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Cáncer colorrectal hereditario no polipósico

El cáncer colorrectal hereditario no polipósico ( HNPCC ) es una predisposición hereditaria al cáncer de colon . HNPCC es sinónimo de síndrome de Lynch , una afección genética a...

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El cáncer colorrectal hereditario no polipósico ( HNPCC ) es una predisposición hereditaria al cáncer de colon .

HNPCC es sinónimo de síndrome de Lynch , una afección genética autosómica dominante que se asocia más comúnmente con un alto riesgo de cáncer de colon y secundariamente con cáncer de endometrio , así como cánceres de ovario , estómago , intestino delgado , tracto hepatobiliar , tracto urinario superior , cerebro y piel . [ 1 ] El mayor riesgo de estos cánceres se debe a mutaciones genéticas hereditarias que afectan la reparación de errores de emparejamiento del ADN . Es un tipo de síndrome de cáncer .

Otras afecciones del HNPCC incluyen el síndrome similar al de Lynch, la poliposis asociada a la corrección de pruebas de la polimerasa y el cáncer colorrectal familiar tipo X. [ 2 ]

Terminología

Henry T. Lynch , profesor de Medicina en el Centro Médico de la Universidad de Creighton , caracterizó el síndrome en 1966. [ 3 ] En sus trabajos anteriores, describió la enfermedad como "síndrome de la familia del cáncer". El término "síndrome de Lynch" fue acuñado en 1984 por otros autores; Lynch denominó a la afección HNPCC en 1985. Desde entonces, ambos términos se han utilizado indistintamente hasta que los avances posteriores en la comprensión de la genética de la enfermedad llevaron a que el término HNPCC cayera en desuso. [ 4 ]

Otras fuentes reservan el término "síndrome de Lynch" cuando existe un defecto conocido en la reparación de errores de emparejamiento del ADN y el término "cáncer colorrectal familiar tipo X" cuando se cumplen los criterios de Ámsterdam pero no existe un defecto conocido en la reparación de errores de emparejamiento del ADN. [ 5 ] Las supuestas familias "tipo X" parecen tener una menor incidencia general de cáncer y un menor riesgo de cánceres no colorrectales que las familias con deficiencia documentada en la reparación de errores de emparejamiento del ADN. [ 6 ] Alrededor del 35% de las personas que cumplen los criterios de Ámsterdam no tienen una mutación en el gen de reparación de errores de emparejamiento del ADN. [ 7 ]

Para complicar aún más las cosas, existe un conjunto alternativo de criterios, conocidos como las "Directrices de Bethesda". [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]

Signos y síntomas

Riesgo de cáncer

Riesgo de por vida y edad media al diagnóstico de cánceres asociados al síndrome de Lynch [ 11 ]

Además de los tipos de cáncer que se encuentran en la tabla anterior, se sabe que el síndrome de Lynch también contribuye a un mayor riesgo de cáncer de intestino delgado, cáncer de páncreas , cáncer de uréter/pelvis renal, cáncer de vías biliares , cáncer cerebral y neoplasias sebáceas . [ 11 ] También se ha asociado un mayor riesgo de cáncer de próstata y cáncer de mama con el síndrome de Lynch, aunque esta relación no se comprende completamente. [ 11 ] Tipos de cáncer, incluidos el cáncer de próstata y el cáncer de mama, junto con otros tipos de cáncer como los sarcomas y el carcinoma adrenocortical, también se han asociado con el síndrome de Lynch. Sin embargo, no hay suficiente información para establecer firmemente que el síndrome de Lynch aumenta el riesgo de desarrollar dichos cánceres. [ 12 ]

