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Virus del herpes simple

Los virus del herpes simple tipo 1 y 2 ( HSV-1 y HSV-2 ) son dos miembros de la familia Herpesviridae humana , un conjunto de virus que producen infecciones virales en la mayorí...

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Los virus del herpes simple tipo 1 y 2 ( HSV-1 y HSV-2 ) son dos miembros de la familia Herpesviridae humana , un conjunto de virus que producen infecciones virales en la mayoría de los humanos . [ 1 ] [ 2 ] Tanto el HSV-1 como el HSV-2 son muy comunes y contagiosos . Se pueden propagar cuando una persona infectada comienza a eliminar el virus .

En 2016, aproximadamente el 67% de la población mundial menor de 50 años tenía HSV-1. [ 3 ] Debido a que puede transmitirse a través de cualquier contacto íntimo, es una de las infecciones de transmisión sexual más comunes . [ 4 ]

Síntomas

Muchas de las personas infectadas nunca desarrollan síntomas. [ 5 ] Cuando aparecen, los síntomas pueden incluir ampollas acuosas en la piel de cualquier parte del cuerpo o en las membranas mucosas de la boca, los labios, la nariz, los genitales [ 1 ] o los ojos ( queratitis por herpes simple ). [ 6 ] Las lesiones sanan con una costra característica de la enfermedad herpética. A veces, los virus causan síntomas leves o atípicos durante los brotes. Sin embargo, también pueden causar formas más problemáticas de herpes simple. Como virus neurotrópicos y neuroinvasivos , el HSV-1 y el HSV-2 persisten en el cuerpo al esconderse del sistema inmunitario en los cuerpos celulares de las neuronas , particularmente en los ganglios sensoriales. Después de la infección inicial o primaria, algunas personas infectadas experimentan episodios esporádicos de reactivación viral o brotes. En un brote, el virus en una célula nerviosa se activa y se transporta a través del axón de la neurona a la piel, donde ocurre la replicación y la diseminación del virus, lo que puede causar nuevas llagas. [ 7 ]

Transmisión

El HSV-1 y el HSV-2 se transmiten por contacto con una persona infectada que presenta reactivaciones del virus. El HSV-1 y el HSV-2 se eliminan periódicamente, generalmente de forma asintomática.

En un estudio realizado en 2022 con personas que presentaron un primer episodio de infección genital por HSV-1, se detectó la eliminación del virus en la zona genital en el 12 % de los días a los 2 meses, porcentaje que disminuyó significativamente hasta el 7 % a los 11 meses. La mayor parte de la eliminación genital fue asintomática; las lesiones genitales y orales, así como la eliminación oral, fueron poco frecuentes. [ 8 ]

La mayoría de las transmisiones sexuales del HSV-2 ocurren durante períodos de eliminación asintomática . [ 9 ] La reactivación asintomática significa que el virus causa síntomas atípicos, sutiles o difíciles de notar que no se identifican como una infección activa por herpes, por lo que es posible adquirir el virus incluso si no hay ampollas o llagas activas de HSV. En un estudio, las muestras diarias de hisopado genital detectaron HSV-2 en una mediana del 12 al 28 % de los días entre quienes tuvieron un brote, y el 10 % de los días entre quienes tenían infección asintomática (sin brotes previos), y muchos de estos episodios ocurrieron sin un brote visible ("eliminación subclínica"). [ 10 ]

En otro estudio, 73 sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir valaciclovir 1 g diario o placebo durante 60 días cada uno en un diseño cruzado de dos vías . Se realizó una auto-recolección diaria de una muestra del área genital para la detección de HSV-2 mediante reacción en cadena de la polimerasa, con el fin de comparar el efecto del valaciclovir frente al placebo en la eliminación viral asintomática en sujetos inmunocompetentes, seropositivos para HSV-2 y sin antecedentes de infección sintomática por herpes genital. El estudio encontró que el valaciclovir redujo significativamente la eliminación viral durante los días subclínicos en comparación con el placebo, mostrando una reducción del 71%; el 84% de los sujetos no presentaron eliminación viral mientras recibían valaciclovir frente al 54% de los sujetos que recibieron placebo. Aproximadamente el 88% de los pacientes tratados con valaciclovir no presentaron signos ni síntomas reconocibles frente al 77% para el placebo. [ 11 ]

