Síndrome ZTTK

Las características oculares distintivas del síndrome ZTTK son ojos hundidos, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo y cejas horizontales. ^{[ 1 ]} Los niños con síndrome ZTTK pueden presentar problemas de visión, incluyendo atrofia óptica y discapacidad visual cerebral , lo que resulta en respuestas visuales deficientes. ^{[ 1 ]} El estrabismo (desalineación o cruce de los ojos al mirar un objeto), la hipermetropía directa (hipermetropía) y el nistagmo (movimientos repetitivos e incontrolados de los ojos) están frecuentemente presentes. ^{[ 3 ]}

Las personas con síndrome ZTTK presentan dismorfias faciales distintivas de leves a moderadas. Los rasgos faciales distintivos incluyen asimetría facial, orejas de implantación baja, retracción del tercio medio facial, abombamiento frontal, ^{[ 4 ]} un puente nasal deprimido y/o ancho y un filtrum liso o corto. ^{[ 1 ]}

Las anomalías multisistémicas son comunes en el síndrome ZTTK. La mayoría de las personas diagnosticadas con el síndrome ZTTK presentan malformaciones congénitas como malformaciones urogenitales, defectos cardíacos y paladar alto o hendido. ^{[ 1 ]}

También se han observado defectos congénitos como un tabique auricular adelgazado, defectos del tabique ventricular , conducto arterioso persistente , riñón displásico y agenesia de pulmón y vesícula biliar. ^{[ 4 ]} Se han observado anomalías musculoesqueléticas de todo el cuerpo en pacientes con síndrome de ZTTK, incluyendo hemivértebras, escoliosis o cifosis , contracturas, laxitud articular, ^{[ 4 ]} hipermovilidad articular e hipotonía . ^{[ 1 ]} Durante el período neonatal, las dificultades persistentes para la alimentación se asocian con retraso del crecimiento y baja estatura en la mayoría de los individuos con síndrome de ZTTK. ^{[ 4 ]}

El retraso del desarrollo es común en pacientes con síndrome ZTTK y parece aumentar progresivamente la gravedad de la discapacidad intelectual con la edad. ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que el desarrollo de las habilidades motoras gruesas y finas, así como las habilidades lingüísticas fluidas y receptivas, se retrasan en la edad de desarrollo. También se han observado macrocefalia y anomalías de la sustancia blanca cerebral. ^{[ 5 ]} Las convulsiones suelen desarrollarse entre los 1 y los 6 años de edad. ^{[ 3 ]}

Las mutaciones del gen SON pueden afectar el metabolismo y la función mitocondrial en recién nacidos con síndrome de ZTTK. El cribado metabólico confirmó la disfunción mitocondrial y los defectos de O-glicosilación en individuos con síndrome de ZTTK. ^{[ 1 ]} La disminución de los niveles de inmunoglobulina A y/o inmunoglobulina G identificada en pacientes con síndrome de ZTTK dio lugar a anomalías de la coagulación. ^{[ 2 ]}

Muchos individuos con síndrome ZTTK han identificado heterocigosidad para una deleción de novo de 4 pares de bases ^{[ 5 ] [ 6 ]} mutación de novo en el exón 3 en el gen SON ^{[ 1 ]} e inserción puntual de novo de 2 bases en el exón, ^{[ 1 ]} que resulta en haploinsuficiencia o un cambio de marco y terminación prematura en el dominio arginina / serina (RS). Las células de sangre periférica de los pacientes muestreados confirmaron niveles disminuidos del transcrito de ARN mutante, consistente con haploinsuficiencia. ^{[ 1 ]} Otras mutaciones observadas incluyen una mutación sin sentido , una deleción en marco de aminoácidos y una deleción de gen completo. ^{[ 1 ]} La duplicación puntual heterocigota de novo de 1 base en el exón 3 y la deleción puntual de 1 base en el exón 4 del gen SON resultaron en un cambio de marco y terminación prematura. ^{[ 4 ]} El ADN parental ha confirmado que las mutaciones de novo son comunes en pacientes con síndrome ZTTK. ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que las mutaciones de pérdida de función de novo y la haploinsuficiencia del gen SON causan malformaciones del desarrollo profundas durante el desarrollo embrionario , como se observa en las manifestaciones fenotípicas del síndrome ZTTK. ^{[ 4 ]}