Dos tercios de los cánceres de colon ocurren en el colon proximal y los signos y síntomas comunes incluyen sangre en las heces, diarrea o estreñimiento y pérdida de peso involuntaria . [ 13 ] La edad media de diagnóstico de cáncer colorrectal es de 44 años para los miembros de familias que cumplen los criterios de Ámsterdam . [ 14 ] [ 15 ] La edad media de diagnóstico de cáncer de endometrio es de unos 60 años. [ 16 ] Entre las mujeres con HNPCC que tienen cáncer de colon y de endometrio, aproximadamente la mitad presentan primero cáncer de endometrio , lo que hace que el cáncer de endometrio sea el cáncer centinela más común en el síndrome de Lynch. [ 17 ] El síntoma más común del cáncer de endometrio es el sangrado vaginal anormal. [ 18 ] En HNPCC, la edad media de diagnóstico de cáncer gástrico es de 56 años, siendo el adenocarcinoma de tipo intestinal la patología más comúnmente reportada. Los cánceres de ovario asociados a HNPCC tienen una edad media de diagnóstico de 42,5 años; Aproximadamente el 30% son diagnosticados antes de los 40 años.

Se ha encontrado una variación significativa en la tasa de cáncer dependiendo de la mutación involucrada. [ 19 ] [ 20 ] Hasta la edad de 75 años los riesgos de diferentes cánceres por mutaciones se encuentran en la tabla a continuación. Si bien MLH1 , MSH2 y MSH6 son los genes más comúnmente asociados con el síndrome de Lynch, confiar únicamente en variantes patogénicas en estos genes bien conocidos como enfoque diagnóstico puede no ser efectivo. Esto se debe a que hay pacientes que no tienen ninguna variante patogénica identificable pero aún muestran una alta susceptibilidad al síndrome de Lynch. Esta situación sugiere que otros genes también pueden desempeñar un papel en el desarrollo del síndrome de Lynch y el cáncer colorrectal. [ 21 ] .

Genética

El síndrome de Lynch (HNPCC) se hereda de forma autosómica dominante .

El síndrome de Lynch se hereda de forma autosómica dominante . [ 23 ] La característica distintiva del síndrome de Lynch es la reparación defectuosa de errores de emparejamiento del ADN , que causa una tasa elevada de cambios de un solo nucleótido e inestabilidad de microsatélites , también conocida como MSI-H (la H significa "alta"). La MSI es identificable en muestras de cáncer en el laboratorio de patología . [ 24 ] La mayoría de los casos resultan en cambios en las longitudes de las repeticiones de dinucleótidos de las nucleobases citosina y adenina (secuencia: CACACACACA...). [ 25 ]

Los 4 genes principales implicados en el síndrome de Lynch normalmente codifican proteínas que forman dímeros para funcionar:

  1. La proteína MLH1 se dimeriza con la proteína PMS2 para formar MutLα, que coordina la unión de otras proteínas involucradas en la reparación de errores de apareamiento, como la helicasa de ADN , la proteína de unión a ADN monocatenario (RPA) y las ADN polimerasas . [ 26 ] [ 27 ]
  2. La proteína MSH2 se dimeriza con la proteína MSH6, que identifica desajustes mediante un modelo de pinza deslizante , una proteína para escanear errores. [ 28 ] [ 29 ]

La alteración de cualquiera de los genes del dímero proteico afecta la función de la proteína. [ 30 ] Estos 4 genes están involucrados en la corrección de errores (reparación de desajustes), por lo que la disfunción de los genes puede provocar la incapacidad de corregir errores de replicación del ADN y causar el síndrome de Lynch. [ 31 ] Se sabe que el síndrome de Lynch está asociado con otras mutaciones en genes involucrados en la vía de reparación de desajustes del ADN :

Las personas con mutaciones en MSH6 tienen más probabilidades de ser negativas según los criterios de Ámsterdam II. [ 37 ] La presentación con MSH6 es ligeramente diferente a la de MLH1 y MSH2, y el término "síndrome de MSH6" se ha utilizado para describir esta afección. [ 38 ] En un estudio, las guías de Bethesda fueron más sensibles que los criterios de Ámsterdam para detectarlo. [ 39 ]

Hasta el 39 % de las familias con mutaciones en un gen del síndrome de Lynch no cumplen los criterios de Ámsterdam . Por lo tanto, las familias en las que se detecta una mutación perjudicial en un gen del síndrome de Lynch deben considerarse afectadas por este síndrome, independientemente de la extensión de los antecedentes familiares. Esto también significa que los criterios de Ámsterdam no logran identificar a muchas personas con riesgo de padecer el síndrome de Lynch. La mejora de los criterios de cribado es un área de investigación activa, como se detalla en la sección «Estrategias de cribado» de este artículo.