Para el HSV-2, la eliminación subclínica puede explicar la mayor parte de la transmisión. [ 10 ] Los estudios en parejas discordantes (una infectada con HSV-2, la otra no) muestran que la tasa de transmisión es de aproximadamente 5–8,9 por cada 10 000 contactos sexuales, y el uso de condones reduce considerablemente el riesgo de adquisición. [ 12 ] Los síntomas atípicos a menudo se atribuyen a otras causas, como una infección por hongos . [ 13 ] [ 14 ] El HSV-1 a menudo se adquiere por vía oral durante la infancia. También puede transmitirse sexualmente, incluido el contacto con la saliva, como los besos y el sexo oral . [ 15 ] Históricamente, el HSV-2 era principalmente una infección de transmisión sexual, pero las tasas de infecciones genitales por HSV-1 han ido en aumento durante las últimas décadas. [ 13 ]

Ambos virus también pueden transmitirse verticalmente durante el parto natural. [ 16 ] [ 17 ] Sin embargo, el riesgo de transmisión es mínimo si la madre no presenta síntomas ni ampollas expuestas durante el parto. El riesgo es considerable cuando la madre se infecta con el virus por primera vez al final del embarazo, lo que refleja una alta carga viral. [ 18 ]

El virus del herpes simple (VHS) es altamente inestable fuera del cuerpo humano. Si bien se ha demostrado su supervivencia a corto plazo en superficies en condiciones de laboratorio, el virus pierde rápidamente su infectividad una vez expuesto al aire. Por consiguiente, la transmisión a través de objetos inanimados como toallas o asientos de inodoro se considera generalmente extremadamente improbable. La transmisión del VHS ocurre principalmente por contacto directo con piel o mucosas infectadas, no a través de objetos compartidos. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Los virus del herpes simple pueden afectar áreas de la piel expuestas al contacto con una persona infectada. Un ejemplo de esto es el panadizo herpético , que es una infección por herpes en los dedos; era común encontrarlo en las manos de los cirujanos dentales antes del uso rutinario de guantes al tratar a los pacientes. Estrechar la mano de una persona infectada no transmite esta enfermedad. [ 23 ] La infección genital por HSV-2 aumenta el riesgo de adquirir el VIH . [ 24 ]

Virología

El HSV ha sido un virus modelo para numerosos estudios en biología molecular. Por ejemplo, uno de los primeros promotores funcionales en eucariotas se descubrió en el HSV (del gen de la timidina quinasa ) y la proteína viral VP16 es uno de los activadores transcripcionales más estudiados . [ 25 ]

Estructura viral

Reconstrucción tridimensional y animación de un ensamblaje en forma de cola en la cápside del HSV-1
Reconstrucción 3D de la cápside del HSV-1
Cápside del virus del herpes simple tipo 2

Los virus del herpes animal comparten algunas propiedades comunes. La estructura de los virus del herpes consiste en un genoma de ADN lineal, bicatenario y relativamente grande, encerrado dentro de una jaula proteica icosaédrica llamada cápside , que está envuelta en una bicapa lipídica llamada envoltura . La envoltura se une a la cápside a través de un tegumento . Esta partícula completa se conoce como virión . [ 26 ] El HSV-1 y el HSV-2 contienen cada uno al menos 74 genes (o marcos de lectura abiertos , ORF) dentro de sus genomas, [ 27 ] aunque la especulación sobre el hacinamiento genético permite hasta 84 genes codificadores de proteínas únicos por 94 ORF putativos. [ 28 ] Estos genes codifican una variedad de proteínas involucradas en la formación de la cápside, el tegumento y la envoltura del virus, así como en el control de la replicación y la infectividad del virus. Estos genes y sus funciones se resumen en la tabla a continuación.

