Haploinsuficiencia

La haploinsuficiencia en genética describe un modelo de acción génica dominante en organismos diploides , en el que una sola copia del alelo de tipo silvestre en un locus , en combinación heterocigótica con un alelo variante, es insuficiente para producir el fenotipo de tipo silvestre . La haploinsuficiencia puede surgir de una mutación de pérdida de función, de novo o heredada , en el alelo variante, de modo que produce poco o ningún producto génico (a menudo una proteína ). Aunque el otro alelo, el estándar, sigue produciendo la cantidad estándar de producto, el producto total es insuficiente para producir el fenotipo estándar. Este genotipo heterocigótico puede resultar en un fenotipo no estándar o subestándar, perjudicial y/o patológico. La haploinsuficiencia es la explicación estándar para los alelos dominantes perjudiciales.

En el caso alternativo de haplosuficiencia , el alelo con pérdida de función se comporta como se describió anteriormente, pero el único alelo estándar en el genotipo heterocigoto produce suficiente producto génico para generar el mismo fenotipo estándar que se observa en el homocigoto . La haplosuficiencia explica la dominancia típica del alelo "estándar" sobre los alelos variantes, donde la identidad fenotípica de los genotipos heterocigotos y homocigotos para el alelo lo define como dominante, en contraposición a un fenotipo variante producido únicamente por el genotipo homocigoto para el alelo alternativo, lo que lo define como recesivo.

La alteración en la dosis génica , causada por la pérdida de un alelo funcional, también se denomina insuficiencia alélica.

Aproximadamente 3.000 genes humanos no pueden tolerar la pérdida de uno de los dos alelos. ^{[ 1 ]}

Un ejemplo de esto se observa en el síndrome de Williams , un trastorno del neurodesarrollo causado por la haploinsuficiencia de genes en 7q11.23. La haploinsuficiencia se debe a la variación en el número de copias (CNV) de 28 genes, provocada por la deleción de aproximadamente 1,6 Mb. Estos genes, cuya dosis es sensible, son vitales para el lenguaje humano y la cognición constructiva. ^{[ 2 ]}

Otro ejemplo es la haploinsuficiencia de la transcriptasa inversa de la telomerasa, que conduce a la anticipación en la disqueratosis congénita autosómica dominante . Se trata de un trastorno hereditario poco frecuente caracterizado por manifestaciones cutáneas anormales, que resultan en insuficiencia de la médula ósea , fibrosis pulmonar y una mayor predisposición al cáncer. Una mutación nula en el motivo D del dominio de la transcriptasa inversa de la proteína telomerasa, hTERT, conduce a este fenotipo. Por lo tanto, la dosis de telomerasa es importante para mantener la proliferación tisular. ^{[ 3 ]}

Existe una variante de haploinsuficiencia para mutaciones en el gen PRPF31 , causa conocida de retinosis pigmentaria autosómica dominante . Este gen presenta dos alelos de tipo silvestre: uno de alta expresividad y otro de baja expresividad. Cuando el gen mutante se hereda junto con el alelo de alta expresividad, no se observa el fenotipo de la enfermedad. Sin embargo, si se heredan tanto el alelo mutante como el de baja expresividad, los niveles residuales de proteína disminuyen por debajo de los necesarios para una función normal, y se manifiesta el fenotipo de la enfermedad. ^{[ 4 ]}

La variación del número de copias (CNV) se refiere a las diferencias en el número de copias de una región particular del genoma. Esto da lugar a un exceso o una escasez de genes sensibles a la dosis. Los reordenamientos genómicos, es decir, las deleciones o duplicaciones, son causados ​​por el mecanismo de recombinación homóloga no alélica (NAHR). En el caso del síndrome de Williams, la microdeleción incluye el gen ELN . La hemicigosidad de la elastina es responsable de la estenosis aórtica supravalvular , la obstrucción en el flujo sanguíneo del ventrículo izquierdo en el corazón. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Otros ejemplos incluyen:

• Algunos tipos de cáncer
• Síndrome de deleción 1q21.1
• Síndrome 5q- en el síndrome mielodisplásico (SMD)
• Síndrome de deleción 22q11.2
• síndrome de CHARGE
• Disostosis cleidocraneal
• síndrome de Ehlers-Danlos
• Demencia frontotemporal causada por mutaciones en la progranulina
• Deficiencia de GLUT1 (síndrome de De Vivo) ^{[ 7 ]}
• Haploinsuficiencia de A20
• Haploinsuficiencia de PRR12 ^{[ 8 ] [ 9 ]}
• Holoprosencefalia causada por haploinsuficiencia en el gen Sonic Hedgehog.
• Síndrome de Holt-Oram
• Síndrome de Marfan ^{[ 10 ]}
• Síndrome de Phelan-McDermid
• Polidactilia
• Síndrome de Dravet
• ZTTK
• Síndrome FOXP1
• Síndrome relacionado con NR4A2

El método más directo para detectar la haploinsuficiencia es la deleción heterocigótica de un alelo en un organismo modelo. Esto se puede realizar en células de cultivo tisular o en organismos unicelulares como la levadura ( Saccharomyces cerevisiae ). ^{[ 11 ]}

• Ebert, BL; et  al. (2008). "Identificación de RPS14 como un gen del síndrome 5q- mediante un análisis de interferencia de ARN" . Nature . 451 ( 451): 335– 340. Bibcode : 2008Natur.451..335E . doi : 10.1038/nature06494 . PMC 3771855. PMID 18202658 .  
• Griffiths, Anthony J.; et  al. (200). Introducción al análisis genético (8.ª  ed.). WH Freeman. ISBN 0-7167-4939-4.{{cite book}}: Incompatibilidad de ISBN/Fecha ( ayuda )