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Fluoximesterona

La fluoximesterona , vendida bajo las marcas Halotestin y Ultandren, entre otras, es un medicamento androgénico y esteroide anabólico (EAA) que se utiliza en el tratamiento de l...

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La fluoximesterona , vendida bajo las marcas Halotestin y Ultandren, entre otras, es un medicamento androgénico y esteroide anabólico (EAA) que se utiliza en el tratamiento de los niveles bajos de testosterona en hombres, el retraso de la pubertad en niños, el cáncer de mama en mujeres y la anemia . [ 1 ] Se toma por vía oral . [ 1 ]

Los efectos secundarios de la fluoximesterona incluyen síntomas de masculinización como acné , aumento del vello corporal , cambios en la voz y aumento del deseo sexual . [ 1 ] También puede causar daño hepático y efectos secundarios cardiovasculares como presión arterial alta . [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] El fármaco es un andrógeno sintético y esteroide anabólico y, por lo tanto, es un agonista del receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [ 1 ] [ 9 ] Tiene fuertes efectos androgénicos y moderados efectos anabólicos , lo que lo hace útil para producir masculinización. [ 1 ] [ 10 ]

La fluoximesterona se describió por primera vez en 1956 y se introdujo para uso médico en 1957. [ 1 ] [ 11 ] Además de su uso médico, la fluoximesterona se utiliza para mejorar el físico y el rendimiento . [ 1 ] El fármaco es una sustancia controlada en muchos países, por lo que su uso no médico es generalmente ilícito. [ 1 ]

Usos médicos

La fluoximesterona se utiliza o se ha utilizado en el tratamiento del hipogonadismo , la pubertad tardía y la anemia en varones, y en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres. [ 1 ] [ 12 ] Está específicamente aprobada en uno o más países para el tratamiento del hipogonadismo en varones, la pubertad tardía en niños y el cáncer de mama en mujeres. [ 13 ] Las guías de prescripción actuales en Estados Unidos solo incluyen como indicaciones el tratamiento de la deficiencia de andrógenos en varones y el cáncer de mama en mujeres. [ 1 ]

La fluoximesterona es menos eficaz que la testosterona para inducir la masculinización, pero es útil para mantener la masculinización ya establecida en adultos. [ 14 ]

Formularios disponibles

La fluoximesterona está disponible en forma de comprimidos orales de 2, 5 y 10  mg . [ 15 ]

Usos no médicos

La fluoximesterona es utilizada con fines de mejora del físico y del rendimiento por atletas de competición , culturistas y levantadores de pesas . [ 1 ]

Efectos secundarios

Entre los efectos secundarios que se han asociado con la fluoximesterona se incluyen acné , edema , seborrea / dermatitis seborreica , alopecia , hirsutismo , engrosamiento de la voz , virilización en general, rubor facial , ginecomastia , dolor mamario , trastornos menstruales , hipogonadismo , atrofia testicular , agrandamiento del clítoris , agrandamiento del pene , priapismo , aumento de la agresividad , agrandamiento de la próstata , toxicidad cardiovascular y hepatotoxicidad , entre otros. [ 1 ] [ 16 ]

Farmacología

Farmacodinámica

Como AAS, la fluoximesterona es un agonista del receptor de andrógenos (AR), de forma similar a los andrógenos como la testosterona y la DHT. [ 1 ] [ 17 ] Es un sustrato de la 5α-reductasa como la testosterona, y por lo tanto se potencia en los llamados tejidos "androgénicos" como la piel , los folículos pilosos y la glándula prostática a través de la transformación en 5α-dihidrofluoximesterona . [ 1 ] [ 17 ] [ 4 ] Por lo tanto, la fluoximesterona tiene una relación relativamente baja de actividad anabólica a androgénica de forma similar a la testosterona y la metiltestosterona . [ 1 ] [ 17 ] Sin embargo, la fluoximesterona es proporcionalmente menos androgénica y más anabólica que la metiltestosterona y la testosterona. [ 10 ]

Se ha informado que la fluoximesterona no es aromatizable debido al impedimento estérico de su grupo hidroxilo C11β , [ 18 ] y por lo tanto no se considera que tenga propensión a producir efectos estrogénicos como ginecomastia o retención de líquidos . [ 1 ] [ 19 ] Sin embargo, paradójicamente, existe un informe de caso de ginecomastia grave inducida por fluoximesterona, y también se ha informado ginecomastia asociada con fluoximesterona en otras publicaciones, aunque esto puede no deberse a la actividad estrogénica. [ 20 ] Se cree que la fluoximesterona posee poca o ninguna actividad progestogénica . [ 1 ] [ 17 ]