La mayoría de las personas con síndrome de Lynch heredan la enfermedad de uno de sus padres. Sin embargo, debido a la penetrancia incompleta, la edad variable del diagnóstico de cáncer, la reducción del riesgo de cáncer o la muerte prematura, no todas las personas con una mutación genética del síndrome de Lynch tienen un progenitor que haya padecido cáncer. Algunas personas desarrollan HNPCC de novo en una nueva generación, sin heredar el gen. Estas personas a menudo solo se identifican después de desarrollar cáncer de colon a una edad temprana. Los padres con HNPCC tienen un 50 % de probabilidad de transmitir la mutación genética a cada hijo. También es importante señalar que una mutación perjudicial en uno de los genes MMR por sí sola no es suficiente para causar cáncer. Más bien, deben ocurrir mutaciones adicionales en otros genes supresores de tumores. [ 40 ]

Diagnóstico

El diagnóstico de HNPCC , que abarca el síndrome de Lynch y otros subtipos, es clínico. El HNPCC se diagnostica automáticamente en cualquier caso en el que: [ 41 ] [ 42 ]

Algunos expertos también incluyen otros tipos de cáncer en el recuento (junto con los 5 tipos mencionados anteriormente) al diagnosticar HNPCC, incluyendo de forma variable cáncer de vejiga , cáncer de hígado o vesícula biliar , adenocarcinoma de ovario , glioblastoma y carcinoma sebáceo . [ 42 ]

El diagnóstico de síndrome de Lynch se aplica a personas con una mutación de ADN en la línea germinal en uno de los genes MMR (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2) o en el gen EPCAM , identificada mediante pruebas genéticas . [ 42 ] Los candidatos para las pruebas genéticas de la línea germinal pueden identificarse mediante criterios clínicos de HNPCC como los Criterios Clínicos de Ámsterdam (arriba) y las Guías de Bethesda, mediante análisis tumoral por inmunohistoquímica (IHC) o pruebas de inestabilidad de microsatélites (MSI). [ 42 ] Incluso si varias de estas pruebas presentan hallazgos sugestivos de síndrome de Lynch, aún se requieren pruebas genéticas para diagnosticarlo. [ 41 ] Se considera que una persona portadora de una de las mutaciones del gen MMR tiene síndrome de Lynch, incluso si nunca desarrolla cáncer. [ 42 ]

Pruebas genéticas

El diagnóstico definitivo del síndrome de Lynch requiere pruebas genéticas , generalmente mediante secuenciación de nueva generación , pero también mediante otras pruebas disponibles comercialmente. [ 1 ] Una vez confirmado un caso, las pruebas genéticas se extienden a los familiares consanguíneos de la persona afectada. [ 41 ]

Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica (IHC) es un método utilizado para detectar la expresión anormal de proteínas de reparación de errores de emparejamiento (MMR) en tumores asociados con el síndrome de Lynch. Si bien los resultados de la IHC no pueden diagnosticar el síndrome de Lynch, ciertos patrones pueden identificar a las personas que deberían someterse a pruebas genéticas de la línea germinal. [ 43 ] [ 1 ] Específicamente, las personas que presentan un perfil de IHC tumoral con pérdida de la actividad de las proteínas MSH2 y MSH6 tienen una mayor probabilidad de tener una mutación subyacente de la línea germinal de MSH2, y aquellas con un perfil de IHC que muestra pérdida de MLH1 y PMS2 probablemente tengan una mutación de la línea germinal de MLH1. Las pruebas genéticas aún son necesarias para confirmar el diagnóstico, porque muchas personas, o incluso la mayoría [ 41 ] de las personas, con la enfermedad adquirida (no hereditaria) también tendrán perfiles de IHC similares a este. [ 1 ]

Pruebas universales para pacientes con cáncer colorrectal

Las opiniones de las autoridades sobre las pruebas universales para el síndrome de Lynch en todos los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) son variadas, con una tendencia creciente (a partir de 2026) hacia el apoyo a las pruebas universales en todos los pacientes con CCR. [ 44 ] [ 1 ] Sin embargo, algunos expertos rechazan directamente esta tendencia. Se ha sugerido la realización de pruebas de IHC basadas en la edad, en parte debido a análisis de costo-beneficio , mientras que las pruebas universales para todas las personas con CCR permiten una detección más completa del síndrome de Lynch. [ 44 ] Otros expertos argumentan que, incluso ignorando el costo-beneficio, las pruebas universales en pacientes con CCR no son rentables porque solo una pequeña fracción será diagnosticada finalmente con el síndrome de Lynch, lo que aumenta la tasa de diagnósticos falsos positivos . [ 41 ]

Inestabilidad de microsatélites

Las mutaciones en los sistemas de reparación de errores de emparejamiento del ADN pueden provocar dificultades en la transmisión de regiones dentro del ADN que contienen patrones repetitivos de dos o tres nucleótidos ( microsatélites ), también conocidas como inestabilidad de microsatélites ( MSI ). [ 45 ] La MSI se asocia con secuencias de ADN repetitivas de tamaño alternativo que no están presentes en el ADN de la línea germinal correlacionada. La presencia de MSI se encuentra en cáncer de colon esporádico, cáncer gástrico, cáncer de endometrio esporádico y la mayoría de los demás cánceres. Aproximadamente, el 15-20  % de los cánceres colorrectales presentan MSI. [ 46 ] La MSI se identifica mediante la extracción de ADN de una muestra de tejido tumoral y una muestra de tejido normal, seguida de un análisis de PCR de las regiones de microsatélites. [ 45 ] El análisis de MSI puede utilizarse para identificar a personas que pueden tener el síndrome de Lynch y derivarlas para pruebas adicionales. [ 45 ] Un estudio señaló que un tercio de los cánceres colorrectales MSI mostraron una puntuación inmunológica baja , lo que sugiere que los linfocitos infiltrantes del tumor podrían ser una buena opción terapéutica para estos pacientes. Un número elevado de linfocitos infiltrantes del tumor se relacionó con mejores tasas de supervivencia y respuestas al tratamiento. [ 47 ]

Clasificación

Mediante criterios histopatológicos se pueden reconocer tres grupos principales de cánceres MSI-H ( inestabilidad de microsatélites – MSI):

Los criterios histopatológicos no son lo suficientemente sensibles para detectar MSI a partir de la histología , pero los investigadores están tratando de usar inteligencia artificial para predecir MSI a partir de la histología. [ 48 ]

Además, el HNPCC se puede dividir en síndrome de Lynch I (cáncer de colon familiar) y síndrome de Lynch II (HNPCC asociado con otros cánceres del tracto gastrointestinal o del sistema reproductivo ). [ 49 ]

Cribado

Se recomienda el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que cumplen los criterios de Ámsterdam, preferiblemente antes de la aparición del cáncer de colon. [ 41 ]

cáncer de colon

Se recomienda la colonoscopia como método preventivo de vigilancia para personas con síndrome de Lynch o genes asociados a este síndrome. En concreto, se recomienda que las colonoscopias comiencen entre los 20 y los 25 años para los portadores de mutaciones en los genes MLH1 y MSH2. Para estos portadores, la Sociedad Británica de Gastroenterología (BSG) sugiere que, a partir de los 25 años, se realicen dos colonoscopias anuales [ 50 ] , y a los 35 años para los portadores de mutaciones en los genes MSH6 y PMS2 [ 50 ] .