Los genomas del HSV-1 y del HSV-2 son complejos y contienen dos regiones únicas llamadas región única larga (UL ) y región única corta (US ) . De los 74 ORF conocidos, UL contiene 56 genes virales, mientras que US contiene solo 12. [ 27 ] La ​​transcripción de los genes del HSV es catalizada por la ARN polimerasa II del huésped infectado. [ 27 ] Los genes de expresión temprana inmediata , que codifican proteínas, por ejemplo, ICP22 [ 29 ] que regulan la expresión de los genes virales tempranos y tardíos, son los primeros en expresarse tras la infección. La expresión de los genes tempranos se produce a continuación, para permitir la síntesis de enzimas implicadas en la replicación del ADN y la producción de ciertas glicoproteínas de la envoltura . La expresión de los genes tardíos ocurre al final; este grupo de genes codifica predominantemente proteínas que forman la partícula viral. [ 27 ]

Cinco proteínas de (U L ) forman la cápside viral: UL6 , UL18, UL35, UL38 y la proteína principal de la cápside UL19. [ 26 ]

Entrada celular

Diagrama simplificado de la replicación del HSV

La entrada del HSV en una célula huésped implica que varias glicoproteínas en la superficie del virus envuelto se unen a sus receptores transmembrana en la superficie celular. Muchos de estos receptores son luego atraídos hacia el interior de la célula, lo que se cree que abre un anillo de tres heterodímeros gHgL que estabilizan una conformación compacta de la glicoproteína gB, de modo que esta se proyecta hacia afuera y perfora la membrana celular. [ 30 ] La envoltura que cubre la partícula viral se fusiona con la membrana celular, creando un poro a través del cual el contenido de la envoltura viral ingresa a la célula huésped.

Las etapas secuenciales de entrada del HSV son análogas a las de otros virus . En primer lugar, los receptores complementarios en el virus y la superficie celular acercan las membranas viral y celular. Las interacciones de estas moléculas forman un poro de entrada estable a través del cual el contenido de la envoltura viral se introduce en la célula huésped. El virus también puede ser endocitado después de unirse a los receptores, y la fusión podría ocurrir en el endosoma . En micrografías electrónicas, se ha observado la fusión de las capas externas de las bicapas lipídicas viral y celular; [ 31 ] esta hemifusión puede estar en la vía habitual de entrada o puede ser generalmente un estado detenido más propenso a ser capturado que un mecanismo de entrada transitorio.

En el caso de un virus del herpes, las interacciones iniciales ocurren cuando dos glicoproteínas de la envoltura viral, llamadas glicoproteína C (gC) y glicoproteína B (gB), se unen a un polisacárido de la superficie celular llamado heparán sulfato . A continuación, la principal proteína de unión al receptor, la glicoproteína D (gD), se une específicamente a al menos uno de los tres receptores de entrada conocidos. [ 32 ] Estos receptores celulares incluyen el mediador de entrada del herpesvirus ( HVEM ), la nectina -1 y el heparán sulfato 3-O. Los receptores de nectina generalmente producen adhesión célula-célula, para proporcionar un punto de unión fuerte para el virus a la célula huésped. [ 30 ] Estas interacciones acercan las superficies de la membrana y permiten que otras glicoproteínas incrustadas en la envoltura viral interactúen con otras moléculas de la superficie celular. Una vez unida al HVEM, la gD cambia su conformación e interactúa con las glicoproteínas virales H (gH) y L (gL), que forman un complejo. La interacción de estas proteínas de membrana puede dar lugar a un estado de hemifusión. La interacción de gB con el complejo gH/gL crea un poro de entrada para la cápside viral. [ 31 ] gB interactúa con los glicosaminoglicanos en la superficie de la célula huésped.

Inoculación genética

Después de que la cápside viral entra en el citoplasma celular , comienza a expresar la proteína viral ICP27 . ICP27 es una proteína reguladora que causa una interrupción en la síntesis de proteínas del huésped y la utiliza para la replicación viral. ICP27 se une con una enzima celular Serina-Arginina Proteína Quinasa 1, SRPK1 . La formación de este complejo hace que SRPK1 se desplace del citoplasma al núcleo, y el genoma viral se transporta al núcleo celular . [ 33 ] Una vez unida al núcleo en un poro de entrada nuclear, la cápside expulsa su contenido de ADN a través del portal de la cápside. El portal de la cápside está formado por 12 copias de la proteína del portal, UL6, dispuestas como un anillo; las proteínas contienen una secuencia de cremallera de leucina de aminoácidos , que les permite adherirse entre sí. [ 34 ] Cada cápside icosaédrica contiene un único portal, ubicado en un vértice . [ 35 ] [ 36 ] El ADN sale de la cápside en un único segmento lineal. [ 37 ]

Cambios en la cromatina de la célula huésped y secuestro molecular

Durante la infección lítica, el HSV-1 puede alterar sustancialmente la organización de la cromatina del huésped. Se ha demostrado que las infecciones inducen una compactación global de la cromatina del huésped y su redistribución hacia la periferia nuclear. Mientras tanto, el ADN viral se acumula en los compartimentos de replicación viral (VRC). Dentro de estos compartimentos, el virus recluta la maquinaria transcripcional y topológica del huésped, incluyendo la ARN polimerasa II, la topoisomerasa I y el complejo de cohesina, secuestrándolas efectivamente de los genes del huésped. Esta redistribución se correlaciona con una reducción de la transcripción del huésped y la alteración de características de orden superior de la cromatina, como los bucles de cromatina y los dominios de asociación topológica (TAD), aunque la separación más amplia entre los compartimentos de eucromatina y heterocromatina se mantiene en gran medida. [ 38 ]

Evasión inmunitaria

El HSV evade el sistema inmunitario interfiriendo con la presentación de antígenos MHC de clase I en la superficie celular, bloqueando el transportador asociado al procesamiento de antígenos (TAP) inducido por la secreción de ICP-47 por el HSV. En la célula huésped, TAP transporta péptidos de epítopos de antígenos virales digeridos desde el citosol al retículo endoplasmático, permitiendo que estos epítopos se combinen con moléculas MHC de clase I y se presenten en la superficie celular. La presentación de epítopos virales con MHC de clase I es un requisito para la activación de los linfocitos T citotóxicos (CTL), los principales efectores de la respuesta inmunitaria mediada por células contra las células infectadas por virus. ICP-47 impide el inicio de una respuesta CTL contra el HSV, permitiendo que el virus sobreviva durante un período prolongado en el huésped. [ 39 ] El HSV generalmente produce efecto citopático (ECP) dentro de las 24 a 72 horas posteriores a la infección en líneas celulares permisivas, lo que se observa por la formación de placas clásicas. Sin embargo, también se han reportado aislamientos clínicos de HSV-1 que no mostraron ningún efecto citopático (ECP) en cultivos celulares Vero y A549 durante varios pases, con bajos niveles de expresión de proteínas virales. Probablemente, estos aislamientos de HSV-1 estén evolucionando hacia una forma más "críptica" para establecer una infección crónica, revelando así otra estrategia para evadir el sistema inmunitario del huésped, además de la latencia neuronal. [ 40 ]

Replicación

Micrografía que muestra el efecto citopático viral del HSV (multinucleación, cromatina en vidrio esmerilado).

Tras la infección de una célula, se produce una cascada de proteínas del virus del herpes, denominadas inmediata-temprana, temprana y tardía. La investigación mediante citometría de flujo en otro miembro de la familia del virus del herpes, el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , indica la posibilidad de una etapa lítica adicional , retardada-tardía. [ 41 ] Estas etapas de la infección lítica, en particular la tardía, son distintas de la etapa de latencia. En el caso del HSV-1, no se detectan productos proteicos durante la latencia, mientras que sí se detectan durante el ciclo lítico. [ 42 ]

Las proteínas tempranas transcritas se utilizan en la regulación de la replicación genética del virus. Al entrar en la célula, una proteína α-TIF se une a la partícula viral y ayuda en la transcripción temprana inmediata . La proteína de supresión del huésped del virión (VHS o UL41) es muy importante para la replicación viral. [ 43 ] Esta enzima detiene la síntesis de proteínas en el huésped, degrada el ARNm del huésped , ayuda en la replicación viral y regula la expresión génica de las proteínas virales. El genoma viral viaja inmediatamente al núcleo, pero la proteína VHS permanece en el citoplasma. [ 44 ] [ 45 ]

