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Articulo de referencia

Herpesvirus humano 6

El herpesvirus humano 6 ( HHV-6 ) es el nombre colectivo común para el herpesvirus humano 6A (HHV-6A) y el herpesvirus humano 6B (HHV-6B). Estos virus estrechamente relacionados...

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El herpesvirus humano 6 ( HHV-6 ) es el nombre colectivo común para el herpesvirus humano 6A (HHV-6A) y el herpesvirus humano 6B (HHV-6B). Estos virus estrechamente relacionados son dos de los nueve herpesvirus conocidos que tienen a los humanos como su huésped principal. [ 1 ]

HHV-6A y HHV-6B son virus de ADN de doble cadena pertenecientes a la subfamilia Betaherpesvirinae y al género Roseolovirus . HHV-6A y HHV-6B infectan a casi todas las poblaciones humanas analizadas. [ 2 ]

El HHV-6A se ha descrito como más neurovirulento , [ 3 ] y como tal se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con enfermedades neuroinflamatorias como la esclerosis múltiple . [ 4 ] Los niveles de HHV-6 (y HHV-7) en el cerebro también están elevados en personas con enfermedad de Alzheimer . [ 5 ]

La infección primaria por HHV-6B es la causa del exantema súbito (también conocido como roséola infantil o sexta enfermedad), una enfermedad común en la infancia. Se transmite de niño a niño. Es poco común que los adultos contraigan esta enfermedad, ya que la mayoría la padecen antes de la edad preescolar y, una vez contraída, se desarrolla inmunidad que previene futuras reinfecciones. Además, la reactivación del HHV-6B es frecuente en receptores de trasplantes, lo que puede causar diversas manifestaciones clínicas como encefalitis , supresión de la médula ósea y neumonitis . [ 6 ]

Se utilizan diversas pruebas para la detección del HHV-6, algunas de las cuales no diferencian las dos especies. [ 7 ]

Ambos virus pueden causar infección transplacentaria y transmitirse al recién nacido. [ 8 ]

HHV-6A e infertilidad

Un estudio de 2016 mostró que el 43 % de las mujeres con infertilidad inexplicada dieron positivo para HHV-6A, en comparación con el 0 % en el grupo de control fértil. Se encontró HHV-6A en las células epiteliales endometriales de mujeres con infertilidad inexplicada, pero no en su sangre. En el contexto de la infertilidad, este hallazgo subraya la importancia de realizar pruebas dirigidas para HHV-6A dentro del entorno uterino, ya que el virus no se detectó en el torrente sanguíneo de las personas afectadas. Por lo tanto, un diagnóstico eficaz requiere pruebas capaces de distinguir entre infecciones activas y latentes por HHV-6A específicamente en el tejido endometrial, lo que resalta la necesidad de métodos de detección viral específicos para cada tejido en la evaluación y el manejo de la infertilidad asociada con HHV-6A. [ 9 ]

Un estudio de 2018 encontró que el 37% de las mujeres que experimentaron fallas de implantación recurrentes después de FIV/ET tenían HHV-6A en sus biopsias endometriales, en comparación con el 0% en los grupos de control. [ 10 ]

Un estudio de 2019 confirmó la presencia de infección por HHV-6A en el 40 % de las mujeres con infertilidad idiopática. Identificar el efecto de la infección por HHV-6A en el estado inmunitario del endometrio abre nuevas perspectivas en el tratamiento de la fertilidad. Es posible optar por terapias antivirales y enfoques no hormonales para mujeres con infertilidad inexplicada caracterizada por HHV-6A con el fin de aumentar su tasa de embarazo. [ 11 ]

Pruebas para HHV-6

La tabla que aparece a continuación ofrece una visión general completa de las diversas pruebas diagnósticas utilizadas para detectar el virus del herpes humano 6 (HHV-6), detallando su capacidad para distinguir entre infecciones activas y latentes. [ 12 ] También incluye información sobre la interpretación de los resultados de las pruebas, identifica a los proveedores que las ofrecen e indica qué métodos son adecuados para detectar el HHV-6A en el endometrio, un aspecto importante a considerar para evaluar las posibles causas de infertilidad en las mujeres. La tabla sirve de guía para que los profesionales sanitarios seleccionen las pruebas diagnósticas apropiadas para el HHV-6.

Historia

Preparación histológica del virus del herpes humano tipo 6 que muestra células infectadas, con cuerpos de inclusión tanto en el núcleo como en el citoplasma.

En 1986, Syed Zaki Salahuddin , Dharam Ablashi y Robert Gallo cultivaron células mononucleares de sangre periférica de pacientes con SIDA y enfermedades linfoproliferativas . Se documentaron células grandes, refractiles y de corta duración que frecuentemente contenían cuerpos de inclusión intranucleares y/o intracitoplasmáticos. La microscopía electrónica reveló un nuevo virus al que denominaron virus linfotrópico B humano (HBLV). [ 13 ] [ 14 ]

Poco después de su descubrimiento, Ablashi et al. describieron cinco líneas celulares que pueden ser infectadas por el HBLV recientemente descubierto. Publicaron que HSB-2 , una línea celular T específica, es altamente susceptible a la infección. La investigación pionera de Ablashi concluyó sugiriendo que el nombre del virus se cambiara de HBLV a HHV-6, de acuerdo con la clasificación provisional publicada de los virus del herpes. [ 15 ] [ 16 ]

Años después, el HHV-6 se dividió en subtipos. Las primeras investigaciones (1992) describieron dos variantes muy similares, pero únicas: HHV-6A y HHV-6B. La distinción se justificó debido a las escisiones únicas de las endonucleasas de restricción, las reacciones de los anticuerpos monoclonales [ 17 ] y los patrones de crecimiento [ 18 ] .

El HHV-6A incluye varias cepas derivadas de adultos y su espectro de enfermedad no está bien definido, aunque algunos creen que es más neurovirulento. [ 19 ] [ 20 ] El HHV-6B se detecta comúnmente en niños con roséola infantil , ya que es el agente etiológico de esta afección. Entre estos dos virus existe una homología de secuencia del 95 %. [ 21 ]

En 2012, HHV-6A y HHV-6B fueron reconocidos oficialmente como especies distintas. [ 1 ]

Taxonomía

El Comité Internacional de Taxonomía de Virus (ICTV) reconoció a los virus HHV-6A y HHV-6B como especies distintas en 2012. Los roseolovirus humanos incluyen HHV-6A, HHV-6B y HHV-7. [ 1 ]

El género Herpesvirus se estableció en 1971 en el primer informe del ICTV. Este género constaba de 23 virus distribuidos en 4 grupos. [ 22 ] En 1976, se publicó un segundo informe del ICTV en el que este género se elevó al nivel de familia  : Herpetoviridae . Debido a la posible confusión con virus derivados de reptiles, el nombre de la familia se cambió en el tercer informe (1979) a Herpesviridae . En este informe, la familia Herpesviridae se dividió en 3 subfamilias ( Alphaherpesvirinae , Betaherpesvirinae y Gammaherpesvirinae ) y 5 géneros sin nombre; se reconocieron 21 virus como miembros de la familia. [ 23 ]

En 2009, se creó el orden Herpesvirales . Esto fue necesario debido al descubrimiento de que los herpesvirus de peces y moluscos están solo lejanamente emparentados con los de aves y mamíferos. El orden Herpesvirales contiene tres familias: Herpesviridae , que incluye los herpesvirus de mamíferos, aves y reptiles reconocidos desde hace tiempo, además de dos familias nuevas  : Alloherpesviridae , que incorpora los herpesvirus de peces óseos y ranas, y Malacoherpesviridae , que contiene los virus de moluscos. [ 24 ]

A partir de 2012, este orden cuenta actualmente con 3 familias, 4 subfamilias (1 no asignada), 18 géneros (4 no asignados) y 97 especies. [ 1 ]

Estructura

El diámetro de un virión del HHV-6 es de aproximadamente 2000 angstroms. [ 14 ] La porción externa del virión consiste en una membrana de bicapa lipídica que contiene glicoproteínas virales y se deriva de la del huésped. Debajo de esta envoltura membranosa se encuentra un tegumento que rodea una cápside icosaédrica , compuesta por 162 capsómeros . La cápside protectora del HHV-6 contiene ADN lineal de doble cadena.