Cáncer de endometrio/ovario

Se recomienda una ecografía transvaginal con o sin biopsia endometrial anualmente para la detección del cáncer de ovario y de endometrio. [ 51 ] En mujeres con síndrome de Lynch, se puede utilizar una prueba anual de sangre CA-125 para la detección del cáncer de ovario; sin embargo, existen datos limitados sobre la eficacia de esta prueba para reducir la mortalidad. [ 52 ]

Otros tipos de cáncer

También existen estrategias para detectar otros tipos de cáncer en etapas tempranas o reducir las probabilidades de desarrollarlos, las cuales las personas con síndrome de Lynch pueden comentar con su médico; sin embargo, su eficacia no está clara. [ 53 ] [ 54 ] Estas opciones incluyen:

  • Endoscopias superiores para detectar cáncer de estómago e intestino delgado cada 3 a 5 años, comenzando a los 30 años como muy pronto (preferiblemente en un entorno de investigación) [ 53 ] [ 54 ]
  • Análisis de orina anual para detectar cáncer de vejiga , comenzando a los 30 años como muy pronto (preferiblemente en un entorno de investigación) [ 53 ] [ 54 ]
  • Exámenes físicos y neurológicos anuales para detectar cáncer en el sistema nervioso central ( cerebro o médula espinal), comenzando a los 25 años como muy pronto [ 53 ].

Criterios de Ámsterdam

Los siguientes son los criterios de Ámsterdam para identificar candidatos de alto riesgo para pruebas genéticas moleculares: [ 55 ]

Criterios de Ámsterdam I (deben cumplirse todos los puntos): Los criterios de Ámsterdam I se publicaron en 1990; sin embargo, se consideró que no eran suficientemente sensibles. [ 56 ]

  • Tres o más miembros de la familia con un diagnóstico confirmado de cáncer colorrectal, uno de los cuales es un pariente de primer grado (padre, hijo, hermano) de los otros dos.
  • Dos generaciones sucesivas afectadas
  • Uno o más cánceres de colon diagnosticados antes de los 50 años.
  • Se ha excluido la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Los criterios de Ámsterdam II se desarrollaron en 1999 y mejoraron la sensibilidad diagnóstica del síndrome de Lynch al incluir cánceres de endometrio , intestino delgado, uréter y pelvis renal. [ 57 ]

Criterios de Ámsterdam II (deben cumplirse todos los puntos): [ 57 ]

  • Tres o más miembros de la familia con cánceres relacionados con HNPCC, uno de los cuales es pariente de primer grado de los otros dos.
  • Dos generaciones sucesivas afectadas
  • Uno o más cánceres relacionados con el HNPCC diagnosticados antes de los 50 años.
  • Se ha excluido la poliposis adenomatosa familiar (PAF).

Los criterios de Bethesda se desarrollaron en 1997 y posteriormente se actualizaron en 2004 por el Instituto Nacional del Cáncer para identificar a las personas que requieren pruebas adicionales para el síndrome de Lynch mediante MSI. A diferencia de los criterios de Ámsterdam, las directrices revisadas de Bethesda utilizan datos patológicos además de información clínica para ayudar a los profesionales sanitarios a identificar a las personas con alto riesgo. [ 56 ] [ 57 ]

Directrices revisadas de Bethesda

Si una persona cumple con alguno de los 5 criterios, se debe analizar el tumor o los tumores de esa persona para detectar MSI: [ 56 ]