Las proteínas tardías forman la cápside y los receptores en la superficie del virus. El empaquetamiento de las partículas virales  —incluidos el genoma , el núcleo y la cápside— ocurre en el núcleo de la célula. Allí, los concatémeros del genoma viral se separan por escisión y se colocan en las cápsides formadas. El HSV-1 experimenta un proceso de envoltura primaria y secundaria. La envoltura primaria se adquiere por gemación en la membrana nuclear interna de la célula. Esta luego se fusiona con la membrana nuclear externa. El virus adquiere su envoltura final por gemación en vesículas citoplasmáticas . [ 46 ]

infección latente

Los HSV pueden persistir en una forma quiescente pero persistente conocida como infección latente, especialmente en los ganglios neurales . [ 1 ] El ADN circular del genoma del HSV reside en el núcleo celular como un episoma . [ 47 ] El HSV-1 tiende a residir en los ganglios trigéminos , mientras que el HSV-2 tiende a residir en los ganglios sacros , pero estas son solo tendencias históricas. Durante la infección latente de una célula, los HSV expresan el ARN del transcripto asociado a la latencia (LAT) . El LAT regula el genoma de la célula huésped e interfiere con los mecanismos naturales de muerte celular. Al mantener las células huésped, la expresión de LAT preserva un reservorio del virus, lo que permite recurrencias periódicas posteriores, generalmente sintomáticas, o "brotes" característicos de la no latencia. Ya sean sintomáticas o no las recurrencias, la diseminación viral ocurre para infectar a un nuevo huésped.

Una proteína presente en las neuronas puede unirse al ADN del virus del herpes y regular la latencia . El ADN del virus del herpes contiene un gen para una proteína llamada ICP4, que es un importante transactivador de genes asociados con la infección lítica en HSV-1. [ 48 ] Los elementos que rodean el gen de ICP4 se unen a una proteína conocida como factor de silenciamiento restrictivo neuronal humano (NRSF) o factor de transcripción de silenciamiento del elemento represor humano (REST) . Cuando se une a los elementos del ADN viral, se produce una desacetilación de histonas sobre la secuencia del gen ICP4 para impedir el inicio de la transcripción de este gen, impidiendo así la transcripción de otros genes virales involucrados en el ciclo lítico. [ 48 ] [ 49 ] Otra proteína del HSV revierte la inhibición de la síntesis de la proteína ICP4. ICP0 disocia NRSF del gen ICP4 y, por lo tanto, impide el silenciamiento del ADN viral. [ 50 ]

genoma

El genoma del HSV abarca aproximadamente 150.000 pb y consta de dos segmentos únicos, denominados único largo (UL) y único corto (US), así como repeticiones invertidas terminales ubicadas en sus extremos, denominadas repetición larga (RL) y repetición corta (RS). También existen elementos menores de "redundancia terminal" (α) en los extremos de RS. La disposición general es RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α, donde cada par de repeticiones se invierte mutuamente. Toda la secuencia se encapsula en una repetición directa terminal. Las partes larga y corta tienen cada una sus propios orígenes de replicación , con OriL ubicado entre UL28 y UL30 y OriS ubicado en un par cerca de RS. [ 51 ] Dado que los segmentos L y S pueden ensamblarse en cualquier dirección, pueden invertirse libremente entre sí, formando diversos isómeros lineales. [ 52 ]

expresión génica

Los genes del HSV se expresan en tres clases temporales: genes de expresión temprana inmediata (IE o α), genes de expresión temprana (E o β) y genes de expresión tardía (γ). Sin embargo, la progresión de la expresión génica viral es más bien gradual que en etapas claramente diferenciadas. Los genes de expresión temprana inmediata se transcriben justo después de la infección y sus productos génicos activan la transcripción de los genes de expresión temprana. Los productos de los genes de expresión temprana ayudan a replicar el ADN viral. La replicación del ADN viral , a su vez, estimula la expresión de los genes de expresión tardía, que codifican las proteínas estructurales. [ 25 ]

La transcripción de los genes de expresión temprana inmediata (IE) comienza justo después de que el ADN del virus ingresa al núcleo. Todos los genes virales son transcritos por la ARN polimerasa II del huésped . Si bien las proteínas del huésped son suficientes para la transcripción viral, las proteínas virales son necesarias para la transcripción de ciertos genes. [ 25 ] Por ejemplo, VP16 desempeña un papel importante en la transcripción de los genes IE y la partícula viral la introduce en la célula huésped, por lo que no es necesario producirla previamente. De manera similar, las proteínas IE RS1 (ICP4), UL54 (ICP27) e ICP0 promueven la transcripción de los genes de expresión temprana (E). Al igual que los genes IE, los promotores de los genes de expresión temprana contienen sitios de unión para factores de transcripción celulares. Una proteína de expresión temprana, ICP8, es necesaria tanto para la transcripción de los genes de expresión tardía como para la replicación del ADN. [ 25 ]

Más adelante en el ciclo de vida del HSV, la expresión de los genes tempranos inmediatos y tempranos se desactiva. Esto está mediado por proteínas virales específicas, como ICP4, que se autoreprime al unirse a elementos en su promotor. Como consecuencia, la disminución de los niveles de ICP4 conduce a una reducción de la expresión de los genes tempranos y tardíos, ya que ICP4 es importante para ambos. [ 25 ]

Es importante destacar que el HSV desactiva la síntesis de ARN, ADN y proteínas de la célula huésped para dirigir los recursos celulares a la producción viral. En primer lugar, la proteína viral VHS induce la degradación de los ARNm existentes al inicio de la infección. Otros genes virales impiden la transcripción y traducción celular. Por ejemplo, ICP27 inhibe el empalme de ARN , de modo que los ARNm virales (que normalmente no se empalman) obtienen una ventaja sobre los ARNm del huésped. Finalmente, las proteínas virales desestabilizan ciertas proteínas celulares implicadas en el ciclo celular del huésped , de manera que tanto la división celular como la replicación del ADN de la célula huésped se ven afectadas en favor de la replicación viral. [ 25 ]

Evolución

Los genomas del virus del herpes simple tipo 1 se pueden clasificar en seis clados . [ 59 ] Cuatro de ellos se encuentran en África Oriental , uno en Asia Oriental y uno en Europa y América del Norte . Esto sugiere que el virus pudo haberse originado en África Oriental. El ancestro común más reciente de las cepas euroasiáticas parece haber evolucionado hace aproximadamente 60 000 años. [ 60 ] Los aislados de HSV-1 de Asia Oriental presentan un patrón inusual que actualmente se explica mejor por las dos oleadas migratorias responsables del poblamiento de Japón . [ 60 ]

Los genomas del virus del herpes simple tipo 2 se pueden dividir en dos grupos: uno de distribución global y otro limitado principalmente al África subsahariana . [ 61 ] El genotipo de distribución global ha experimentado cuatro recombinaciones antiguas con el virus del herpes simple tipo 1. También se ha informado que el HSV-1 y el HSV-2 pueden tener eventos de recombinación contemporáneos y estables en huéspedes infectados simultáneamente con ambos patógenos. En todos los casos, el HSV-2 adquiere partes del genoma del HSV-1, a veces cambiando partes de su epítopo antigénico en el proceso. [ 62 ]

Se ha estimado que la tasa de mutación es de aproximadamente 1,38 × 10⁻⁷ sustituciones /sitio/año. [ 59 ] En el ámbito clínico, las mutaciones en el gen de la timidina quinasa o en el gen de la ADN polimerasa han causado resistencia al aciclovir . Sin embargo, la mayoría de las mutaciones ocurren en el gen de la timidina quinasa en lugar del gen de la ADN polimerasa. [ 63 ]

Otro análisis ha estimado que la tasa de mutación en el genoma del virus del herpes simple tipo 1 es de 1,82 × 10⁻⁸ sustituciones de nucleótidos por sitio por año. Este análisis sitúa al ancestro común más reciente de este virus hace aproximadamente 710 000 años. [ 64 ]

Los virus del herpes simple tipo 1 y 2 divergieron hace unos 6  millones de años . [ 62 ]

Tratamiento

Al igual que otros herpesvirus , los virus del herpes simple establecen una infección latente de por vida y, por lo tanto, no pueden erradicarse del cuerpo con los tratamientos actuales. [ 65 ]