Durante la maduración de los viriones del HHV-6, las membranas de las células humanas se utilizan para formar envolturas lipídicas virales (como es característico de todos los virus con envoltura). Durante este proceso, el HHV-6 utiliza balsas lipídicas , que son microdominios membranosos enriquecidos con colesterol , esfingolípidos y proteínas ancladas a glicosilfosfatidilinositol . [ 25 ] Los primeros investigadores sospechaban que los viriones del HHV-6 maduraban en el núcleo; algunos incluso publicaron erróneamente esta hipótesis, ya que generalizaron y aplicaron al HHV-6 lo que se sabía sobre otros virus. Sin embargo, una investigación publicada en 2009 sugiere que el virus HHV-6 utiliza vesículas derivadas de la red trans-Golgi para su ensamblaje. [ 25 ]

genoma

genoma del HHV-6
Genoma del HHV-6B de Dominguez et al. 1999 [ 26 ]

El material genético del HHV-6 está compuesto de ADN bicatenario lineal (circular durante una infección activa) que contiene un origen de replicación , dos extremos de repetición directa de 8 a 10 kb, izquierdo y derecho, y un segmento único de 143 a 145 kb. [ 27 ]

El origen de replicación (a menudo denominado "oriLyt" en la literatura) es donde comienza la replicación del ADN. [ 26 ] Los extremos de repetición directa (DR L y DR R ) poseen una secuencia repetida TTAGGG, idéntica a la de los telómeros humanos . Se observa variabilidad en el número de repeticiones teloméricas en el rango de 15 a 180. [ 28 ] [ 29 ] Estos extremos también contienen señales de escisión y empaquetamiento pac-1 y pac-2 que se conservan entre los herpesvirus.

El segmento único contiene siete bloques de genes centrales principales (U27–U37, U38–U40, U41–U46, U48–U53, U56–U57, U66EX2–U77 y U81–U82), [ 26 ] lo cual también es característico de los herpesvirus. Estos genes conservados codifican proteínas que participan en la replicación, la escisión y el empaquetamiento del genoma viral en un virión maduro. [ 28 ] Además, codifican varias proteínas inmunomoduladoras. El segmento único también posee un bloque de genes (U2–U19) que se conservan entre HHV-6, HHV-7 y citomegalovirus (los betaherpesvirus). Varios de los genes del segmento único están asociados, por ejemplo, con la familia HCMV US22 ( InterPro : IPR003360 ). La tabla a continuación describe algunas de sus propiedades conocidas. [ 26 ] 

Genes

Entrada viral

Receptor del HHV-6

Cuando un virión extracelular del HHV-6 entra en contacto con células humanas, se encuentra con la proteína receptora humana CD46 , que participa en la regulación del sistema del complemento. La proteína CD46 posee una única región variable, como resultado del procesamiento alternativo del ARN . Por lo tanto, existen al menos catorce isoformas de CD46, todas las cuales se unen al HHV-6a. [ 33 ]

La región extracelular de CD46 contiene cuatro repeticiones cortas de consenso de aproximadamente 60 aminoácidos que se pliegan en un dominio compacto de barril beta rodeado de bucles flexibles. [ 28 ] Como se ha demostrado para CD46 con otros ligandos, la estructura de la proteína CD46 se linealiza al unirse al HHV-6. Si bien aún no se ha determinado su interacción precisa, se ha demostrado que los dominios SCR segundo y tercero son necesarios para la unión al receptor del HHV-6 y la entrada celular.

ligando del receptor HHV-6

Mori et al. identificaron por primera vez el producto génico gQ1, una glicoproteína exclusiva del HHV-6, y descubrieron que forma un complejo con las glicoproteínas gH y gL. [ 17 ] [ 34 ] Creían que este complejo heterotrimérico servía como ligando viral para CD46. [ 27 ] Poco después, se identificó otra glicoproteína llamada gQ2 y se descubrió que formaba parte del complejo ligando gH/gL/gQ1, formando un heterotetrámero que se identificó positivamente como el ligando viral CD46. [ 34 ] El proceso exacto de entrada aún no se comprende bien.

Glándulas salivales

Las glándulas salivales han sido descritas como un reservorio in vivo para la infección por HHV-6. [ 28 ]

leucocitos

Los investigadores [ 35 ] realizaron un estudio para demostrar que las células T son altamente infectables por el HHV-6.

Sistema nervioso

Durante el año 2011, investigadores de los Institutos Nacionales de Salud intentaron dilucidar el método, entonces desconocido, por el cual el HHV-6a ingresa al sistema nervioso. Para ello, realizaron autopsias cerebrales a aproximadamente 150 sujetos. Al analizar la carga viral en diversas regiones anatómicas, se encontró que los tejidos olfativos presentaban el mayor contenido de HHV-6. Concluyeron que estos tejidos son el punto de entrada del HHV-6a. [ 21 ]

Los resultados anteriores son consistentes con los de estudios previos que involucraron HSV-1 (y varios otros virus), que también se disemina en el SNC a través del tejido olfativo. [ 36 ]

Los investigadores también plantearon la hipótesis de que las células envolventes olfativas (CEO), un grupo de células gliales especializadas que se encuentran en la cavidad nasal, podrían desempeñar un papel en la infectividad del HHV-6. [ 21 ] Sospechaban que esta asociación se debía a que las CEO tenían propiedades similares a las de los astrocitos , otro tipo de célula glial que previamente se había identificado como susceptible a la infección por HHV-6. [ 37 ] La investigación continuó infectando las CEO in vitro con ambos tipos de HHV-6. Finalmente, solo las CEO en las que se utilizó HHV-6a dieron positivo para signos de síntesis viral de novo, como también es característico de los astrocitos. [ 37 ]

Actividad celular

Una vez dentro, se han descrito dos resultados: infecciones activas e inactivas.

infección activa

Las infecciones activas implican la circularización del genoma de ADN bicatenario lineal mediante enlaces covalentes de extremo a extremo . Este proceso se describió por primera vez para el virus del herpes simple . [ 29 ] Una vez circularizado, el HHV-6 comienza a expresar los genes conocidos como genes de expresión temprana inmediata. Se cree que estos productos génicos son activadores de la transcripción [ 7 ] y pueden estar regulados por la expresión de microARN virales . [ 31 ] Posteriormente, se produce la expresión de genes de expresión temprana, que activan, por ejemplo, las ADN polimerasas virales . Los genes de expresión temprana también participan en la replicación en círculo rodante que sigue. [ 28 ]

La replicación del HHV-6 da como resultado la formación de concatémeros , que son moléculas largas que contienen varias repeticiones de una secuencia de ADN. [ 38 ] Estos largos concatémeros se escinden entre las regiones pac-1 y pac-2 para el empaquetamiento del genoma en viriones individuales. [ 29 ]

Infección inactiva

No todas las células recién infectadas comienzan la replicación en círculo rodante. Los herpesvirus pueden entrar en una fase latente, infectando inactivamente a su huésped humano. Desde su descubrimiento en 1993, este fenómeno se ha encontrado en todos los betaherpesvirus . [ 39 ]

Otros betaherpesvirus establecen latencia como un episoma nuclear , que es una molécula de ADN circular (análoga a los plásmidos ). Para el HHV-6, se cree que la latencia ocurre exclusivamente a través de la integración de repeticiones teloméricas virales en regiones subteloméricas humanas . [ 20 ] Solo se conoce otro virus, el virus de la enfermedad de Marek , que logra la latencia de esta manera. [ 7 ] Este fenómeno es posible como resultado de las repeticiones teloméricas que se encuentran dentro de los extremos de repetición directa del genoma del HHV-6.

El extremo de repetición directa derecha se integra dentro de 5 a 41 repeticiones de telómeros humanos, y lo hace preferentemente en el extremo proximal [ 40 ] de los cromosomas 9, 17, 18, 19 y 22, pero también se ha encontrado ocasionalmente en los cromosomas 10 y 11. [ 38 ] Se sospecha que casi 70 millones de individuos portan HHV-6 integrado cromosómicamente. [ 20 ] [ 38 ]

Varios genes expresados ​​por el HHV-6 son exclusivos de su fase de latencia inactiva. Estos genes participan en el mantenimiento del genoma y en la prevención de la destrucción de la célula huésped. [ 40 ] Por ejemplo, se cree que la proteína U94 reprime genes implicados en la lisis celular (apoptosis) y también podría contribuir a la integración telomérica. [ 28 ] Una vez almacenado en los telómeros humanos, el virus se reactiva intermitentemente. [ 40 ]

Reactivación y trasplante

Los desencadenantes específicos de la reactivación no se comprenden bien. Algunos investigadores han sugerido que podrían estar implicados las lesiones, el estrés físico o emocional y los desequilibrios hormonales. [ 41 ]

En 2011, los investigadores descubrieron que la reactivación puede desencadenarse positivamente in vitro mediante inhibidores de la histona deacetilasa . Una vez que comienza la reactivación, se inicia el proceso de círculo rodante y se forman concatémeros como se describió anteriormente. [ 28 ]

Un estudio publicado en The Journal of Infectious Diseases en 2024 investigó la reactivación del herpesvirus humano 6 cromosómicamente integrado hereditario (iciHHV-6B) en un receptor de trasplante hepático y su impacto en el injerto. La investigación, realizada por Hannolainen et al., utilizó secuenciación de captura híbrida y diversas técnicas moleculares para analizar las secuencias virales y la respuesta inmunitaria del huésped. Los hallazgos demostraron la replicación activa del iciHHV-6B y una activación inmunitaria significativa, lo que sugiere el impacto patológico de la reactivación viral en los resultados del trasplante. El estudio subraya la importancia de monitorizar la reactivación del iciHHV-6 en pacientes trasplantados. [ 42 ]

Interacciones

El herpesvirus humano 6 vive principalmente en humanos y, si bien las variantes del virus pueden causar enfermedades de leves a fatales, puede vivir como comensal en su huésped. [ 18 ] Se ha demostrado que el HHV-6 promueve la progresión del VIH-1 tras la coinfección en células T. [ 43 ] El HHV-6 aumenta la expresión del receptor primario del VIH CD4, ampliando así el rango de células susceptibles al VIH. Varios estudios también han demostrado que la infección por HHV-6 aumenta la producción de citocinas inflamatorias que potencian la expresión in vitro del VIH-1, como el TNF-alfa, [ 44 ] la IL-1 beta y la IL-8. [ 45 ] Un estudio in vivo más reciente muestra que la coinfección por HHV-6A acelera drásticamente la progresión del VIH al SIDA en macacos de cola de cerdo. [ 46 ]

También se ha demostrado que el HHV-6 transactiva el virus de Epstein-Barr. [ 36 ]

Epidemiología

Edad

Los humanos contraen el virus a una edad temprana, algunos incluso antes del mes de vida. Las infecciones primarias por HHV-6 representan hasta el 20 % de las visitas a urgencias por fiebre en bebés en Estados Unidos [ 47 ] [ 48 ] y se asocian con varias complicaciones más graves, como encefalitis , linfadenopatía , miocarditis y mielosupresión . La prevalencia del virus en el organismo aumenta con la edad (las tasas de infección son más altas entre los bebés de 6 a 12 meses) y se hipotetiza que esto se debe a la pérdida de anticuerpos maternos en el niño que lo protegen de las infecciones. [ 18 ]

Existen inconsistencias en las correlaciones entre la edad y la seropositividad : según algunos informes, la seropositividad disminuye con la edad, mientras que otros no muestran una disminución significativa, y otros reportan una mayor tasa de seropositividad en personas de 62 años o más. Tras la infección primaria, se establece una latencia en las glándulas salivales, las células madre hematopoyéticas y otras células, que persiste durante toda la vida del huésped.

Distribución geográfica

Se sabe que el virus está muy extendido en todo el mundo. Se ha informado de una tasa de infección por HHV-6 del 64-83% a los 13 meses de edad en países como Estados Unidos, Reino Unido, Japón y Taiwán. [ 18 ] [ 49 ] Los estudios han encontrado una seroprevalencia que varía "de aproximadamente el 39 al 80% entre poblaciones adultas étnicamente diversas de Tanzania, Malasia, Tailandia y Brasil". [ 18 ] No hay diferencias significativas entre grupos étnicos que viven en la misma ubicación geográfica ni entre sexos. Si bien el HHV-6B está presente en casi todas las poblaciones del mundo, el HHV-6A parece ser menos frecuente en Japón, América del Norte y Europa. [ 18 ]

Transmisión

Se cree que la transmisión ocurre con mayor frecuencia a través de la liberación de partículas virales en la saliva. Tanto el HHV-6B como el HHV-7 se encuentran en la saliva humana, aunque el primero con menor frecuencia. Los estudios reportan tasas variables de prevalencia de HHV-6 en la saliva (entre 3 y 90%), [ 18 ] y también han descrito las glándulas salivales como un reservorio in vivo para el HHV-6. El virus infecta las glándulas salivales, establece latencia y se reactiva periódicamente para propagar la infección a otros huéspedes. [ 28 ]

También se ha descrito la transmisión vertical , que ocurre en aproximadamente el 1% de los nacimientos en los Estados Unidos. [ 7 ] [ 50 ] Esta forma es fácilmente identificable ya que el genoma viral está contenido dentro de cada célula de un individuo infectado.

Diagnóstico

El diagnóstico de la infección por HHV-6 se realiza mediante métodos serológicos y directos. La técnica más destacada es la cuantificación del ADN viral en sangre, otros fluidos corporales y órganos mediante PCR en tiempo real . [ 51 ]

Importancia clínica

La presentación clásica de la infección primaria por HHV-6b es como exantema súbito (ES) o "roséola", que se caracteriza por fiebre alta que dura de 3 a 5 días, seguida de una erupción en el torso, el cuello o la cara y, a veces, convulsiones febriles; sin embargo, los síntomas no siempre se presentan juntos. No obstante, un estudio (1997) indicó que la erupción no es una característica distintiva de la infección por HHV-6, con tasas similares a las de las infecciones no causadas por HHV-6 (10-20% de los niños febriles en ambos grupos). Las infecciones por HHV-6 se presentan con mayor frecuencia con fiebre alta (superior a 40 °C), en una tasa de alrededor de dos tercios en comparación con menos de la mitad en los pacientes sin HHV-6. Se observaron diferencias igualmente significativas en el malestar general, la irritabilidad y la inflamación de la membrana timpánica. [ 18 ]

La infección primaria en adultos tiende a ser más grave. [ 18 ]

El diagnóstico del virus, en particular del HHV-6B, es vital para el paciente debido a los efectos adversos de la infección. Los síntomas que indican esta infección, como las erupciones cutáneas, pasan desapercibidos en pacientes que reciben antibióticos porque pueden interpretarse erróneamente como un efecto secundario del medicamento. [ 18 ] Además del exantema súbito, se sabe que el HHV-6B está asociado con hepatitis, convulsiones febriles y encefalitis.

El virus se reactiva periódicamente desde su estado latente, detectándose ADN de HHV-6 en el 20-25% de los adultos sanos en Estados Unidos. En personas inmunocompetentes, estas reactivaciones suelen ser asintomáticas, pero en individuos inmunodeprimidos pueden producirse complicaciones graves. La reactivación del HHV-6 causa enfermedad grave en receptores de trasplantes y puede provocar el rechazo del injerto, a menudo junto con otros betaherpesvirus. Asimismo, en el VIH/SIDA , las reactivaciones del HHV-6 causan infecciones diseminadas que conducen a la afectación de órganos y la muerte. Aunque hasta el 100% de la población está expuesta (seropositiva) al HHV-6, la mayoría antes de los 3 años de edad, existen casos raros de infecciones primarias en adultos. En Estados Unidos, estas se han asociado principalmente con el HHV-6a, que se considera más patógeno y neurotrópico , y se ha relacionado con diversos trastornos del sistema nervioso central .

Se ha informado de la presencia del HHV-6 en pacientes con esclerosis múltiple [ 52 ] y se ha implicado como cofactor en varias otras enfermedades, incluido el síndrome de fatiga crónica [ 53 ] , el SIDA [ 54 ] y la epilepsia del lóbulo temporal [ 55 ] .

Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno autoinmune e inflamatorio del sistema nervioso que produce desmielinización de los axones en el cerebro y la médula espinal. El primer estudio que investigó específicamente la desmielinización relacionada con el HHV-6 apareció en la literatura en 1996, cuando un niño de 19 meses previamente sano desarrolló encefalopatía aguda . Los niveles de proteína básica de mielina estaban elevados en su líquido cefalorraquídeo , lo que sugería que se estaba produciendo desmielinización. [ 56 ] Esta relación quedó casi en el olvido, hasta que cuatro años después se publicó un estudio relacionado con la EM que mostraba una prevalencia del HHV-6 del 90 % entre los tejidos cerebrales desmielinizados. En comparación, solo el 13 % de los tejidos cerebrales sanos presentaban el virus. [ 57 ]

La hipótesis del mimetismo molecular, según la cual las células T confunden una proteína viral del HHV-6 con la proteína básica de la mielina, surgió por primera vez en esta época. Al principio del desarrollo de esta hipótesis (2002), investigadores italianos utilizaron la variante HHV-6a junto con la proteína básica de la mielina bovina para generar líneas celulares T con reactividad cruzada. Estas se compararon con las células T de individuos con EM y con las de controles, y no se encontró ninguna diferencia significativa entre ambos grupos. Sus primeras investigaciones sugirieron que el mimetismo molecular podría no ser un mecanismo implicado en la EM. [ 58 ]

Posteriormente se realizaron varios estudios similares. Un estudio de octubre de 2014 respaldó el papel de la infección a largo plazo por HHV-6 con desmielinización en enfermedades neurológicas progresivas. [ 59 ]

síndrome de fatiga crónica

El síndrome de fatiga crónica (SFC) es una enfermedad debilitante, [ 60 ] cuya causa se desconoce. Los pacientes con SFC presentan hallazgos neurológicos, inmunológicos y metabólicos anormales.

Para muchos, pero no todos, los pacientes que cumplen los criterios para el SFC, la enfermedad comienza con un síndrome agudo de tipo infeccioso. Los casos de SFC pueden seguir a infecciones bien documentadas con varios agentes infecciosos. [ 61 ] Un estudio de 259 pacientes con una enfermedad "similar al SFC" publicado poco después del descubrimiento del HHV-6 utilizó cultivos primarios de linfocitos para identificar a las personas con replicación activa del HHV-6. Dicha replicación activa se encontró en el 70% de los pacientes frente al 20% de los sujetos de control (PAG<10−8{\displaystyle P<10^{-8}}). [ 62 ] La pregunta planteada pero no respondida por este estudio fue si la enfermedad causó una deficiencia inmunológica sutil que condujo a la reactivación del HHV-6, o si la reactivación del HHV-6 condujo a los síntomas de la enfermedad.

Estudios posteriores que emplean únicamente técnicas serológicas que no distinguen entre infección activa y latente han producido resultados mixtos: la mayoría, pero no todos, han encontrado una asociación entre el SFC y la infección por HHV-6. [ 61 ] [ 63 ] [ 64 ]

Otros estudios han empleado ensayos que pueden detectar la infección activa: cultivo celular primario, PCR de suero o plasma, o ensayos de anticuerpos IgM contra antígenos tempranos. La mayoría de estos estudios han mostrado una asociación entre el SFC y la infección activa por HHV-6, [ 63 ] [ 65 ] [ 66 ] [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] aunque algunos no la han mostrado. [ 64 ] [ 70 ]

En resumen, la infección activa por HHV-6 está presente en una fracción considerable de pacientes con SFC. Además, se sabe que el HHV-6 infecta células del sistema nervioso e inmunitario, sistemas orgánicos con anomalías demostrables en el SFC. A pesar de esta asociación, aún no se ha demostrado que la reactivación de la infección por HHV-6 sea una causa del SFC.

tiroiditis de Hashimoto

La tiroiditis de Hashimoto es la enfermedad tiroidea más común y se caracteriza por una abundante infiltración linfocitaria y disfunción tiroidea. Investigaciones recientes sugieren un posible papel del HHV-6 (posiblemente la variante A) en el desarrollo o desencadenamiento de la tiroiditis de Hashimoto. [ 71 ]

Embarazo

Se ha estudiado el papel del HHV-6 durante el embarazo que conduce a la inflamación en la cavidad amniótica . [ 72 ]

Esterilidad

Se detectó ADN del HHV-6A en el endometrio de casi la mitad de un grupo de mujeres infértiles, pero no en ninguna del grupo de control fértil. También se encontraron células asesinas naturales específicas para el HHV-6A y altos niveles uterinos de ciertas citocinas en el endometrio de las mujeres infértiles con resultado positivo para el HHV-6A. Los autores sugieren que el HHV-6A podría ser un factor importante en la infertilidad femenina . [ 73 ]

Cáncer

Se han identificado muchos virus oncogénicos humanos. Por ejemplo, el HHV-8 está relacionado con el sarcoma de Kaposi , [ 74 ] el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt y el VPH con el cáncer de cuello uterino . De hecho, la Organización Mundial de la Salud estimó (2002) que el 17,8% de los cánceres humanos fueron causados ​​por infecciones. [ 75 ] Los métodos típicos mediante los cuales los virus inician la oncogénesis implican la supresión del sistema inmunitario del huésped, la provocación de inflamación o la alteración de genes.

El HHV-6 se ha detectado en linfomas , leucemias , cánceres de cuello uterino y tumores cerebrales . [ 19 ] Se ha demostrado que varias líneas celulares de meduloblastoma , así como células de otros tumores cerebrales, expresan el receptor CD46. También se ha identificado ADN viral en muchos otros tejidos cerebrales no patológicos, pero en niveles más bajos. [ 19 ]

La proteína humana P53 funciona como un supresor tumoral. Las personas que no producen adecuadamente esta proteína presentan una mayor incidencia de cáncer, un fenómeno conocido como síndrome de Li-Fraumeni . Uno de los productos génicos del HHV-6, la proteína U14, se une a P53 y la incorpora a los viriones . Otro producto génico, la proteína ORF-1, también puede unirse a P53 e inactivarla. Incluso se ha demostrado que las células que expresan el gen ORF-1 producen fibrosarcomas cuando se inyectan en ratones. [ 19 ]

Se ha demostrado que otro producto del HHV-6, la proteína temprana inmediata U95, se une al factor nuclear kappa B. La desregulación de este factor está asociada con el cáncer. [ 19 ]

Neuritis óptica

Se han notificado tres casos de inflamación ocular inducida por HHV-6. Los tres se notificaron en personas mayores, dos en 2007 y uno en 2011. Los dos primeros se notificaron en Japón y Francia, y el más reciente en Japón. [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ]

Se cree que estos ocurrieron como resultado de una reactivación, ya que los niveles de anticuerpos IgM anti-HHV-6 eran bajos. [ 78 ]

Epilepsia del lóbulo temporal

La epilepsia del lóbulo temporal medial se asocia con la infección por HHV-6. En esta región del cerebro existen tres estructuras: la amígdala , el hipocampo y la circunvolución parahipocampal . La epilepsia del lóbulo temporal medial (ELTM) es la forma más común de epilepsia crónica y su mecanismo subyacente no se comprende completamente. [ 79 ]

Los investigadores informan sistemáticamente haber encontrado ADN del HHV-6 en tejidos extraídos de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial (ELTM). Los estudios han demostrado una tendencia del HHV-6 a acumularse en el lóbulo temporal, [ 80 ] con las concentraciones más altas en los astrocitos del hipocampo. [ 79 ]

Sin embargo, un grupo de investigadores concluyó finalmente que el HHV-6 podría no estar involucrado en la epilepsia del lóbulo temporal mesial relacionada con la esclerosis temporal mesial . [ 81 ]

Insuficiencia hepática

El virus es una causa común de disfunción hepática e insuficiencia hepática aguda en receptores de trasplante de hígado, y recientemente se ha relacionado con la necrosis confluente periportal. Además, el ADN del HHV-6 a menudo solo se detecta en los tejidos de la biopsia, ya que los niveles de ADN caen por debajo del límite de detección en sangre en los casos persistentes. [ 82 ]

Tratamiento

No existen fármacos aprobados específicamente para el tratamiento de la infección por HHV-6, aunque el uso de tratamientos para el citomegalovirus ( valganciclovir , ganciclovir , [ 83 ] cidofovir y foscarnet ) ha mostrado cierto éxito. [ 7 ] Estos fármacos se administran con la intención de inhibir la polimerización adecuada del ADN compitiendo con los nucleótidos de desoxitrifosfato [ 83 ] o inactivando específicamente las ADN polimerasas virales. [ 2 ]

Encontrar un tratamiento puede ser difícil cuando se produce una reactivación del HHV-6 después de una cirugía de trasplante porque los medicamentos para trasplantes incluyen inmunosupresores. [ 84 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 Adams, MJ; Carstens, EB (2012). "Votación de ratificación de propuestas taxonómicas al Comité Internacional de Taxonomía de Virus (2012)" . Archives of Virology . 157 (7): 1411– 1422. doi : 10.1007/s00705-012-1299-6 . PMC 7086667. PMID 22481600 .  
  2. 1 2 Jaworska, J.; Gravel, A.; Flamand, L. (2010). "Susceptibilidades divergentes de variantes del virus del herpes humano 6 a los interferones de tipo I" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (18): 8369– 74. Bibcode : 2010PNAS..107.8369J . doi : 10.1073/pnas.0909951107 . PMC 2889514. PMID 20404187 .  
  3. ^ De Bolle, L.; Van Loon, J.; De Clercq, E.; Naesens, L. (2005). "Análisis cuantitativo del tropismo de 6 células del herpesvirus humano". Revista de Virología Médica . 75 (1): 76– 85. doi : 10.1002/jmv.20240 . PMID 15543581 . S2CID 31720143 .  
  4. ↑ Álvarez-Lafuente, Roberto; García-Montojo, Marta; De Las Heras, Virginia; Bartolomé, Manuel; Arroyo, Rafael (2006). "Parámetros clínicos y replicación activa del HHV-6 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente". Revista de Virología Clínica . 37 : T24-6. doi : 10.1016/S1386-6532(06)70007-5 . PMID 17276363 . 
  5. ↑ Readhead, Ben; Haure-Mirande, Jean-Vianney; Funk, Cory C.; Richards, Matthew A.; Shannon, Paul; Haroutunian, Vahram; Sano, Mary; Liang, Winnie S.; Beckmann, Noam D.; Price, Nathan D.; Reiman, Eric M.; Schadt, Eric E.; Ehrlich, Michelle E.; Gandy, Sam; Dudley, Joel T. (junio de 2018). " Análisis multiescala de cohortes independientes de Alzheimer encuentra la interrupción de redes moleculares, genéticas y clínicas por el herpesvirus humano" . Neuron . 99 (1): 64–82.e7. doi : 10.1016/j.neuron.2018.05.023 . PMC 6551233. PMID 29937276 .  
  6. ↑ Yoshikawa, Tetsushi (2004). "Infección por herpesvirus humano 6 en pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas" . British Journal of Haematology . 124 (4): 421– 32. doi : 10.1046/j.1365-2141.2003.04788.x . PMID 14984492 . 
  7. 1 2 3 4 5 6 7 Flamand, Louis; Komaroff, Anthony L.; Arbuckle, Jesse H.; Medveczky, Peter G.; Ablashi, Dharam V. (2010). "Revisión, parte 1: Herpesvirus humano-6: biología básica, pruebas de diagnóstico y eficacia antiviral". Journal of Medical Virology . 82 (9): 1560– 8. doi : 10.1002/jmv.21839 . PMID 20648610 . S2CID 33298246 .  
  8. ↑ Komaroff, Anthony L.; Rizzo, Roberta; Ecker, Jeffrey L. (2021). "Herpesvirus humanos 6A y 6B en enfermedades reproductivas" . Frontiers in Immunology . 12 648945. doi : 10.3389/fimmu.2021.648945 . hdl : 11392/2475148 . ISSN 1664-3224 . PMC 8027340. PMID 33841432 .   
  9. ↑ Marci, Roberto; Gentili, Valentina; Bortolotti, Daria; Monte, Giuseppe Lo; Caselli, Elisabetta; Bolzani, Silvia; Rotola, Antonella; Luca, Darío Di; Rizzo, Roberta (1 de julio de 2016). "Presencia de HHV-6A en células epiteliales endometriales de mujeres con infertilidad primaria inexplicable" . MÁS UNO . 11 (7) e0158304. Código Bib : 2016PLoSO..1158304M . doi : 10.1371/journal.pone.0158304 . ISSN 1932-6203 . PMC 4930213 . PMID 27367597 .   
  10. ↑ Coulam, Carolyn B.; Bilal, Mahmood; Salazar Garcia, Maria D.; Katukurundage, Dimantha; Elazzamy, Haidy; Fernandez, Emilio F.; Kwak-Kim, Joanne; Beaman, Kenneth; Dambaeva, Svetlana V. (2018). "Prevalencia de HHV-6 en el endometrio de mujeres con fallo recurrente de implantación". American Journal of Reproductive Immunology . 80 (1) e12862. doi : 10.1111/aji.12862 . ISSN 1600-0897 . PMID 29667291 . S2CID 4944870 .   
  11. ^ Bortolotti, Daria; Gentili, Valentina; Rotola, Antonella; Cultrera, Rosario; Marci, Roberto; Di Luca, Darío; Rizzo, Roberta (2019). "La infección por HHV-6A de las células epiteliales endometriales afecta el perfil inmunológico y la invasión del trofoblasto". Revista Estadounidense de Inmunología Reproductiva . 82 (4) e13174. doi : 10.1111/aji.13174 . hdl : 11392/2406194 . ISSN 1600-0897 . PMID 31338899 . S2CID 198193327 .   
  12. 1 2 3 4 5 "Pruebas de HHV-6A/B | Fundación HHV-6 | Información sobre la enfermedad HHV-6 para pacientes, médicos e investigadores | Solicitar una subvención" . hhv-6foundation.org . Consultado el 29 de diciembre de 2023 .
  13. ↑ Anderson, L. (1988). "Familia de retrovirus humanos: cáncer, enfermedad del sistema nervioso central y SIDA". JNCI Journal of the National Cancer Institute . 80 (13): 987– 9. doi : 10.1093/jnci/80.13.987 . PMID 2842514 . 
  14. 1 2 Salahuddin, S.; Ablashi, D.; Markham, P.; Josephs, S.; Sturzenegger, S; Kaplan, M; Halligan, G; Biberfeld, P; et al. (1986). "Aislamiento de un nuevo virus, HBLV, en pacientes con trastornos linfoproliferativos". Science . 234 (4776): 596– 601. Bibcode : 1986Sci...234..596Z . doi : 10.1126/science.2876520 . PMID 2876520 .  
  15. ↑ Ablashi, DV; Salahuddin, SZ; Josephs, SF; Imam, F; Lusso, P; Gallo, RC; Hung, C; Lemp, J; Markham, PD (1987). "HBLV (o HHV-6) en líneas celulares humanas" . Nature . 329 ( 6136): 207. Bibcode : 1987Natur.329..207A . doi : 10.1038/329207a0 . PMID 3627265. S2CID 4353455 .  
  16. ↑ Ablashi, Dharam; Krueger, Gerhard (2006). Virus del herpes humano-6: Virología general, epidemiología y patología clínica (2.ª ed.). Burlington: Elsevier. pág . 7. ISBN   9780080461281.
  17. 1 2 Kawabata, A.; Oyaizu, H.; Maeki, T.; Tang, H.; Yamanishi, K.; Mori, Y. (2011). "El análisis de un anticuerpo neutralizante para el herpesvirus humano 6B revela un papel de la glicoproteína Q1 en la entrada viral" . Revista de Virología . 85 (24): 12962– 71. doi : 10.1128/JVI.05622-11 . PMC 3233151 . PMID 21957287 .  
  18. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Braun , DK; Dominguez, G; Pellett, PE (1997). " Human herpesvirus 6" . Clinical Microbiology Reviews . 10 (3): 521– 67. doi : 10.1128/CMR.10.3.521 . PMC 172933. PMID 9227865 .  
  19. 1 2 3 4 5 6 Kofman, Alexander; Marcinkiewicz, Lucasz; Dupart, Evan; Lyshchev, Anton; Martynov, Boris; Ryndin, Anatolii; Kotelevskaya, Elena; Brown, Jay; et al. (2011). "Los roles de los virus en la iniciación y oncomodulación de tumores cerebrales" . Journal of Neuro-Oncology . 105 (3): 451– 66. doi : 10.1007/s11060-011-0658-6 . PMC 3278219. PMID 21720806 .   
  20. 1 2 3 Arbuckle, JH; Medveczky, MM; Luka, J.; Hadley, SH; Luegmayr, A.; Ablashi, D.; Lund, TC; Tolar, J.; et al. (2010). "El genoma latente del herpesvirus humano-6A se integra específicamente en los telómeros de los cromosomas humanos in vivo e in vitro" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 107 (12): 5563– 5568. Bibcode : 2010PNAS..107.5563A . doi : 10.1073/pnas.0913586107 . PMC 2851814. PMID 20212114 .   
  21. 1 2 3 Harberts, E.; Yao, K.; Wohler, JE; Maric, D.; Ohayon, J.; Henkin, R.; Jacobson, S. (2011). "Entrada del herpesvirus humano-6 al sistema nervioso central a través de la vía olfativa" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 108 (33): 13734– 9. Bibcode : 2011PNAS..10813734H . doi : 10.1073/pnas.1105143108 . PMC 3158203. PMID 21825120 .  
  22. ↑ Fenner, F. (1971). "La nomenclatura y clasificación de los virus: el Comité Internacional de Nomenclatura de Virus". Virology . 46 (3): 979– 980. doi : 10.1016/0042-6822(71)90102-4 . PMID 18619371 . 
  23. ↑ Fenner, F. (1976). "Clasificación y nomenclatura de los virus. Segundo informe del Comité Internacional de Taxonomía de Virus" . Intervirology . 7 ( 1–2 ): 1–115 . doi : 10.1159/000149938 . PMID 826499 . 
  24. ↑ Davison AJ (2010) Sistemática del herpesvirus. Vet. Microbiol. 143(1–2): 52–69
  25. 1 2 Kawabata, Akiko; Tang, Huamin; Huang, Honglan; Yamanishi, Koichi; Mori, Yasuko (2009). " Componentes de la envoltura del virus del herpes humano 6 enriquecidos en balsas lipídicas: evidencia de balsas lipídicas asociadas al virión" . Virology Journal . 6 127. doi : 10.1186/1743-422X-6-127 . PMC 2743664. PMID 19689819 .  
  26. 1 2 3 4 5 Domínguez, G.; Dambaugh, TR; Stamey, FR; Dewhurst, S.; Inoue, N.; Pellett, PE (1999). "Secuencia del genoma del herpesvirus humano 6B: contenido de codificación y comparación con el virus del herpes humano 6A" . Revista de Virología . 73 (10): 8040–8052.doi : 10.1128 / JVI.73.10.8040-8052.1999 . PMC 112820 . PMID 10482553 .  
  27. 1 2 Tang, Huamin; Kawabata, Akiko; Yoshida, Mayumi; Oyaizu, Hiroko; Maeki, Takahiro; Yamanishi, Koichi; Mori, Yasuko (2010). "El gen de la glicoproteína Q1 codificado por el herpesvirus humano 6 es esencial para el crecimiento del virus" . Virología . 407 (2): 360– 7. doi : 10.1016/j.virol.2010.08.018 . PMID 20863544 . 
  28. 1 2 3 4 5 6 7 8 Arbuckle, Jesse H.; Medveczky, Peter G. (2011). "La biología molecular de la latencia del herpesvirus humano-6 y la integración de los telómeros" . Microbes and Infection . 13 ( 8–9 ): 731–41 . doi : 10.1016/j.micinf.2011.03.006 . PMC 3130849. PMID 21458587 .  
  29. 1 2 3 Borenstein, R.; Frenkel, N. (2009). "Clonación del genoma del virus del herpes humano 6A en cromosomas artificiales bacterianos y estudio de los intermediarios de la replicación del ADN" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 106 (45): 19138– 19143. Bibcode : 2009PNAS..10619138B . doi : 10.1073/pnas.0908504106 . PMC 2767366. PMID 19858479 .  
  30. 1 2 3 4 5 Yoshikawa, Tetsushi; Asano, Yoshizo; Akimoto, Shiho; Ozaki, Takao; Iwasaki, Takuya; Kurata, Takeshi; Goshima, Fumi; Nishiyama, Yukihiro (2002). "Infección latente del herpesvirus humano 6 en línea celular de astrocitoma y alteración de la síntesis de citoquinas" . Revista de Virología Médica . 66 (4): 497– 505. doi : 10.1002/jmv.2172 . PMID 11857528 . S2CID 11613789 .  
  31. 1 2 Tuddenham, L.; Jung, JS; Chane-Woon-Ming, B.; Dolken, L.; Pfeffer, S. (2011). " La secuenciación profunda de ARN pequeño identifica microARN y otros ARN pequeños no codificantes del herpesvirus humano 6B" . Journal of Virology . 86 (3): 1638– 49. doi : 10.1128/JVI.05911-11 . PMC 3264354. PMID 22114334 .  
  32. ↑ Tang, H.; Hayashi, M.; Maeki, T.; Yamanishi, K.; Mori, Y. (2011). "La formación del complejo de glicoproteínas del herpesvirus humano 6 es necesaria para el plegamiento y el tráfico del complejo gH/gL/gQ1/gQ2 y su unión al receptor celular" . Journal of Virology . 85 (21): 11121– 30. doi : 10.1128/JVI.05251-11 . PMC 3194968. PMID 21849437 .  
  33. ↑ Greenstone, HL; Santoro, F; Lusso, P; Berger, EA (2002). "El virus del herpes humano 6 y el virus del sarampión emplean dominios CD46 distintos para la función del receptor" . Journal of Biological Chemistry . 277 (42): 39112–8 . doi : 10.1074/jbc.M206488200 . PMID 12171934 . 
  34. 1 2 Mori, Yasuko (2009). "Temas recientes relacionados con el tropismo celular del herpesvirus humano 6" . Microbiología Celular . 11 (7): 1001– 6. doi : 10.1111/j.1462-5822.2009.01312.x . PMID 19290911 . 
  35. ↑ J Exp Med. 1995 1 de abril;181(4):1303–10. Infección de linfocitos T gamma/delta por el herpesvirus humano 6: inducción transcripcional de CD4 y susceptibilidad a la infección por VIH. Lusso P, Garzino-Demo A, Crowley RW, Malnati MS.
  36. 1 2 Liedtke, W.; Opalka, B.; Zimmermann, CW; Lignitz, E. (1993). "Distribución por edad del virus del herpes simple 1 latente y del genoma del virus varicela-zóster en el tejido nervioso humano". Journal of the Neurological Sciences . 116 (1): 6– 11. doi : 10.1016/0022-510X(93)90082-A . PMID 8389816 . S2CID 32218673 .  
  37. 1 2 Cassiani-Ingoni, Riccardo; Greenstone, Heather L.; Donati, Donatella; Fogdell-Hahn, Anna; Martinelli, Elena; Refai, Daniel; Martin, Roland; Berger, Edward A.; Jacobson, Steven (2005). "CD46 en células gliales puede funcionar como un receptor para la fusión célula-célula mediada por glicoproteína viral" . Glia . 52 (3): 252– 8. doi : 10.1002/glia.20219 . PMID 15920733. S2CID 25598238 .  
  38. 1 2 3 Morissette, G.; Flamand, L. (2010). "Herpesvirus e integración cromosómica" . Journal of Virology . 84 (23): 12100– 9. doi : 10.1128/JVI.01169-10 . PMC 2976420. PMID 20844040 .  
  39. ↑ Potenza, Leonardo; Barozzi, Patrizia; Torelli, Giuseppe; Luppi, Mario (2010). "Desafíos de traducción de la integración cromosómica del herpesvirus humano 6". Microbiología del futuro . 5 (7): 993– 5. doi : 10.2217/fmb.10.74 . hdl : 11380/704738 . PMID 20632798 . 
  40. 1 2 3 Kaufer, BB; Jarosinski, KW; Osterrieder, N. (2011). "Las repeticiones teloméricas del herpesvirus facilitan la integración genómica en los telómeros del huésped y la movilización del ADN viral durante la reactivación" . Journal of Experimental Medicine . 208 (3): 605– 15. doi : 10.1084/jem.20101402 . PMC 3058580. PMID 21383055 .  
  41. ↑ Isegawa, Yuji; Matsumoto, Chisa; Nishinaka, Kazuko; Nakano, Kazushi; Tanaka, Tatsuya; Sugimoto, Nakaba; Ohshima, Atsushi (2010). "La PCR con sondas de extinción permite la detección e identificación rápidas de mutaciones del gen U69 que causan resistencia al ganciclovir en el herpesvirus humano 6". Molecular and Cellular Probes . 24 (4): 167– 77. doi : 10.1016/j.mcp.2010.01.002 . PMID 20083192 . 
  42. ↑ Hannolainen, Leo; Pyöriä, Lari; Pratas, Diogo; Lohi, Jouko; Skuja, Sandra; Rasa-Dzelzkaleja, Santa; Murovska, Modra; Hedman, Klaus; Jahnukainen, Timo; Perdomo, María Fernanda (2024). "Reactivación del herpesvirus humano 6 heredado de un receptor de trasplante e implicaciones para el injerto" . La revista de enfermedades infecciosas . 231 (2): e267– e276. doi : 10.1093/infdis/jiae268 . PMC 11841639 . PMID 38768311 .  
  43. ↑ Lusso, Paolo; De María, Andrea; Malnati, Mauro; Lori, Franco; Derocco, Susan E.; Basilea, Michael; Gallo, Robert C. (1991). "Inducción de CD4 y susceptibilidad a la infección por VIH-1 en linfocitos T CD8 + humanos por el herpesvirus humano 6". Naturaleza . 349 (6309): 533– 5. Bibcode : 1991Natur.349..533L . doi : 10.1038/349533a0 . PMID 1846951 . S2CID 4307070 .  
