une al precursor del microARN let-7 , impidiendo la producción de let-7 activo. Los microARN let-7 reducen la expresión de genes pro-reprogramación a través de la interferencia de ARN . [ 16 ] [ 17 ] Glis1 también puede asociarse directamente con los otros tres factores de reprogramación, lo que puede ayudar a su función. [ 7 ]

El resultado de los diversos cambios en la expresión génica es la conversión de heterocromatina , a la que es muy difícil acceder, en eucromatina , a la que pueden acceder fácilmente las proteínas transcripcionales y enzimas como la ARN polimerasa . [ 18 ] Durante la reprogramación, las histonas , que forman los nucleosomas , los complejos utilizados para empaquetar el ADN, generalmente se desmetilan y acetilan , "desempaquetando" el ADN al neutralizar la carga positiva de los residuos de lisina en los extremos N-terminales de las histonas. [ 18 ]

Ventajas sobre c-myc

Glis1 presenta una serie de ventajas extremadamente importantes sobre c-myc en la reprogramación celular.

  • Sin riesgo de cáncer: Si bien c-myc mejora la eficiencia de la reprogramación, su principal desventaja es que es un protooncogén, lo que significa que las células iPS producidas con c-myc tienen muchas más probabilidades de volverse cancerosas. Esto representa un enorme obstáculo para el uso de las células iPS en medicina. [ 19 ] Cuando se utiliza Glis1 en la reprogramación celular, no existe un mayor riesgo de desarrollar cáncer . [ 7 ]
  • Producción de menos colonias "malas": Si bien c-myc promueve la proliferación de células reprogramadas, también promueve la proliferación de células "malas" que no se han reprogramado correctamente y constituyen la gran mayoría de las células en una placa de cultivo de células tratadas. Glis1 suprime activamente la proliferación de células que no se han reprogramado completamente, lo que hace que la selección y recolección de las células reprogramadas correctamente sea menos laboriosa. [ 7 ] [ 19 ] Esto probablemente se deba a que muchas de estas células "malas" expresan Glis1 pero no los cuatro factores de reprogramación. Cuando se expresa por sí solo, Glis1 inhibe la proliferación. [ 7 ]
  • Reprogramación más eficiente: Según se informa, el uso de Glis1 produce células iPS más completamente reprogramadas que c-myc. Esta es una cualidad importante dada la ineficiencia de la reprogramación. [ 7 ]

Desventajas

  • Inhibición de la proliferación: Si no se detiene la expresión de Glis1 después de la reprogramación, se inhibe la proliferación celular y, en última instancia, se produce la muerte de la célula reprogramada. Por lo tanto, se requiere una regulación cuidadosa de la expresión de Glis1. [ 20 ] Esto explica por qué la expresión de Glis1 se desactiva en los embriones después de que han comenzado a dividirse. [ 7 ] [ 20 ]

Funciones en la enfermedad

Se ha sugerido que Glis1 desempeña un papel en diversas enfermedades y trastornos.

Soriasis

Se ha demostrado que Glis1 está fuertemente regulado al alza en la psoriasis , [ 21 ] una enfermedad que causa inflamación crónica de la piel. Normalmente, Glis1 no se expresa en la piel. Sin embargo, durante la inflamación, se expresa en la capa espinosa de la piel, la segunda capa desde abajo de las cuatro capas, como respuesta a la inflamación. Esta es la última capa donde las células tienen núcleos y, por lo tanto, la última capa donde ocurre la expresión génica. Se cree que el papel de Glis1 en esta enfermedad es promover la diferenciación celular en la piel al cambiar el aumento de la expresión de múltiples genes pro-diferenciación como IGFBP2 , que inhibe la proliferación y también puede promover la apoptosis [ 22 ]. También disminuye la expresión de Jagged1 , un ligando de Notch en la vía de señalización Notch [ 23 ] y Frizzled10 , un receptor en la vía de señalización Wnt . [ 24 ]

Enfermedad de Parkinson de aparición tardía

Un alelo específico del gen Glis1, que existe debido a un polimorfismo de un solo nucleótido (un cambio en un solo nucleótido de la secuencia de ADN del gen), se ha relacionado con un factor de riesgo en la enfermedad neurodegenerativa de Parkinson . Este alelo está vinculado a la variante de Parkinson de inicio tardío, que se adquiere en la vejez. Aún se desconoce la razón de esta relación. [ 25 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000034762 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ "Gen Entrez: dedo de zinc de la familia GLIS 1" .
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