El tratamiento generalmente implica fármacos antivirales de uso general que interfieren con la replicación viral, reducen la gravedad física de las lesiones asociadas al brote y disminuyen la probabilidad de transmisión a otras personas. Estudios en poblaciones de pacientes vulnerables han indicado que el uso diario de antivirales como aciclovir [ 66 ] y valaciclovir puede reducir las tasas de reactivación. [ 14 ] El uso extensivo de fármacos antiherpéticos ha llevado al desarrollo de cierta resistencia a los medicamentos , lo que a su vez puede provocar el fracaso del tratamiento. Por lo tanto, se están investigando ampliamente nuevas fuentes de fármacos para abordar el problema. En enero de 2020, se publicó un artículo de revisión exhaustivo que demostró la eficacia potencial de ciertos compuestos químicos derivados de productos naturales como fármacos prometedores contra el HSV. [ 67 ] La ​​piritiona , un ionóforo de zinc , ha mostrado actividad antiviral contra el herpes simple. [ 68 ]

Enfermedad de Alzheimer y demencia

En 1979, se informó que existe un posible vínculo entre el HSV-1 y la enfermedad de Alzheimer , en personas con el alelo epsilon4 del gen APOE . [ 69 ] El HSV-1 parece ser particularmente dañino para el sistema nervioso y aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. El virus interactúa con los componentes y receptores de las lipoproteínas , lo que puede conducir al desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. [ 70 ] Esta investigación identifica a los HSV como el patógeno más claramente vinculado al establecimiento de la enfermedad de Alzheimer. [ 71 ] Según un estudio realizado en 1997, sin la presencia del alelo del gen , el HSV-1 no parece causar ningún daño neurológico ni aumentar el riesgo de Alzheimer. [ 72 ] Sin embargo, un estudio prospectivo más reciente publicado en 2008 con una cohorte de 591 personas mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes con anticuerpos que indicaban una reactivación reciente del HSV y aquellos sin estos anticuerpos en la incidencia de la enfermedad de Alzheimer, sin correlación directa con el alelo APOE-epsilon4. [ 73 ] El ensayo tuvo una muestra pequeña de pacientes que no tenían el anticuerpo al inicio, por lo que los resultados deben interpretarse con cautela.

En 2011, científicos de la Universidad de Manchester demostraron que el tratamiento de células infectadas con HSV1 con agentes antivirales disminuía la acumulación de β-amiloide y proteína tau , y también disminuía la replicación del HSV-1. [ 74 ]

Un estudio retrospectivo de 2018 realizado en Taiwán con 33.000 pacientes reveló que la infección por el virus del herpes simple aumentaba el riesgo de demencia 2,56 veces (IC del 95%: 2,3-2,8) en pacientes que no recibían medicamentos antiherpéticos (2,6 veces para infecciones por HSV-1 y 2,0 veces para infecciones por HSV-2). Además, los pacientes infectados por HSV que recibían medicamentos antiherpéticos (p. ej., aciclovir , famciclovir , ganciclovir , idoxuridina , penciclovir , tromantadina , valaciclovir o valganciclovir ) mostraron un menor riesgo de demencia en comparación con aquellos sin tratamiento (cociente de riesgos ajustado = 0,092 [intervalo de aclaramiento del 95% = 0,079-0,108], p < 0,001). [ 75 ]

En 2024, un estudio de cohorte de 1002 participantes demostró un riesgo duplicado de demencia (cociente de riesgos = 2,26, intervalo de confianza = 1,08–4,72, p = 0,031) entre las personas con anticuerpos de inmunoglobulina G contra el VHS, lo que indica que se había producido una infección por VHS en algún momento de la vida, en comparación con las personas no infectadas. [ 76 ] Este estudio resalta la importancia de investigar la asociación entre la infección por VHS y el desarrollo de la demencia.

