JAG1

Jagged1 ( JAG1 ) es una de las cinco proteínas de la superficie celular ( ligandos ) que interactúan con cuatro receptores en la vía de señalización Notch de los mamíferos . La vía de señalización Notch es una vía altamente conservada que funciona para establecer y regular las decisiones sobre el destino celular en muchos sistemas orgánicos. Una vez que se producen las interacciones JAG1-NOTCH (receptor-ligando), se desencadena una cascada de escisiones proteolíticas que resulta en la activación de la transcripción de genes diana posteriores. Ubicado en el cromosoma 20 humano , el gen JAG1 se expresa en múltiples sistemas orgánicos del cuerpo y causa el trastorno autosómico dominante síndrome de Alagille (ALGS) resultante de mutaciones con pérdida de función dentro del gen. JAG1 también ha sido designado como CD339 ( grupo de diferenciación 339).

JAG1 se identificó por primera vez como un ligando capaz de activar los receptores Notch cuando se clonó el gen Jagged de la rata , que codifica una proteína homóloga, en 1995. ^{[ 5 ] [ 6 ]} La estructura de la proteína JAG1 incluye un pequeño componente intracelular , un motivo transmembrana , seguido de una región extracelular que contiene una región rica en cistina, 16 repeticiones similares a EGF , un dominio DSL y, finalmente, un péptido señal con una longitud total de 1218 aminoácidos distribuidos en 26 exones codificantes . ^{[ 7 ]}

La proteína JAG1 codificada por el gen JAG1 es el homólogo humano de la proteína jagged de Drosophila . ^{[ 5 ]} La JAG1 humana es uno de los cinco ligandos de los receptores de la vía de señalización NOTCH, que ayuda a determinar el destino celular y está activa durante muchas etapas del desarrollo. El componente extracelular de la proteína JAG1 interactúa físicamente con su receptor Notch correspondiente. Esta interacción desencadena una cascada de escisiones proteolíticas que llevan al transporte del dominio intracelular NOTCH original al núcleo de la célula, lo que activa diferentes genes diana. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

Los estudios de hibridación in situ y de inactivación génica condicional han ayudado a demostrar el papel que desempeña JAG1 en el desarrollo y sus efectos en diferentes sistemas orgánicos. En humanos, JAG1 tiene una amplia expresión en muchos tipos de tejido, incluyendo el páncreas , el corazón , la placenta , la próstata , el pulmón , el riñón , el timo , el testículo y los leucocitos en el adulto. ^{[ 12 ]} En un embrión en desarrollo, la expresión de JAG1 se concentra alrededor de la arteria pulmonar , el mesocardio, el tracto de salida cardíaco distal, las arterias principales, el metanefros , los arcos branquiales , el páncreas , la vena porta y el otocisto . ^{[ 12 ]} Generalmente, los patrones de expresión de JAG1 se correlacionan con los sistemas orgánicos afectados en ALGS, aunque no todos los tejidos donde se expresa JAG1 están afectados en ALGS. Más recientemente, se ha encontrado que la expresión de JAG1 está alterada en pacientes con cáncer de mama y carcinoma adrenocortical . ^{[ 13 ] [ 14 ]}

Se han utilizado modelos de ratón en los que el gen Jag1 se desactiva en ciertos tejidos (modelos de ratón knockout condicionales) para estudiar el papel de Jag1 en muchas áreas específicas de tejido. Si bien se ha demostrado que las deleciones homocigóticas de Jag1 son letales embrionarias en ratones, y las deleciones heterocigóticas pueden mostrar solo un fenotipo limitado (que afecta al ojo), los ratones haploinsuficientes tanto para Jag1 como para Notch2 presentan el fenotipo ALGS. ^{[ 15 ]} Los modelos de ratón knockout condicionales con mutaciones de Jag1 dirigidas al mesénquima de la vena porta , el endotelio y la cresta neural craneal exhiben características clásicas de las que se encuentran en individuos con ALGS, lo que destaca el papel de este tipo de tejido en los orígenes de la enfermedad ^{[ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]}

El ALGS es un trastorno multisistémico autosómico dominante que afecta a varios sistemas corporales, incluyendo el hígado , el corazón , el esqueleto , el ojo , la estructura facial, los riñones y el sistema vascular . Las preocupaciones clínicamente más significativas se derivan de problemas hepáticos, cardíacos, vasculares o renales. Las mutaciones en JAG1 fueron descubiertas por primera vez como responsables del ALGS por investigadores del Hospital Infantil de Filadelfia y los Institutos Nacionales de Salud en 1997. ^{[ 6 ]} Los pacientes que son clínicamente compatibles con el trastorno generalmente tienen una mutación en JAG1 (94%), mientras que un 2% menor tiene una mutación en NOTCH2 . ^{[ 21 ]} Más de la mitad de las personas con mutaciones en el gen no lo heredaron de ninguno de los padres, y por lo tanto tienen una mutación de novo . ^{[ 21 ] [ 22 ]} Los tipos de mutación de JAG1 incluyen truncamiento de proteína ( sitio de empalme , cambio de marco y sin sentido ), cambio de sentido y deleciones de todo el gen que representan el 80%, 7% y 12% respectivamente. Dado que todos los tipos de mutación conducen a un fenotipo del paciente, se cree que la haploinsuficiencia de JAG1 es el mecanismo de acción probable de la enfermedad. ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]} Aunque los individuos pueden tener una variedad de tipos de mutación en JAG1 , todas las mutaciones conocidas conducen a la pérdida de la función de una copia, y no hay correlación entre el tipo o la ubicación de la mutación y la gravedad de la enfermedad. Aunque los individuos con ALGS tienen varios sistemas corporales afectados, hay un subconjunto de individuos con mutaciones de JAG1 que presentan tetralogía de Fallot / estenosis pulmonar que no muestran los otros signos clínicos del síndrome. ^{[ 26 ]} Dada la expresividad variable de la enfermedad, puede haber otros modificadores genéticos o ambientales presentes más allá de la mutación original de JAG1 .

Más recientemente, se ha implicado a los cambios en la expresión de JAG1 en muchos tipos de cáncer. Específicamente, la sobreexpresión de JAG1 se ha correlacionado tanto con bajas tasas de supervivencia general en cáncer de mama como con un aumento de la proliferación tumoral en pacientes con carcinoma adrenocortical. ^{[ 13 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ]}

• Señalización de muesca
• Síndrome de Alagille
• Autosómico dominante
• Haploinsuficiencia
• Tetralogía de Fallot
• Hibridación in situ
• Eliminación condicional de genes
• Grupo de diferenciación

• Entrada de GeneReviews/NCBI/UW/NIH sobre el síndrome de Alagille
• Entradas de OMIM sobre el síndrome de Alagille
• JAG1+proteína,+humana en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Síndrome de Alagille

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .