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HLA-A

El HLA-A es un grupo de antígenos leucocitarios humanos (HLA) que están codificados por el locus HLA-A , que se encuentra en el cromosoma humano 6p21.3. [1] El HLA es un antígen...

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El HLA-A es un grupo de antígenos leucocitarios humanos (HLA) que están codificados por el locus HLA-A , que se encuentra en el cromosoma humano 6p21.3. [1] El HLA es un antígeno del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) específico de los humanos. El HLA-A es uno de los tres tipos principales de proteínas transmembrana de clase I del MHC humano . Los otros son HLA-B y HLA-C . [2] La proteína es un heterodímero y está compuesta por una cadena α pesada y una cadena β más pequeña. La cadena α está codificada por un gen HLA-A variante, y la cadena β (β 2 -microglobulina) es una molécula invariante de β 2 microglobulina . [3] La proteína β 2 microglobulina está codificada por el gen B2M , [4] que se encuentra en el cromosoma 15q21.1 en los humanos. [5]

Las moléculas de clase I del MHC, como el HLA-A, participan en un proceso que presenta polipéptidos cortos al sistema inmunológico. Estos polipéptidos tienen típicamente entre 7 y 11 aminoácidos de longitud y se originan a partir de proteínas expresadas por la célula. Hay dos clases de polipéptidos que pueden ser presentados por una proteína HLA: aquellos que se supone que son expresados ​​por la célula (propios) y aquellos de derivación extraña (ajenos). [6] En condiciones normales, las células T citotóxicas , que normalmente patrullan el cuerpo en la sangre, "leen" el péptido presentado por el complejo. Las células T, si funcionan correctamente, solo se unen a péptidos ajenos. Si se produce la unión, se inicia una serie de eventos que culminan en la muerte celular por apoptosis . [7] De esta manera, el cuerpo humano elimina cualquier célula infectada por un virus o que exprese proteínas que no debería (por ejemplo, células cancerosas).

En los seres humanos, como en la mayoría de las poblaciones de mamíferos, las moléculas del MHC de clase I son extremadamente variables en su estructura primaria , y el HLA-A se encuentra entre los genes con la secuencia codificante de más rápida evolución en los seres humanos. A marzo de 2022, se conocen 7452 alelos del HLA-A que codifican 4305 proteínas activas y 375 proteínas nulas . Este nivel de variación en el MHC de clase I es la principal causa del rechazo de trasplantes, ya que es poco probable que el trasplante aleatorio entre donante y huésped dé como resultado una coincidencia de antígenos HLA-A, B o C. Los biólogos evolutivos también creen que la amplia variación en los HLA es el resultado de un acto de equilibrio entre presiones patógenas conflictivas. Una mayor variedad de HLA disminuye la probabilidad de que toda la población sea aniquilada por un solo patógeno, ya que ciertos individuos serán muy resistentes a cada patógeno. [6] El efecto de la variación del HLA-A en la progresión del VIH/SIDA se analiza a continuación.

HLA-Agene

El gen HLA-A se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 y codifica el componente más grande, la cadena α, del HLA-A. La variación de la cadena α del HLA-A es clave para la función del HLA. Esta variación promueve la diversidad genética en la población. Dado que cada HLA tiene una afinidad diferente por los péptidos de ciertas estructuras, una mayor variedad de HLA significa que se puede "presentar" una mayor variedad de antígenos en la superficie celular, lo que aumenta la probabilidad de que un subconjunto de la población sea resistente a un invasor extraño determinado. Esto disminuye la probabilidad de que un solo patógeno tenga la capacidad de acabar con toda la población humana.

Cada individuo puede expresar hasta dos tipos de HLA-A , uno de cada uno de sus progenitores. Algunos individuos heredarán el mismo HLA-A de ambos progenitores, lo que disminuirá su diversidad individual de HLA; sin embargo, la mayoría de los individuos recibirán dos copias diferentes de HLA-A . Este mismo patrón se sigue para todos los grupos de HLA. [12] En otras palabras, cada persona solo puede expresar uno o dos de los 2432 alelos HLA-A conocidos.

Alelos

El Comité de Denominación de Factores del Sistema HLA de la Organización Mundial de la Salud asigna un nombre a todos los HLA. Este nombre está organizado para brindar la mayor cantidad de información sobre el alelo en particular y, al mismo tiempo, mantener el nombre lo más breve posible. Un nombre HLA se parece a esto:

HLA-A*02:01:01:02L

Todos los alelos reciben al menos una clasificación de cuatro dígitos (HLA-A*02:12). La A significa a qué gen HLA pertenece el alelo. Hay muchos alelos HLA-A , por lo que la clasificación por serotipo simplifica la categorización. El siguiente par de dígitos indica esta asignación. Por ejemplo, HLA-A*02:02 Archivado 2013-12-16 en Wayback Machine , HLA-A*02:04 Archivado 2013-12-16 en Wayback Machine y HLA-A*02:324 Archivado 2013-12-16 en Wayback Machine son todos miembros del serotipo A2 (designado por el prefijo *02). [2] Este grupo es el factor principal responsable de la compatibilidad HLA. Todos los números después de este no se pueden determinar por serotipificación y se designan a través de la secuenciación genética. El segundo conjunto de dígitos indica qué proteína HLA se produce. Estos se asignan en orden de descubrimiento y a diciembre de 2013 se conocen 456 proteínas HLA-A*02 diferentes (nombres asignados HLA-A*02:01 a HLA-A*02:456). El nombre HLA más corto posible incluye ambos detalles. [1] Cada extensión más allá de eso significa mutaciones sinónimas dentro de la región codificante y mutaciones fuera de la región codificante. La interpretación de las extensiones se cubre con mayor detalle en el sistema de nombres HLA actual .

Proteína

La proteína codificada por el gen HLA-A tiene 365 aminoácidos de longitud y pesa aproximadamente 41.000 daltons (Da). [13] Contiene 8 exones. [14]

El péptido señal HLA-A es una serie de aminoácidos hidrofóbicos presentes en el extremo N de la proteína que la dirige al retículo endoplásmico donde se traducen los siete dominios restantes. [13] [14] [15] Los tres dominios α forman el surco de unión que sostiene un péptido para su presentación a las células T CD8+ . La región transmembrana es la región que está incrustada en la bicapa de fosfolípidos que rodea el lumen del RE. [14] La proteína HLA-A es una proteína transmembrana de un solo paso . [13] En otras palabras, los primeros cuatro dominios de la proteína están dentro del lumen del RE, mientras que los últimos tres dominios están presentes fuera del lumen, lo que le da a la proteína la orientación necesaria para su funcionamiento adecuado. Los últimos tres dominios de la proteína forman una cola de láminas β principalmente que permanece en el citosol de la célula. [14]

Seguimiento del proceso de traducción, ensamblaje y expresión del gen HLA-A [16]

Una vez que la proteína HLA-A se traduce por completo, debe plegarse en la forma adecuada. Una proteína chaperona molecular llamada calnexina y una enzima llamada ERp57 ayudan en el proceso de plegamiento. La calnexina sostiene la cadena pesada de HLA-A mientras que Erp57 cataliza los enlaces disulfuro entre la cadena pesada y la cadena ligera, la β 2 -microglobulina. Este enlace induce un cambio conformacional en la cadena pesada, formando el surco de unión. Luego, la calnexina se disocia con el complejo, ahora denominado complejo de carga de péptidos, y es reemplazada por calreticulina , otra proteína chaperona. Los péptidos cortos son transportados continuamente desde alrededor de la célula hasta el lumen del RE por una proteína de transporte especializada llamada TAP . Luego, TAP se une al complejo de carga de péptidos junto con otra proteína, llamada tapasina . En este punto, el complejo de carga de péptidos consta de HLA-A (cadena pesada), β 2 -microglobulina (cadena ligera), una enzima ERp57, proteína chaperona calreticulina, TAP (con un fragmento de péptido unido) y tapasina. La tapasina aumenta la estabilidad de TAP, además de estabilizar todo el complejo de carga de péptidos. En este punto, TAP libera el péptido que transportó hacia el lumen del RE. La proximidad del surco de unión de HLA-A a TAP está asegurada por el complejo de carga de péptidos. Esto aumenta la probabilidad de que el péptido encuentre el surco. Si la afinidad del péptido por la proteína HLA-A es lo suficientemente grande, se une en el surco. [17] La ​​investigación sugiere que la tapasina puede cargar activamente péptidos de TAP en el complejo HLA-A mientras también retiene moléculas de clase I en el lumen del RE hasta que se haya unido un péptido de alta afinidad. [18]

Una vez que un péptido de afinidad suficientemente alta se ha unido al MHC de clase I, la calreticulina, ERp57, TAP y tapasina liberan la molécula. [17] En este punto, el complejo de clase I consiste en una proteína HLA-A unida a una β 2 -microglobulina y un péptido corto. Todavía está anclado en la membrana del RE por el dominio transmembrana. En algún momento, el RE recibirá una señal y la porción de la membrana que contiene el complejo se desprenderá y será transportada a los cuerpos de Golgi para su posterior procesamiento. Desde los cuerpos de Golgi, el complejo es transportado, nuevamente a través del transporte vesicular, a la membrana celular. Este es el punto en el que la orientación mencionada anteriormente se vuelve importante. La porción del complejo HLA-A que contiene el péptido debe estar en la superficie exterior de la membrana celular. Esto se logra mediante la fusión vesicular con la membrana celular. [15]

Función

Función natural

Las moléculas de MHC de clase I presentan péptidos pequeños, típicamente de 7 a 10 aminoácidos de longitud, al sistema inmunológico. Una glicoproteína llamada CD8 se une a los residuos 223-229 en el dominio α3 de HLA-A y esta glicoproteína estabiliza las interacciones entre el receptor de células T en los linfocitos T citotóxicos (CD8 + ) y el MHC de clase I. [19] El receptor de células T también tiene el potencial de unirse al péptido que está siendo presentado por el MHC. En un sistema inmunológico que funciona correctamente, solo las células T que no se unen a péptidos propios pueden salir del timo, por lo tanto, si una célula T se une al péptido, debe ser un péptido extraño o anormal. La célula T luego inicia la apoptosis o muerte celular programada. Este proceso puede suceder tan rápido como 5 minutos después de la presentación inicial del antígeno extraño, aunque típicamente toma varias horas para que la muerte se haga evidente. [20] Este proceso es la base de la inmunidad adquirida y sirve como defensa primaria contra virus y otros patógenos intracelulares.

Otras actividades

En la década de 1960, se hizo evidente que los factores presentes en los órganos y tejidos donados a menudo provocaban la destrucción del tejido donado por parte del sistema inmunitario del huésped. Los MHC se descubrieron originalmente como resultado de esta observación (consulte la historia de los HLA para obtener más detalles). [6] Hay dos tipos de complejos presentadores de péptidos, los MHC de clase I y clase II. Cada uno de ellos tiene múltiples genes HLA, de los cuales el HLA-A es solo uno. Hay tres HLA principales que deben coincidir entre donantes y receptores. Son HLA-A, HLA-B (ambos MHC de clase I) y HLA-DR (un MHC de clase II). [12] Si los dos tejidos tienen los mismos alelos que codifican estos tres HLA, se minimiza la probabilidad y la gravedad del rechazo. [21]

Papel en la enfermedad

Los HLA actúan como el único vínculo entre el sistema inmunitario y lo que ocurre en el interior de las células. Por lo tanto, cualquier alteración por parte de los HLA, ya sea una disminución de la unión a un determinado péptido o un aumento de la unión a un determinado péptido, se expresa como, respectivamente, un aumento de la susceptibilidad a la enfermedad o una disminución de la susceptibilidad a la enfermedad. En otras palabras, ciertos HLA pueden ser incapaces de unirse a ninguno de los péptidos cortos producidos por la proteólisis de las proteínas patógenas. Si este es el caso, no hay forma de que el sistema inmunitario sepa que una célula está infectada. Por lo tanto, la infección puede proliferar en gran medida sin control. También funciona a la inversa. Algunos HLA se unen a fragmentos de péptidos patógenos con una afinidad muy alta. Esto, en esencia, "sobrealimenta" su sistema inmunitario con respecto a ese patógeno en particular, lo que les permite controlar una infección que de otro modo podría ser devastadora. [6]

VIH/SIDA

Uno de los ejemplos más investigados de regulación inmunitaria diferencial de un patógeno es el del virus de la inmunodeficiencia humana . Debido a que el VIH es un virus de ARN, muta increíblemente rápido. Esto cambia los péptidos producidos a través de la proteólisis, que cambia los péptidos capaces de ser presentados al sistema inmunológico por los MHC de la célula infectada. Cualquier virus con una mutación que crea un péptido con alta afinidad por un HLA particular es rápidamente eliminado por el sistema inmunológico y, por lo tanto, no sobrevive y ese péptido de alta afinidad ya no se produce. Sin embargo, resulta que incluso el VIH tiene algunas regiones conservadas en su genoma, y ​​si un HLA es capaz de unirse a un péptido producido a partir de una región conservada, hay poco que el VIH pueda hacer para evitar la detección y destrucción inmunitaria. [6] Este es el principio detrás de las cargas diferenciales del VIH mediadas por HLA.

