HOXA9

Dado que HOXA9 forma parte de la familia homeobox , implicada en la determinación de los planes corporales de los animales, ^{[ 9 ]} es probable que HOXA9 muestre una mayor expresión en células con mayor potencial de diferenciación. De hecho, en el linaje hematopoyético, se ha observado que HOXA9 se expresa preferentemente en las células madre hematopoyéticas (CMH) y se regula negativamente a medida que la célula se diferencia y madura. ^{[ 10 ]}

Se ha demostrado que los ratones knock-out HOXA9 desarrollan una reducción en el número de células progenitoras mieloides comunes circulantes , que se diferencian en células progenitoras eritroides. ^{[ 11 ]} El mismo estudio indicó que las deficiencias de HOXA9 afectaban específicamente al linaje de granulocitos del progenitor mieloide común, y fue en los ratones knock-out HOXA7 donde se vio afectado el linaje eritroide; sin embargo, ErythronDB muestra que HOXA7 se expresa de manera insignificante en todas las etapas de cada linaje eritroide. ^{[ 8 ]} Esto es algo que necesita ser investigado más a fondo y podría arrojar luz sobre las interacciones entre los genes de la familia HOXA.

Otro estudio encontró que las HSC con deleción de HOXA9 mostraron una disminución de 5 veces en la tasa de proliferación in vitro, así como una maduración retardada a progenitores comprometidos, específicamente la maduración mieloide, y que las tasas normales de proliferación y diferenciación podrían restablecerse reintroduciendo un vector HOXA9 en el cultivo. ^{[ 12 ]} In vivo, ratones irradiados letalmente con HSC con deleción de HOXA9 trasplantadas mostraron una reducción de 4 a 12 veces en la capacidad de repoblación. Además, desarrollaron un 60% menos de colonias mieloides y eritroides en la médula ósea en comparación con el tipo silvestre. ^{[ 13 ]} Además, los ratones transgénicos con sobreexpresión de HOXA9 desarrollaron un aumento de 15 veces en la cantidad de células progenitoras comprometidas en la médula ósea , ^{[ 14 ]} lo que indica que la sobreexpresión de HOXA9 induce la expansión de la población de HSC sin alterar la diferenciación.

A partir de estos resultados, parece que HOXA9 es importante para el mantenimiento de las poblaciones de células madre hematopoyéticas, así como para guiar su diferenciación, especialmente hacia los linajes mieloides (eritroides y granulocíticos).

A lo largo del desarrollo de un mamífero, existen tres etapas distintas de formación de eritrocitos: embrionaria, fetal y adulta. Los eritrocitos adultos son el tipo de célula sanguínea más común en los mamíferos , y su característica forma bicóncava,  diámetro de 7-8 μm y enucleación se encuentran entre las mayores similitudes entre las especies de mamíferos. ^{[ 15 ]} Sin embargo, los eritrocitos primitivos y fetales, que circulan durante las primeras etapas del desarrollo, son marcadamente diferentes de sus contrapartes adultas, más obviamente por su mayor tamaño, vida útil más corta, nucleación, contención de diferentes cadenas de hemoglobina y mayor afinidad por el oxígeno. ^{[ 16 ]} Las razones y funciones de estas diferencias no están bien establecidas.

HOXA9 es un candidato a ser uno de los genes responsables de estas diferencias morfológicas entre los linajes de eritrocitos, ya que se expresa de manera diferente en cada linaje. ^{[ 8 ]} En los precursores primitivos de eritrocitos, la expresión de HOXA9 es casi nula. Aumenta ligeramente en la etapa fetal y luego se expresa en gran medida en los precursores de eritrocitos adultos. Este perfil de expresión se relaciona con la importancia de HOXA9 en las HSC, ya que refleja el hecho de que las HSC están ausentes en el embrión en desarrollo, experimentan una producción inicial en la etapa fetal y son vitales en el adulto. Además, en los precursores fetales y adultos, no todas las etapas precursoras muestran expresión de HOXA9. La mayor parte de la expresión se encuentra en la etapa de proeritroblasto (P) y una cantidad menor en la etapa de eritroblasto basófilo (B). Hay una expresión casi nula en las etapas de ortonormoblasto (O) y reticulocito (R). ^{[ 8 ]} P y B son las dos primeras etapas de diferenciación comprometida en el linaje de eritrocitos, y esto implica que HOXA9 puede estar involucrado únicamente en la diferenciación y proliferación de HSC, en lugar del proceso de maduración de los eritrocitos.