  44. ↑ Arena, A; Liberto, MC; Capozza, AB; Focà, A (1997). "Infección productiva por HHV-6 en células U937 diferenciadas: Papel del TNF alfa en la regulación del HHV-6". The New Microbiologica . 20 (1): 13– 20. PMID 9037664 . 
  45. ^ Inagi, Reiko; Guntapong, Ratigorn; Nakao, Masayuki; Ishino, Yoshizumi; Kawanishi, Kazunobu; Isegawa, Yuji; Yamanishi, Koichi (1996). "El herpesvirus humano 6 induce la expresión del gen IL-8 en la línea celular de hepatoma humano, Hep G2". Revista de Virología Médica . 49 (1): 34– 40. doi : 10.1002/(SICI)1096-9071(199605)49:1 < 34::AID-JMV6 > 3.0.CO ; 2 litros . PMID 8732869 . S2CID 34843836 .  
  46. ↑ Lusso, P.; Crowley, RW; Malnati, MS; Di Serio, C.; Ponzoni, M.; Biancotto, A.; Markham, PD; Gallo, RC (2007). "El herpesvirus humano 6A acelera la progresión del SIDA en macacos" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 104 ( 12): 5067– 72. Bibcode : 2007PNAS..104.5067L . doi : 10.1073 /pnas.0700929104 . JSTOR 25427145. PMC 1829265. PMID 17360322 .   
  47. ↑ Hall, Caroline Breese; Long, Christine E.; Schnabel, Kenneth C.; Caserta, Mary T.; McIntyre, Kim M.; Costanzo, Maria A.; Knott, Anne; Dewhurst, Stephen; et al. (1994). "Infección por herpesvirus humano-6 en niños: un estudio prospectivo de complicaciones y reactivación" . New England Journal of Medicine . 331 (7): 432–8 . doi : 10.1056/NEJM199408183310703 . PMID 8035839 .  
  48. ↑ Un virus del herpes recientemente descubierto es señalado como la principal causa de enfermedad en jóvenes , según el New York Times.
  49. ^ Okuno, T; Takahashi, K; Balachandra, K; Shiraki, K; Yamanishi, K; Takahashi, M; Baba, K (1989). "Seroepidemiología de la infección por herpesvirus humano 6 en niños y adultos normales" . Revista de Microbiología Clínica . 27 (4): 651– 3. doi : 10.1128/JCM.27.4.651-653.1989 . PMC 267390 . PMID 2542358 .  
  50. ↑ Araujo, A.; Pagnier, A.; Frange, P.; Wróblewski, I.; Stasia, MJ; Morand, P.; Plantaz, D. (2011). "Síndrome de activación linfohistiocítica asociado a una infección por el complejo Burkholderia cepacia chez un nourrisson révélant une granulomatose séptique et una intégration génomique du virus HHV-6" [ Síndrome de activación linfohistiocítica e infección por el complejo Burkholderia cepacia en un niño que revela enfermedad granulomatosa crónica e integración cromosómica del HHV-6 genoma ] . Archives de Pédiatrie (en francés). 18 (4): 416– 9. doi : 10.1016/j.arcped.2011.01.006 . PMID 21397473 . 
  51. ↑ Agut, Henri; Bonnafous, Pascale; Gautheret-Dejean, Agnès (2015). "Aspectos de laboratorio y clínicos de las infecciones por el virus del herpes humano 6" . Clinical Microbiology Reviews . 28 (2): 313– 335. doi : 10.1128/CMR.00122-14 . PMC 4402955. PMID 25762531 .  
  52. ^ Álvarez-Lafuente, R.; Martín-Estefanía, C.; De Las Heras, V.; Castrillo, C.; Cour, I.; Picazo, JJ; Varela De Seijas, E.; Arroyo, R. (2002). "Prevalencia del ADN del herpesvirus en pacientes con EM y donantes de sangre sanos" . Acta Neurologica Scandinavica . 105 (2): 95– 9. doi : 10.1034/j.1600-0404.2002.1o050.x . PMID 11903118 . S2CID 6316105 .  
  53. ↑ Komaroff, Anthony L. (2006). "¿Es el herpesvirus humano-6 un desencadenante del síndrome de fatiga crónica?". Journal of Clinical Virology . 37 : S39–46. doi : 10.1016/S1386-6532(06)70010-5 . PMID 17276367 . 
  54. ↑ HHV-6 y SIDA. Archivado el 8 de febrero de 2007 en Wayback Machine , Grupo de Investigación Viral de Wisconsin.
  55. ↑ Theodore WH, Epstein L, Gaillard WD, Shinnar S, Wainwright MS, Jacobson S (noviembre de 2008). "Virus del herpes humano 6B: ¿un posible papel en la epilepsia?" . Epilepsia . 49 ( 11): 1828– 1837. doi : 10.1111/j.1528-1167.2008.01699.x . PMC 2694582. PMID 18627418 .  
  56. ↑ Kamei, A.; Ichinohe, S.; Onuma, R.; Hiraga, S.; Fujiwara, T. (1997). "Desmielinización diseminada aguda debida a infección primaria por herpesvirus humano-6". European Journal of Pediatrics . 156 (9): 709– 12. doi : 10.1007/s004310050695 . PMID 9296535. S2CID 19742832 .  
  57. ↑ Knox, Konstance K.; Brewer, Joseph H.; Henry, James M.; Harrington, Daniel J.; Carrigan, Donald R. (2000). "Virus del herpes humano 6 y esclerosis múltiple: infecciones sistémicas activas en pacientes con enfermedad temprana" . Clinical Infectious Diseases . 31 (4): 894– 903. doi : 10.1086/318141 . PMID 11049767 . 
  58. ↑ Cirone, Mara; Cuomo, Laura; Zompetta, Claudia; Ruggieri, Stefano; Frati, Luigi; Faggioni, Alberto; Ragona, Giuseppe (2002). "Virus del herpes humano 6 y esclerosis múltiple: un estudio de la reactividad cruzada de las células T a antígenos virales y de la proteína básica de la mielina" . Journal of Medical Virology . 68 (2): 268– 72. doi : 10.1002/jmv.10190 . PMC 7167112. PMID 12210418 .  
  59. ↑ Pietilainen-Nicklen, J.; Virtanen, J (2014). "Positividad para HHV-6 en enfermedades con desmielinización". Journal of Clinical Virology . 61 (2): 216– 9. doi : 10.1016/j.jcv.2014.07.006 . PMID 25088617 . 
  60. ↑ Fukuda, K; Straus, SE; Hickie, I; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A (1994). "El síndrome de fatiga crónica: un enfoque integral para su definición y estudio. Grupo Internacional de Estudio del Síndrome de Fatiga Crónica". Annals of Internal Medicine . 121 (12): 953– 9. doi : 10.7326/0003-4819-121-12-199412150-00009 . PMID 7978722 . S2CID 510735 .  
  61. 1 2 Hickie, I.; Davenport, T; Wakefield, D; Vollmer-Conna, U; Cameron, B; Vernon, SD; Reeves, WC; Lloyd, A; Dubbo Infection Outcomes Study Group (2006). "Síndromes de fatiga crónica y postinfecciosos precipitados por patógenos virales y no virales: estudio de cohorte prospectivo" . BMJ . 333 ( 7568): 575. doi : 10.1136/bmj.38933.585764.AE . PMC 1569956. PMID 16950834 .  
  62. ↑ Buchwald, D ; Cheney, PR; Peterson, DL; Henry, B; Wormsley, SB; Geiger, A; Ablashi, DV; Salahuddin, SZ; et al. (1992). "Una enfermedad crónica caracterizada por fatiga, trastornos neurológicos e inmunológicos e infección activa por el virus del herpes humano tipo 6". Annals of Internal Medicine . 116 (2): 103–13 . doi : 10.7326/0003-4819-116-2-103 . PMID 1309285. S2CID 1047127 .   
  63. 1 2 Ablashi, DV; Eastman, HB; Owen, CB; Roman, MM; Friedman, J; Zabriskie, JB; Peterson, DL; Pearson, GR; Whitman, JE (2000). "Reactivación frecuente del HHV-6 en pacientes con esclerosis múltiple (EM) y síndrome de fatiga crónica (SFC)" . Journal of Clinical Virology . 16 (3): 179– 91. doi : 10.1016/S1386-6532(99)00079-7 . PMID 10738137 . 
  64. 1 2 Reeves, WC; Stamey, FR; Black, JB; Mawle, AC; Stewart, JA; Pellett, PE (2000). "Herpesvirus humanos 6 y 7 en el síndrome de fatiga crónica: un estudio de casos y controles" . Clinical Infectious Diseases . 31 (1): 48– 52. doi : 10.1086/313908 . PMID 10913395 . 
  65. ↑ Nicolson, GL; Gan, R.; Haier, J. (2003). "Múltiples coinfecciones (Mycoplasma, Chlamydia, virus del herpes humano-6) en sangre de pacientes con síndrome de fatiga crónica: Asociación con signos y síntomas". APMIS . 111 (5): 557– 66. doi : 10.1034/j.1600-0463.2003.1110504.x . PMID 12887507 . S2CID 20406603 .  
