Hemolisina

Las hemolisinas son lípidos y proteínas que provocan la lisis de los glóbulos rojos al alterar la membrana celular . Si bien la actividad lítica de algunas hemolisinas de origen microbiano sobre los glóbulos rojos puede ser de gran importancia para la obtención de nutrientes, muchas hemolisinas producidas por patógenos no causan una destrucción significativa de los glóbulos rojos durante la infección. Sin embargo, las hemolisinas suelen ser capaces de lisar los glóbulos rojos in vitro .

Si bien la mayoría de las hemolisinas son compuestos proteicos, algunas son biosurfactantes lipídicos . ^{[ 1 ]}

Muchas bacterias producen hemolisinas que pueden detectarse en el laboratorio. Ahora se cree que muchos hongos clínicamente relevantes también producen hemolisinas. ^{[ 2 ]} Las hemolisinas pueden identificarse por su capacidad de lisar glóbulos rojos in vitro .

Las hemolisinas no solo afectan a los eritrocitos, sino también a otras células sanguíneas, como los leucocitos (glóbulos blancos). La hemolisina de Escherichia coli es potencialmente citotóxica para los monocitos, linfocitos y macrófagos , provocando su autólisis y muerte.

La visualización de la hemólisis de los glóbulos rojos en placas de agar facilita la categorización de Streptococcus .

Una forma en que la hemolisina lisa los eritrocitos es formando poros en las bicapas de fosfolípidos . ^{[ 3 ] [ 4 ]} Otras hemolisinas lisan los eritrocitos hidrolizando los fosfolípidos en la bicapa.

Hemolisinas de Staphylococcus aureus

α-Hemolisina

Secretada por Staphylococcus aureus , esta toxina se une a la membrana externa, con la consiguiente oligomerización de los monómeros de la toxina para formar canales llenos de agua. ^{[ 6 ]} Estos son responsables de fenómenos osmóticos, despolarización celular y pérdida de moléculas vitales (p. ej., ATP), lo que conduce a la muerte celular. ^{[ 7 ]}

β-Hemolisina

La β-hemolisina (hlb; Q2FWP1 ) es una toxina de la fosfolipasa C secretada por S. aureus . Al investigar los eritrocitos de oveja, se descubrió que su mecanismo tóxico consiste en la hidrólisis de un lípido de membrana específico, la esfingomielina , que constituye el 50% de la membrana celular. Esta degradación fue seguida por un aumento notable de fosforilcolina debido a la liberación de fósforo orgánico de la esfingomielina y, finalmente, causó la lisis celular. ^{[ 8 ]}

γ-Hemolisina

Las γ-hemolisinas son toxinas formadoras de poros de la misma familia que la α-hemolisina. Son únicas porque constan de dos componentes, por lo que se las denomina toxinas bicomponentes ( InterPro : IPR003963 ). En comparación con la β-hemolisina, tiene mayor afinidad por las fosfocolinas con cadenas acilo saturadas cortas, especialmente si tienen forma cónica, mientras que los lípidos cilíndricos (p. ej., esfingomielina) dificultan su actividad. El proceso lítico, que se observa con mayor frecuencia en los leucocitos, se produce por la formación de poros inducida por un octámero oligomerizado que se organiza en una estructura anular. Una vez formado el preporo, se forma uno más estable, denominado barril β. En esta última etapa, el octámero se une a la fosfatidilcolina . ^{[ 9 ]} 

La estructura de varias hemolisinas se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X en las conformaciones solubles y formadoras de poros. Por ejemplo, la α-hemolisina de Staphylococcus aureus forma un barril β homoheptamérico en las membranas biológicas. ^{[ 10 ]} La citolisina de Vibrio cholerae ^{[ 11 ]} también forma un poro heptamérico, sin embargo, la γ-hemolisina de Staphylococcus aureus ^{[ 12 ]} forma un poro que es octamérico .

El heptámero de α-hemolisina de Staphylococcus aureus tiene forma de hongo y mide hasta 100 Å de diámetro y 100 Å de altura. Un canal transmembrana accesible al disolvente recorre el eje séptuple y varía de 14 Å a 46 Å de diámetro. En el exterior del barril β antiparalelo de 14 hebras hay un cinturón hidrofóbico de aproximadamente 30 Å de ancho que proporciona una superficie complementaria a la porción no polar de la bicapa lipídica. Las interfaces están compuestas tanto por enlaces salinos como por enlaces de hidrógeno , así como por interacciones hidrofóbicas , y estos contactos proporcionan estabilidad molecular al heptámero en soluciones de SDS incluso hasta 65  °C. ^{[ 13 ]}

Se cree que las hemolisinas son responsables de muchos procesos en las células del huésped. Por ejemplo, el hierro puede ser un factor limitante en el crecimiento de diversas bacterias patógenas. ^{[ 14 ]} Dado que el hierro libre puede generar radicales libres dañinos , generalmente se mantiene en bajas concentraciones dentro del cuerpo. Los glóbulos rojos son ricos en hemo que contiene hierro . La lisis de estas células libera hemo al medio, lo que permite que las bacterias absorban el hierro libre. Pero la hemolisina está relacionada con las bacterias no solo de esta manera, sino también de otras.