Reactivación de la multiplicidad

La reactivación por multiplicidad (RM) es el proceso mediante el cual los genomas virales que contienen daño inactivador interactúan dentro de una célula infectada para formar un genoma viral viable. La RM se descubrió originalmente con el bacteriófago T4, un virus bacteriano, pero posteriormente también se encontró con virus patógenos como el virus de la influenza, el VIH-1, el adenovirus simio 40, el virus vaccinia, el reovirus, el poliovirus y el virus del herpes simple. [ 77 ]

Cuando las partículas de HSV se exponen a dosis de un agente dañino del ADN que serían letales en infecciones únicas, pero luego se les permite sufrir infecciones múltiples (es decir, dos o más virus por célula huésped), se observa MR. La supervivencia mejorada del HSV-1 debido a MR ocurre tras la exposición a diferentes agentes dañinos del ADN, incluyendo metil metanosulfonato , [ 78 ] trimetilpsoraleno (que causa enlaces cruzados entre cadenas de ADN), [ 79 ] [ 80 ] y luz UV. [ 81 ] Después del tratamiento de HSV genéticamente marcado con trimetilpsoraleno, la recombinación entre los virus marcados aumenta, lo que sugiere que el daño del trimetilpsoraleno estimula la recombinación. [ 79 ] MR del HSV parece depender parcialmente de la maquinaria de reparación recombinacional de la célula huésped, ya que las células de fibroblastos de la piel defectuosas en un componente de esta maquinaria (es decir, células de pacientes con síndrome de Bloom) son deficientes en MR. [ 81 ]

Estas observaciones sugieren que la MR en las infecciones por HSV implica la recombinación genética entre genomas virales dañados, lo que da como resultado la producción de virus progenie viables. El HSV-1, al infectar las células huésped, induce inflamación y estrés oxidativo. [ 82 ] Por lo tanto, parece que el genoma del HSV puede sufrir daño oxidativo en el ADN durante la infección, y que la MR puede mejorar la supervivencia y la virulencia viral en estas condiciones.

Utilizar como agente anticancerígeno

El virus del herpes simple modificado se considera una posible terapia contra el cáncer y se ha sometido a extensas pruebas clínicas para evaluar su capacidad oncolítica (destructora de células cancerosas). [ 83 ] Los datos provisionales de supervivencia global del ensayo de fase 3 de Amgen con un virus del herpes genéticamente atenuado , publicados en 2013, sugieren eficacia contra el melanoma . [ 84 ]

Uso en el rastreo de conexiones neuronales

El virus del herpes simple también se utiliza como marcador transneuronal para definir las conexiones entre neuronas atravesando las sinapsis. [ 85 ]

El HSV-2 es la causa más común de la meningitis de Mollaret . [ 86 ] El HSV-1 puede provocar casos potencialmente mortales de encefalitis por herpes simple . [ 87 ] Los virus del herpes simple también se han estudiado en trastornos del sistema nervioso central como la esclerosis múltiple , pero la investigación ha sido contradictoria e inconclusa. [ 88 ]

Tras un diagnóstico de infección por herpes simple genital, los pacientes pueden desarrollar un episodio de depresión profunda . Además de ofrecer medicamentos antivirales para aliviar los síntomas y acortar su duración, los médicos también deben abordar el impacto en la salud mental de un nuevo diagnóstico. Proporcionar información sobre la alta prevalencia de estas infecciones, sus tratamientos eficaces y las terapias futuras en desarrollo puede brindar esperanza a los pacientes que, de otro modo, estarían desmoralizados.

Se ha constatado que la infección por HSV del sistema nervioso central aumenta la mortalidad por todas las causas en Dinamarca: un exceso de mortalidad del 19,3 % para el HSV-1 y del 5,3 % para el HSV-2 durante el primer año de infección. Además, se observaron menores tasas de empleo y mayores tasas de pensiones por discapacidad. [ 89 ]

Investigación

Existen vacunas de uso común contra algunos herpesvirus, como la vacuna veterinaria HVT/LT (vacuna contra la laringotraqueítis por vector de herpesvirus de pavo). Sin embargo, previene la aterosclerosis (que histológicamente refleja la aterosclerosis en humanos) en los animales vacunados. [ 90 ] [ 91 ] Las únicas vacunas humanas disponibles contra herpesvirus son contra el virus varicela-zóster , que se administra a niños alrededor de su primer cumpleaños para prevenir la varicela (varicela) o a adultos para prevenir un brote de herpes zóster (culebrilla). Sin embargo, no existe una vacuna humana contra los virus del herpes simple. A partir de 2022, se están llevando a cabo estudios preclínicos y clínicos activos sobre el herpes simple en humanos; se están desarrollando vacunas tanto para el tratamiento como para la prevención.

Véase también

Referencias

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