  1. Cáncer colorrectal diagnosticado antes de los 50 años.
  2. Presencia de cánceres colorrectales sincrónicos o metacrónicos u otros cánceres asociados al síndrome de Lynch (por ejemplo, cánceres de endometrio, ovario, estómago, intestino delgado, páncreas, vías biliares, uréter, pelvis renal, cerebro, glándulas sebáceas, queratoacantomas ).
  3. Cáncer colorrectal con patología MSI-alta en una persona menor de 60 años.
  4. Cáncer colorrectal diagnosticado en una persona con uno o más familiares de primer grado con cáncer colorrectal o tumor asociado al síndrome de Lynch diagnosticado antes de los 50 años.
  5. Persona con cáncer colorrectal y dos o más familiares de primer o segundo grado con cáncer colorrectal o cáncer asociado al síndrome de Lynch diagnosticado a cualquier edad. [ 56 ] [ 57 ]

Estos criterios clínicos pueden ser difíciles de usar en la práctica, y los criterios clínicos usados ​​solos no detectan entre el 12 y el 68 por ciento de los casos de síndrome de Lynch. [ 56 ]

Tratamiento

La cirugía sigue siendo el tratamiento de primera línea para el síndrome de Lynch. Los pacientes con síndrome de Lynch que desarrollan cáncer colorrectal pueden ser tratados con una colectomía parcial o una colectomía total con anastomosis ileorrectal. Debido al mayor riesgo de cáncer colorrectal tras la colectomía parcial y a la calidad de vida similar después de ambas cirugías, la colectomía total puede ser el tratamiento de elección para el síndrome de Lynch, especialmente en pacientes jóvenes. [ 58 ]

Para la aparición de adenomas en el colon, se recomienda una polipectomía endoscópica completa junto con una colonoscopia de seguimiento posterior cada dos años después de la operación. [ 12 ]

Existe una controversia en curso sobre el beneficio de las terapias adyuvantes basadas en 5-fluorouracilo para los tumores colorrectales relacionados con el síndrome de Lynch, particularmente aquellos en estadios I y II. [ 59 ]

El bloqueo de puntos de control con terapia anti-PD-1 es ahora la terapia de primera línea preferida para el cáncer colorrectal avanzado con alta inestabilidad de microsatélites. [ 60 ]

La histerectomía y salpingo-ooforectomía profiláctica (extirpación del útero , las trompas de Falopio y los ovarios para prevenir el desarrollo de cáncer) se pueden realizar antes de que se desarrolle cáncer de ovario o de endometrio. [ 51 ]

Epidemiología

Aunque se desconoce la prevalencia exacta de las mutaciones causantes del síndrome de Lynch en la población general, estudios recientes estiman que es de 1 en 279 individuos, o 0,35 %. [ 61 ] [ 62 ] Se sabe que ciertas poblaciones tienen una mayor prevalencia de mutaciones fundadoras, incluyendo, pero no limitándose a, los canadienses franceses , los islandeses , los afroamericanos y los judíos asquenazíes . [ 61 ] [ 62 ] Las mutaciones causantes del síndrome de Lynch se encuentran en aproximadamente el 3 % de todos los cánceres colorrectales diagnosticados y en el 1,8 % de todos los cánceres de endometrio diagnosticados. [ 61 ] [ 62 ] La edad promedio de diagnóstico de cáncer en pacientes con este síndrome es de 44 años, en comparación con los 64 años en personas sin el síndrome. [ 63 ]

Sociedad

Hay varias organizaciones sin fines de lucro que brindan información y apoyo, entre ellas Lynch Syndrome International , AliveAndKickn, Lynch Syndrome UK [ 64 ] y Bowel Cancer UK. [ 65 ] En Estados Unidos, el Día Nacional de Concientización sobre el Síndrome de Lynch es el 22 de marzo. [ 66 ]

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Lecturas adicionales

Libros

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  • Graham Charkosky, Tiffany (2025). Prueba viviente: Cómo el amor desafió el legado genético . Seattle: Little A. ISBN 978-1662532207
  • Preguntas frecuentes sobre HNPCC archivadas el 15/08/2007 en Wayback Machine del Instituto Nacional de Salud
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre el síndrome de Lynch
  • hnpcc en NIH / UW GeneTests
  • Instituto Nacional del Cáncer: Resumen informativo sobre la genética del cáncer colorrectal
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