Con más de 2000 variaciones del MHC codificado por HLA-A, es difícil determinar el impacto de todas las variantes en las cargas de VIH. Sin embargo, se han implicado unas pocas seleccionadas. Se ha demostrado que HLA-A*30 reduce la carga viral a menos de 10.000 copias/milímetro cúbico, considerado bastante bajo. Por otro lado, se ha implicado a HLA-A*02 en una carga viral alta (superior a 100.000 copias/milímetro cúbico) cuando se asocia con HLA-B*45. Además, los haplotipos HLA-A*23-C*07 y HLA-A*02-C*16 expresaron típicamente cargas virales aumentadas dentro de la muestra de población de Zambia. Uno de los haplotipos inhibidores del VIH más eficaces fue HLA-A*30-C*03, mientras que uno de los menos eficaces fue HLA-A*23*B*14. En resumen, el HLA-A*23 estuvo altamente correlacionado con una mayor carga de VIH entre la población de muestra, aunque es importante señalar que entre muestras de diferente etnia esta correlación disminuye significativamente. [23]

Aunque la clasificación del efecto de los genes y alelos HLA individuales sobre la presencia del VIH es difícil, todavía se pueden sacar algunas conclusiones sólidas. Los individuos que son homocigotos en uno o más genes HLA de clase I suelen progresar al SIDA mucho más rápidamente que los heterocigotos. En algunos individuos homocigotos la tasa de progresión es el doble que la de los heterocigotos. Esta progresión diferencial está correlacionada bastante estrechamente con el grado de heterocigosidad. [24] En resumen, ciertos alelos HLA-A están asociados con diferentes cargas virales en pacientes infectados por VIH; sin embargo, debido a la diversidad entre esos alelos, es difícil clasificar el impacto de cada uno de ellos sobre la regulación inmunológica del VIH. No obstante, es posible correlacionar la heterocigosidad en los alelos HLA-A con una menor tasa de progresión al SIDA.

No sólo ciertos alelos HLA prescriben una mayor o menor resistencia al VIH, sino que el VIH es capaz de alterar la expresión de HLA, y lo hace de forma selectiva, lo que conduce a una eliminación reducida por parte de las células asesinas naturales (células NK). La investigación ha demostrado que el VIH regula a la baja la expresión del MHC de clase I en las células infectadas. Sin embargo, al hacerlo de forma indiscriminada, se abre la oportunidad de que las células NK ataquen, porque las células NK responden a la regulación a la baja de HLA-C y HLA-E. Obviamente, este mecanismo ha ejercido una presión selectiva sobre el virus VIH. Por tanto, el VIH ha desarrollado la capacidad de regular a la baja HLA-A y HLA-B sin alterar significativamente la expresión de HLA-C y HLA-E. [25] Una proteína codificada por el genoma del VIH, el factor regulador negativo (Nef), induce este cambio uniéndose a la cola citoplasmática del MHC de clase I mientras todavía está en el retículo endoplasmático o, ocasionalmente, mientras se encuentra en las primeras etapas de su tránsito a través de los cuerpos de Golgi. Este complejo de MHC y Nef hace que la proteína adaptadora 1 (AP-1) dirija al MHC a los lisosomas para su degradación en lugar de a la membrana celular, donde funciona normalmente. [26] Además de la regulación negativa selectiva del HLA, el factor regulador negativo (Nef) permite al VIH regular negativamente los CD4 y CD8. Estas glicoproteínas son esenciales para la unión de las células T auxiliares y las células T citotóxicas a los MHC, respectivamente. Sin estos cofactores, ambos tipos de células T tienen menos probabilidades de unirse a los HLA e iniciar la apoptosis, incluso si el HLA está expresando un péptido derivado del VIH (no propio). Ambas proteínas también están dirigidas a su dominio de cola citoplasmática. [26] La combinación de estas capacidades mejora en gran medida la capacidad del VIH para evitar la detección por parte del sistema inmunológico.

Resumen

El HLA-A es un grupo particular de los MHC de clase I humanos. Consta de varios cientos de genes diferentes y varios miles de alelos variantes. El HLA-A es fundamental para la respuesta inmunitaria controlada por las células T citotóxicas a los virus y otros patógenos intracelulares. Debido a que cada gen HLA-A tiene una alta afinidad por péptidos ligeramente diferentes, ciertos HLA-A se asocian con un mayor riesgo, una progresión más rápida y/o una mayor gravedad de muchas enfermedades. Por razones similares, la compatibilidad del HLA-A es esencial para el éxito de los trasplantes de tejidos.

Referencias

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