Debido a la presencia de su grupo 17α-metilo, el metabolismo de la fluoximesterona se ve impedido, lo que resulta en que sea activa por vía oral , aunque también hepatotóxica . [ 1 ] [ 17 ]

inhibición de la 11β-HSD

Se ha descubierto que la fluoximesterona actúa como un potente inhibidor de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) ( IC 50 Tooltip Concentración inhibitoria media máxima = 60–630  nM), con una potencia comparable a la del inhibidor de la 11β-HSD2, el ácido glicirretínico . [ 7 ] [ 8 ] Esta acción de la fluoximesterona es única entre los AAS y probablemente esté relacionada con su grupo 11β-hidroxilo. [ 7 ] La 11β-HSD2 es responsable de la inactivación de los glucocorticoides cortisol y corticosterona (en cortisona y 11-dehidrocorticosterona , respectivamente). [ 7 ] [ 8 ] La inhibición de la 11β-HSD2 por la fluoximesterona puede provocar una sobreactivación del receptor de mineralocorticoides y efectos secundarios asociados, como hipertensión y retención de líquidos , y se ha planteado la hipótesis de que está implicada en los efectos cardiovasculares y otros efectos adversos de la fluoximesterona. [ 7 ] [ 8 ]

Actividad glucocorticoide

A diferencia de otros AAS, la fluoximesterona tiene características estructurales en común con los corticosteroides , incluyendo sus grupos fluoruro C9α e hidroxilo C11β . [ 21 ] En relación con esto, tiene una afinidad débil ( micromolar ) pero potencialmente clínicamente significativa por el receptor de glucocorticoides . [ 22 ]

Farmacocinética

La fluoximesterona tiene aproximadamente un 80% de biodisponibilidad oral , a diferencia de la testosterona, ya que el grupo metilo C17α de la fluoximesterona inhibe el metabolismo de primer paso . [ 3 ] [ 1 ] Tiene una afinidad muy baja por la globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) del suero humano, menos del 5% de la de la testosterona y menos del 1% de la de la DHT. [ 23 ] El fármaco se metaboliza en el hígado , principalmente por 6β- hidroxilación , 5α- y 5β-reducción , 3α- y 3β-ceto-oxidación y 11β-hidroxi-oxidación . [ 4 ] Sus metabolitos activos conocidos incluyen 5α-dihidrofluoximesterona y 11-oxofluoximesterona . [ 4 ] [ 7 ] [ 24 ] [ 10 ] La fluoximesterona tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 9,2 horas, que es larga en relación con la de la testosterona. [ 5 ] Se elimina en la orina , con menos del 5% excretado sin cambios. [ 3 ] [ 4 ] 

Química

La fluoximesterona, también conocida como 9α-fluoro-11β-hidroxi-17α-metiltestosterona o como 9α-fluoro-17α-metilandrost-4-en-11β,17β-diol-3-ona, es un esteroide androstano sintético y un derivado 17α-alquilado de la testosterona (androst-4-en-17β-ol-3-ona). [ 25 ] [ 26 ] Es específicamente el derivado de la testosterona con un átomo de flúor en la posición C9α, un grupo hidroxilo en la posición C11β y un grupo metilo en la posición C17α. [ 25 ] [ 26 ]

Síntesis

Primer paso: El primer paso en la síntesis de fluoximesterona es la oxidación microbiológica de androstenediona ( 1.11 ) disponible comercialmente por Actinomyces ; esto introduce un grupo hidroxilo en la posición 11 α ( 1.12 ), que luego se oxida a una cetona usando el reactivo de Jones, produciendo la 3,11,17-tricetona, adrenosterona ( 1.13 ). La pirrolidina reacciona para formar una enamina ( 1.14 ) mediante reacción con el grupo 3 α -ceto, protegiéndolo de la alquilación en un paso posterior. La regioselectividad de la pirrolidina para la reacción en la posición 3 α se produce inherentemente en la estructura de la adrenosterona, debido a la posición de los grupos metilo estéricamente voluminosos. En pasos posteriores, la alquilación del grupo 17-ceto ( 1.14 ) mediante reactivo de Grignard, la adición de hidruro en la posición 11 ( 1.15 ) y la regeneración del grupo 3-ceto protegido dan como resultado el material de partida ( 1.16 ) para las etapas finales de la síntesis de fluoximesterona. Esto implica transformaciones sintéticas más convencionales.