Como se mencionó anteriormente, la hemolisina es un factor de virulencia potencial producido por microorganismos , que puede poner en riesgo la salud humana. Si bien puede causar patologías graves , muchos casos de hemólisis no representan un peligro para la salud. Sin embargo, la combinación de hemolisinas (producidas por microorganismos patógenos durante las infecciones) con otros factores de virulencia puede poner en mayor riesgo la vida humana.

La principal consecuencia de la hemólisis es la anemia hemolítica , una afección que implica la destrucción de los eritrocitos y su posterior eliminación del torrente sanguíneo , antes de lo esperado en condiciones normales. Dado que la médula ósea no puede producir eritrocitos con la suficiente rapidez para satisfacer las necesidades del organismo, el oxígeno no llega adecuadamente a los tejidos. Como consecuencia, pueden aparecer síntomas como fatiga , dolor , arritmias , agrandamiento del corazón o incluso insuficiencia cardíaca, entre otros. ^{[ 15 ]}

Dependiendo del tipo de hemolisina y del microorganismo que la produce, la manifestación de los síntomas y las enfermedades puede variar de un caso a otro:

• La alfa-hemolisina de la E. coli uropatógena produce infecciones extraintestinales y puede causar cistitis , pielonefritis y sepsis . La alfa-hemolisina del Staphylococcus aureus puede causar enfermedades graves, como neumonía.
• La aerolisina de Aeromonas sobria infecta el tracto intestinal, pero también puede causar sepsis y meningitis .
• La listeriolisina de Listeria monocytogenes (una bacteria intracelular facultativa que prolifera dentro de las células huésped, principalmente macrófagos y monocitos) provoca la degradación de las membranas de los fagosomas , pero no representa un peligro potencial para la membrana plasmática de la célula.

Tanto la aerolisina como la alfa-hemolisina son sintetizadas por bacterias extracelulares que infectan superficies tisulares específicas.

Las hemolisinas han demostrado ser un factor dañino para los órganos vitales, a través de la actividad de Staphylococcus aureus . S. aureus es un patógeno peligroso que puede llevar a las células a infecciones necrotizantes generalmente reconocidas por una respuesta inflamatoria masiva que conduce al daño tisular o incluso a la destrucción del tejido. Hay un claro ejemplo de esto: la neumonía producida por S. aureus . ^{[ 16 ]} En este caso, se ha demostrado que la alfa-hemolisina participa en la inducción de la lesión pulmonar necrótica mediante el uso del inflamasoma NLRP3 , que es responsable de los procesos inflamatorios y de la piroptosis . La neumonía causada por S. aureus es una enfermedad común en algunas áreas, lo que es la razón de los numerosos estudios en el campo de la inmunología dirigidos a desarrollar nuevos fármacos para curar fácilmente o prevenir este tipo de neumonía. Actualmente, se cree que la apiegnina y la beta- ciclodextrina alivian la neumonía por S. aureus , mientras que se cree que los anticuerpos anti alfa-hemolisina brindan protección. ^{[ 17 ]}

Otros hallazgos muestran que el principal factor de virulencia de S. aureus , la toxina formadora de poros α-hemolisina (Hla), es el factor secretado responsable de la activación de una vía autofágica alternativa . Se ha demostrado que esta respuesta autofágica se inhibe al elevar artificialmente los niveles intracelulares de cAMP . ^{[ 18 ]} Este proceso también está mediado por los factores de intercambio RAPGEF3 y RAP2B .

Otro punto interesante es que el pretratamiento de leucocitos con dosis de alfa-hemolisina en las que sobrevivió casi el 80% de las células disminuyó la capacidad de estas para fagocitar bacterias y partículas, así como para realizar quimiotaxis . La activación prematura de los leucocitos y la inhibición de la fagocitosis y la quimiotaxis por la alfa-hemolisina, si ocurren in vivo , aumentarían considerablemente la supervivencia ante un ataque de E. coli . ^{[ 19 ]}

Algunas hemolisinas, como la listeriolisina O , permiten que las bacterias evadan el sistema inmunitario escapando de los fagosomas . Las hemolisinas también pueden mediar en la evasión bacteriana de las células huésped.

Dado que las hemolisinas son producidas por organismos patógenos, el tratamiento principal consiste en la ingesta de antibióticos específicos para el patógeno causante de la infección. Además, algunas hemolisinas pueden ser neutralizadas por la acción de anticuerpos anti-hemolisina , lo que previene un efecto hemolítico más prolongado y peligroso en el organismo.

Cuando las células sanguíneas se destruyen demasiado rápido, se pueden administrar suplementos adicionales de ácido fólico y hierro o, en casos de emergencia, una transfusión de sangre. En raras ocasiones, es necesario extirpar el bazo , ya que este órgano filtra la sangre y elimina las células muertas o dañadas del torrente sanguíneo, lo que agrava la falta de eritrocitos. ^{[ 22 ]}

• Hemólisis (microbiología)
• Toxinas formadoras de poros
• Staphylococcus aureus

• Hemolisinas en los Encabezamientos de Materias Médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.