Normalmente, HOXA9 se expresa en el cromosoma 7 y el gen de la nucleoporina NUP98 se expresa en el cromosoma 11. Sin embargo, una translocación genética que a veces ocurre en humanos mueve NUP98 al cromosoma 7, donde se fusiona con HOXA9 para formar el oncogén NUP98-HOXA9 . ^{[ 7 ]} Este oncogén ha sido ampliamente implicado en la leucemia mieloide aguda (LMA), y la expresión de este oncogén es el factor más correlacionado con un mal pronóstico de LMA. ^{[ 14 ]} Se ha descubierto que el oncogén aumenta las tasas de proliferación de las HSC mientras perjudica su diferenciación.

El oncogén de fusión HOXA9 provoca una tasa de proliferación de HSC 8 veces mayor después de 5 semanas de cultivo celular en comparación con las células de control, ^{[ 17 ]} y duplica el período de tiempo durante el cual las HSC pueden autorrenovarse a un promedio de 54,3 días, en comparación con las HSC humanas de control que dejaron de proliferar después de 27,3 días. ^{[ 18 ]}

Existen resultados contradictorios respecto al efecto del oncogén en la diferenciación de las HSC hacia el linaje eritroide. Un estudio observó que el oncogén tuvo un efecto perjudicial en la diferenciación de las HSC, especialmente en el linaje eritroide, ya que las colonias de proeritroblastos derivadas in vitro de HSC mutadas fueron menos numerosas en comparación con las derivadas de HSC de control, independientemente de los factores de crecimiento como la eritropoyetina y las interleucinas que se introdujeron en los cultivos. ^{[ 17 ]} Sin embargo, otro estudio observó que las colonias eritroides estaban el doble de pobladas en cultivos de HSC con el oncogén en comparación con las HSC de control. ^{[ 18 ]} Es posible que estas observaciones divergentes se deban a una diferenciación retardada de las HSC afectadas por el oncogén. El estudio que observó un aumento en el número de células eritroides señaló que este efecto proliferativo solo se pudo observar después de aproximadamente 3 semanas, y antes de esto, los números de células eran comparables o incluso menores para el cultivo con el oncogén. ^{[ 18 ]} El estudio que observó una disminución en el número de células no citó el momento de la medición, por lo que si fue dentro de las tres semanas posteriores al cultivo, la reducción del número puede atribuirse a este retraso.

Los proeritroblastos formados en las colonias densamente pobladas de cultivos de HSC con oncogenes son notablemente diferentes de los formados en las colonias de control. Al teñir las colonias con Giemsa , se demostró que las células derivadas del oncogén no estaban hemoglobinizadas, eran más grandes, mucho menos uniformes en forma y tenían un núcleo claramente grande. ^{[ 18 ]} Estas son algunas de las diferencias morfológicas clave entre los eritrocitos primitivos y los eritrocitos adultos. Por lo tanto, la fusión NUP98-HOXA9 puede dar lugar a una nueva población de eritrocitos primitivos en casos de LMA, y al investigar las diversas proteínas codificadas por este oncogén, puede ser posible no solo establecer algunas causas moleculares de la LMA, sino también identificar algunas proteínas cruciales involucradas en la eritropoyesis temprana que están ausentes durante la eritropoyesis adulta.

Existe una forma rara de LMA, la leucemia eritroide pura , donde solo los precursores eritroides de los progenitores mieloides son leucémicos, y no los precursores de los granulocitos. En esta forma de LMA, los niveles de eritroblastos pueden alcanzar hasta el 94,8 % de todas las células nucleadas en la médula ósea, ^{[ 19 ]} y las formas inmaduras de los eritroblastos, los proeritroblastos y los eritroblastos basófilos, se encuentran con mayor frecuencia. ^{[ 20 ]} Un estudio señaló que en los grupos leucémicos de control con LMA general, los eritroblastos inmaduros representaban el 8 % de todas las células eritroides, pero en un grupo con leucemia eritroide pura, este número fue de un mínimo del 40 %, y llegó hasta el 83 %. ^{[ 20 ]} Además, en el caso de la leucemia eritroide pura, los eritrocitos inmaduros son los más afectados morfológicamente, siendo más grandes y a veces bi- o trinucleares. ^{[ 20 ]} Por lo tanto, las etapas más afectadas del desarrollo de los eritrocitos en la leucemia eritroide pura son las mismas etapas en las que la expresión de HOXA9 es mayor.