  66. ↑ Patnaik, M.; Komaroff, AL; Conley, E.; Ojo-Amaize, EA; Peter, JB (1995). "Prevalencia de anticuerpos IgM contra el antígeno temprano del virus del herpes humano 6 (p41/38) en pacientes con síndrome de fatiga crónica". Journal of Infectious Diseases . 172 (5): 1364– 7. doi : 10.1093/infdis/172.5.1364 . PMID 7594679 . 
  67. ↑ Secchiero, P.; Carrigan, DR; Asano, Y.; Benedetti, L.; Crowley, RW; Komaroff, AL; Gallo, RC; Lusso, P. (1995). "Detección del virus del herpes humano 6 en plasma de niños con infección primaria y pacientes inmunodeprimidos mediante reacción en cadena de la polimerasa". Journal of Infectious Diseases . 171 (2): 273– 80. doi : 10.1093/infdis/171.2.273 . PMID 7844362 . 
  68. ↑ Wagner, Mathias; Krueger, Gerhard; Ablashi, Dharam; Whitman, James (1996). "Síndrome de fatiga crónica (SFC): una evaluación crítica de las pruebas para la infección activa por el virus del herpes humano 6 (HHV-6)". Journal of Chronic Fatigue Syndrome . 2 (4): 3– 16. doi : 10.1300/J092v02n04_02 .
  69. ^ Zorzenon, Marcella; Rukh, gaviota; Botta, Giuseppe; Cole, Roberto; Barsanti, Laura; Ceccherini-Nelli, Luca (1996). "Infección activa por HHV-6 en pacientes con síndrome de fatiga crónica de Italia". Revista del síndrome de fatiga crónica . 2 : 3– 12. doi : 10.1300/J092v02n01_02 .
  70. ↑ Koelle, David M.; Barcy, Serge; Huang, Meei-Li; Ashley, Rhoda L.; Corey, Lawrence; Zeh, Judy; Ashton, Suzanne; Buchwald, Dedra (2002). "Marcadores de infección viral en gemelos monocigóticos discordantes para el síndrome de fatiga crónica" . Clinical Infectious Diseases . 35 (5): 518– 25. doi : 10.1086/341774 . PMID 12173124 . 
  71. ^ Caselli, Elisabetta; Zatelli, María Chiara; Rizzo, Roberta; Benedetti, Sabrina; Martorelli, Débora; Trasforini, Giorgio; Cassai, Enzo; Degli Uberti, Ettore C.; et al. (octubre de 2012). Moore, Patrick S (ed.). "Evidencia virológica e inmunológica que respalda una asociación entre HHV-6 y la tiroiditis de Hashimoto" . Más patógenos . 8 (10) e1002951. doi : 10.1371/journal.ppat.1002951 . PMC 3464215 . PMID 23055929 .   
  72. ↑ Silasi, Michelle (marzo de 2013). "Invasión viral de la cavidad amniótica (VIAC) en el segundo trimestre del embarazo". American Journal of Reproductive Immunology . 69 (3): 195– 196. doi : 10.1111/aji.12073 . PMID 23384234. S2CID 747338 .  
  73. ↑ Marci, Roberto; Gentili, Valentina; Bortolotti, Daria; Lo Monte, Giuseppe; Caselli, Elisabetta; Bolzani, Silvia; Rotola, Antonella; Di Luca, Darío; Rizzo, Roberta (2016). "Presencia de HHV-6A en células epiteliales endometriales de mujeres con infertilidad primaria inexplicable" . MÁS UNO . 11 (7) e0158304. Código Bib : 2016PLoSO..1158304M . doi : 10.1371/journal.pone.0158304 . PMC 4930213 . PMID 27367597 .  
  74. ^ Tamburro, Kristen; Yang, Dongmei; Poisson, Jessica; Fedorw, Yuri; Roy, Debasmita; Lucas, Amy; Sin, Sang-Hoon; Malouf, Nadia; et al. (10 de noviembre de 2012). "El vironoma del síndrome de citoquinas inflamatorias por herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi en un paciente con SIDA revela coinfección por el virus del herpes humano 8 y el virus del herpes humano 6A" . Virología . 433 (1): 220– 225. doi : 10.1016/j.virol.2012.08.014 . PMC 3505605 . PMID 22925337 .   
  75. ↑ Parkin, Donald Maxwell (2006). "La carga mundial de salud de los cánceres asociados a infecciones en el año 2002" . International Journal of Cancer . 118 (12): 3030–44 . doi : 10.1002/ijc.21731 . PMID 16404738 . 
  76. ↑ Oberacher-Velten, Isabel M.; Jonas, Jost B.; Jünemann, Anselm; Schmidt, Barbara (2004). "Neuropatía óptica bilateral y pupila tónica unilateral asociada con infección aguda por herpesvirus humano 6: un caso clínico". Graefe 's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology . 243 (2): 175– 7. doi : 10.1007/s00417-004-0986-8 . PMID 15742213. S2CID 12794574 .  
  77. ^ Maslin, Jérôme; Bigaillon, Christine; Froussard, Françoise; Enouf, Vicente; Nicand, Elisabeth (2007). "Uveítis bilateral aguda asociada con una infección activa por herpesvirus-6 humano". Revista de infección . 54 (4): e237–40. doi : 10.1016/j.jinf.2006.12.012 . PMID 17303245 . 
  78. 1 2 Ogata, Nahoko; Koike, Naoko; Yoshikawa, Tadanobu; Takahashi, Kanji (2011). "Uveítis asociada al virus del herpes humano 6 con neuritis óptica diagnosticada mediante PCR múltiple". Revista japonesa de oftalmología . 55 (5): 502– 5. doi : 10.1007/s10384-011-0069-4 . PMID 21814813 . S2CID 189770831 .  
  79. 1 2 Li, Jin-Mei; Lei, Ding; Peng, Fang; Zeng, Yi-Jun; Li, Liang; Xia, Zeng-Liang; Xia, Xiao-Qiang; Zhou, Dong (2011). "Detección del virus del herpes humano 6B en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal mesial en el oeste de China y la posible asociación con la expresión elevada de NF-κB". Epilepsy Research . 94 ( 1– 2): 1– 9. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2010.11.001 . PMID 21256714 . S2CID 23341675 .  
  80. ^ Noguchi, T.; Yoshiura, T.; Hiwatashi, A.; Togao, O.; Yamashita, K.; Nagao, E.; Uchino, A.; Hasuo, K.; et al. (2010). "Hallazgos de tomografía computarizada y resonancia magnética de la encefalopatía asociada al virus del herpes simple 6: comparación con los hallazgos de la encefalitis por el virus del herpes simple". Revista Estadounidense de Roentgenología . 194 (3): 754– 60. doi : 10.2214/AJR.09.2548 . PMID 20173155 .  
  81. ↑ Niehusmann, Pitt; Mittelstaedt, Tobias; Bien, Christian G.; Drexler, Jan F.; Grote, Alexander; Schoch, Susanne; Becker, Albert J. (2010). "Presencia de ADN del virus del herpes humano 6 exclusivamente en el tejido cerebral de pacientes con epilepsia del lóbulo temporal con antecedentes de encefalitis" . Epilepsia . 51 (12): 2478– 83. doi : 10.1111/j.1528-1167.2010.02741.x . PMID 21204811 . 
  82. ↑ Buyse, S.; Roque-Afonso, A.-M.; Vaghefi, P.; Gigou, M.; Dussaix, E.; Duclos-Vallee, J.-C.; Samuel, D.; Guettier, C. (2013). "Hepatitis aguda con necrosis confluente periportal asociada a la infección por el virus del herpes humano 6 en pacientes trasplantados de hígado" . American Journal of Clinical Pathology . 140 (3): 403– 9. doi : 10.1309/AJCP0FWI2XAHECBJ . PMID 23955460 . 
  83. 1 2 Nakano, Kazushi; Nishinaka, Kazuko; Tanaka, Tatsuya; Ohshima, Atsushi; Sugimoto, Nakaba; Isegawa, Yuji (2009). "Detección e identificación de mutaciones del gen U69 codificadas por el herpesvirus humano 6 resistente al ganciclovir mediante cromatografía líquida de alto rendimiento desnaturalizante". Journal of Virological Methods . 161 (2): 223– 30. doi : 10.1016/j.jviromet.2009.06.016 . PMID 19559728 . 
  84. ↑ Shiley, Kevin; Blumberg, Emily (2010). "Virus del herpes en receptores de trasplantes: HSV, VZV, virus del herpes humano y EBV". Infectious Disease Clinics of North America . 24 (2): 373– 93. doi : 10.1016/j.idc.2010.01.003 . PMID 20466275 . 
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