H4K91ac

La modificación epigenética H4K91ac afecta a la histona H4 , una proteína de empaquetamiento del ADN . Se trata de una marca que indica la acetilación del residuo de lisina número 91 de la proteína histona H4. No se conocen enfermedades asociadas a esta modificación, pero podría estar implicada en el melanoma .

H4K91ac indica la acetilación de la lisina 91 en la subunidad proteica de la histona H4: ^{[ 1 ]}

El ADN genómico de las células eucariotas está enrollado alrededor de moléculas proteicas especiales conocidas como histonas . Los complejos formados por el plegamiento del ADN se conocen como cromatina . La unidad estructural básica de la cromatina es el nucleosoma : este consta del octámero central de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), así como una histona de enlace y aproximadamente 180 pares de bases de ADN. Estas histonas centrales son ricas en residuos de lisina y arginina. El extremo carboxilo (C) terminal de estas histonas contribuye a las interacciones histona-histona, así como a las interacciones histona-ADN. Las colas cargadas del extremo amino (N) terminal son el sitio de las modificaciones postraduccionales , como la observada en H3K36me3 . ^{[ 2 ] [ 3 ]}

Las proteínas se acetilan típicamente en residuos de lisina , y esta reacción depende de la acetil-coenzima A como donante del grupo acetilo. En la acetilación y desacetilación de histonas , las proteínas histonas se acetilan y desacetilan en residuos de lisina en la cola N-terminal como parte de la regulación génica . Por lo general, estas reacciones son catalizadas por enzimas con actividad de histona acetiltransferasa (HAT) o histona desacetilasa (HDAC), aunque las HAT y las HDAC también pueden modificar el estado de acetilación de proteínas no histonas. ^{[ 7 ]}

La regulación de factores de transcripción, proteínas efectoras, chaperonas moleculares y proteínas del citoesqueleto mediante acetilación y desacetilación es un importante mecanismo regulador postraduccional ^{[ 8 ].} Estos mecanismos reguladores son análogos a la fosforilación y desfosforilación por la acción de quinasas y fosfatasas . El estado de acetilación de una proteína no solo puede modificar su actividad, sino que esta modificación postraduccional también puede interactuar con la fosforilación , la metilación , la ubiquitinación , la sumoilación y otras para el control dinámico de la señalización celular. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]}

La modificación postraduccional de las colas de las histonas por complejos modificadores de histonas o complejos de remodelación de la cromatina es interpretada por la célula y conduce a una salida transcripcional combinatoria compleja. Se cree que un código de histonas dicta la expresión de los genes mediante una interacción compleja entre las histonas en una región particular. ^{[ 12 ]} La comprensión e interpretación actuales de las histonas provienen de dos proyectos a gran escala: ENCODE y la hoja de ruta epigenómica. ^{[ 13 ]} El propósito del estudio epigenómico fue investigar los cambios epigenéticos en todo el genoma. Esto condujo a estados de cromatina que definen regiones genómicas al agrupar las interacciones de diferentes proteínas y/o modificaciones de histonas. Los estados de cromatina se investigaron en células de Drosophila observando la ubicación de unión de las proteínas en el genoma. El uso de ChIP-sequencing reveló regiones en el genoma caracterizadas por diferentes bandas. ^{[ 14 ]} También se perfilaron diferentes etapas de desarrollo en Drosophila, haciendo hincapié en la relevancia de la modificación de histonas. ^{[ 15 ]} Un análisis de los datos obtenidos condujo a la definición de estados de cromatina basados ​​en modificaciones de histonas. ^{[ 16 ]}

El genoma humano se anotó con estados de cromatina. Estos estados anotados pueden utilizarse como nuevas formas de anotar un genoma independientemente de la secuencia genómica subyacente. Esta independencia de la secuencia de ADN refuerza la naturaleza epigenética de las modificaciones de histonas. Los estados de cromatina también son útiles para identificar elementos reguladores que no tienen una secuencia definida, como los potenciadores . Este nivel adicional de anotación permite una comprensión más profunda de la regulación génica específica de cada célula. ^{[ 17 ]}

La acetilación de las marcas de histonas se puede detectar de diversas maneras:

1. La secuenciación por inmunoprecipitación de cromatina ( ChIP-sequencing ) mide la cantidad de ADN enriquecido una vez unido a una proteína específica e inmunoprecipitado . Esto permite una buena optimización y se utiliza in vivo para revelar la unión ADN-proteína que ocurre en las células. ChIP-Seq puede utilizarse para identificar y cuantificar diversos fragmentos de ADN para diferentes modificaciones de histonas a lo largo de una región genómica. ^{[ 18 ]}

2. La secuenciación de la nucleasa microcócica ( MNase-seq ) se utiliza para investigar regiones a las que se unen nucleosomas bien posicionados. El uso de la enzima nucleasa microcócica se emplea para identificar la posición de los nucleosomas. Se observa que los nucleosomas bien posicionados presentan un enriquecimiento de secuencias. ^{[ 19 ]}

3. El ensayo de secuenciación de cromatina accesible a la transposasa ( ATAC-seq ) se utiliza para examinar regiones libres de nucleosomas (cromatina abierta). Utiliza el transposón Tn5 hiperactivo para resaltar la localización de los nucleosomas. ^{[ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]}

• Código Histona
• Acetilación de histonas