Esquema que muestra la síntesis completa de fluoximesterona a partir de andrestenidona.

Paso dos: El 11 α -hidroxilo del material de partida ( 1.16 ) es sulfonilado por cloruro de p- toluenosulfonilo; la adición de trimetilamina (base) desprotona el 11 α -carbono, produciendo una eliminación (E 2 ) de tosilato (pk a - 5) para dar el olefina ( 1.17 ). La estereoselectividad de la reacción entre la olefina y el ácido hipobromoso (HOBr) en la base, N -bromosuccinimida (NBS), está determinada por la formación de un intermedio de bromonio; el catión bromonio electrófilo se aproxima a la cara α menos impedida estéricamente del anillo y es atacado por la densidad de electrones π del alqueno. El ion hidróxido ataca entonces desde arriba del anillo ( cara β ) en el carbono 11, dando como resultado una estructura ( 1.18 ) por la adición estereoselectiva de hidroxilo y bromo a través del doble enlace. La adición de hidróxido de sodio produce la desprotonación del 11 α -hidroxilo, y la estructura resultante experimenta una formación intramolecular de un anillo epoxi S N 2. El anillo epoxi del β -epóxido ( 1.19 ) se protona para dar un intermedio de ion oxironio. En un proceso concertado, el fluoruro ataca la cara α del anillo desde abajo, mientras se rompe uno de los dos enlaces oxígeno-carbono en la cara opuesta; regenerando así el 11 α -hidroxilo en posición trans respecto al sustituyente de flúor. La estructura resultante ( 1.20 ) es el esteroide androgénico fluoximesterona.

Detección en fluidos corporales

La detección de halotestina y otros esteroides anabólicos ilegales en el deporte se logra mediante la identificación por GC-MS de esteroides anabólicos excretados en la orina y sus metabolitos. En una prueba para halotestina, un residuo seco obtenido de una muestra de orina se disuelve en dimetilformamida y un complejo de trióxido de azufre-piridina y se calienta con una solución de carbonato de potasio al 1%. La halotestina y muchos de sus metabolitos contienen dos grupos hidroxilo polares, lo que da lugar a enlaces de hidrógeno intermoleculares que aumentan su punto de ebullición y reducen su volatilidad. Para obtener una muestra gaseosa para GC-MS, los productos de hidrólisis se extraen, se disuelven en metanol y se derivatizan para formar ésteres volátiles de trimetilsililo (TMS) mediante la adición de N -metil- N -trimetilsilil-trifluoroacetamida (MSTFA) y trimetilsililimidazol (TMSImi). [ 27 ]

Historia

La fluoximesterona se describió por primera vez en 1956 y se introdujo para uso médico en los Estados Unidos en 1957. [ 1 ] [ 11 ] Con el tiempo, el uso de la fluoximesterona se ha vuelto cada vez más controvertido y limitado. [ 1 ]

Sociedad y cultura

Nombres genéricos

Fluoximesterona es el nombre genérico del fármaco y su nombre común internacional (DCI) , Farmacopea de los Estados Unidos ( USP ) , Nombre aprobado británico (BAN) , Denominación común italiana (DCIT ) y Nombre aceptado japonés (JAN) , mientras que fluoximestérone es su denominación común francesa (DCF) . [ 25 ] [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]

Nombres de marcas

Entre las marcas comerciales de fluoximesterona se incluyen Android-F, Androxy, Halotestin, Ora-Testryl y Ultandren, entre otras. [ 25 ] [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ]

Disponibilidad

Estados Unidos

La fluoximesterona es uno de los pocos esteroides anabólicos androgénicos (EAA) que aún están disponibles para uso médico en los Estados Unidos . [ 30 ] Los otros (a agosto de 2023) son la testosterona , el cipionato de testosterona , el enantato de testosterona , el undecanoato de testosterona , la metiltestosterona y la oximetolona . [ 30 ]

Otros países

La disponibilidad de fluoximesterona fuera de los Estados Unidos sigue siendo escasa, pero se comercializa en algunos otros países como México , Moldavia y Taiwán . [ 1 ] [ 29 ]

La fluoximesterona, junto con otros esteroides anabólicos androgénicos (EAA), es una sustancia controlada de la lista III en los Estados Unidos según la Ley de Sustancias Controladas . [ 31 ]

Referencias

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Llewellyn W (2011). Anabólicos . Molecular Nutrition Llc. págs. 500–508 . ISBN  978-0-9828280-1-4.
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