SON es una proteína grande que consta de 2426 aminoácidos y secuencias repetidas. ^{[ 7 ]} SON se localiza en la región cromosómica humana 21q22.11 en las manchas nucleares y consta de 12 exones. ^{[ 8 ]} El exón 3 del gen SON es particularmente grande, representando el 82% de toda la región codificante. ^{[ 1 ]} La mayoría de las variantes de SON encontradas en individuos con síndrome ZTTK se localizan en el exón 3. ^{[ 4 ]}

El gen SON codifica la proteína SON, que puede unirse al ADN y al ARN. ^{[ 9 ]} La proteína SON se localiza principalmente en las manchas nucleares y participa en diversos procesos celulares como la transcripción, la regulación del ciclo celular y la organización subnuclear del empalme del ARN mensajero precursor (ARNm). ^{[ 9 ] [ 10 ]}

SON contiene varios dominios, como el dominio rico en RS, un dominio de parche G y un motivo de unión a ARN de doble cadena. ^{[ 7 ] [ 11 ]} La presencia de estos dominios es necesaria para que SON medie el empalme constitutivo y alternativo. ^{[ 1 ]} El dominio rico en RS sirve para localizar SON en las manchas nucleares junto con los factores de procesamiento del pre-ARNm. ^{[ 9 ]} Los dominios funcionales y la localización específica de SON en las manchas nucleares han indicado su papel en el empalme del pre-ARNm. ^{[ 9 ]}

SON también desempeña un papel clave en el empalme alternativo de exones. SON es necesario para la estabilidad del genoma, ya que garantiza la eficiencia del empalme de ARN en sitios de empalme constitutivos y alternativos débiles. Los genes del ciclo celular dependientes de SON poseen un sitio de empalme 5' o 3' débil y dependen de SON para asegurar un empalme eficiente y el reconocimiento del espliceosoma. ^{[ 7 ]}

El gen SON también desempeña un papel fundamental durante el desarrollo. SON se expresa preferentemente en células madre indiferenciadas. ^{[ 9 ]} La disminución de SON provoca la diferenciación de las células madre. ^{[ 9 ]}

Las células madre embrionarias humanas (hESC) son capaces de sufrir diferenciación específica de linaje en tipos celulares específicos, lo que se conoce como pluripotencia . ^{[ 12 ]} Las células madre pluripotentes, como las hESC, pueden sufrir gastrulación para dar origen a las tres capas germinales. ^{[ 9 ]}

Un nivel significativo de expresión de SON en el tejido fetal ha sugerido un papel regulador de SON en la proliferación y/o diferenciación celular durante el desarrollo embrionario al influir en el empalme de genes de mantenimiento de la pluripotencia. ^{[ 13 ]} La expresión de factores de transcripción como el factor SON y los modificadores epigenéticos regulan la pluripotencia de las células madre embrionarias humanas (hESC) al asegurar que los genes se sometan al empalme de ARN para crear un transcrito de ARN maduro. ^{[ 14 ]}

El gen SON es necesario para el empalme de ARN de los transcritos que codifican la proteína del ciclo celular TUBG1 y los genes que mantienen la pluripotencia de las células madre embrionarias humanas (hESC): PRDM14, OCTA, E4F1 y MED24. ^{[ 12 ]} Dado que OCT4 participa en el circuito transcripcional central de las hESC, la desregulación de OCT4 induce la diferenciación celular. PRDM14 es un regulador de la pluripotencia y MED24 es un complejo mediador esencial para el mantenimiento de la pluripotencia. ^{[ 12 ]} En las células madre embrionarias de tipo silvestre, la unión de SON a los transcritos de ARN de genes reguladores de la pluripotencia como PRDM14 y OCT4 da como resultado un empalme correcto y el mantenimiento de la pluripotencia. ^{[ 14 ]}

La regulación negativa de SON puede afectar la regulación de los transcritos reguladores mitóticos y causar defectos en la supervivencia celular y el proceso de desarrollo. ^{[ 9 ]} El agotamiento de SON causa una disminución del crecimiento celular, ^{[ 7 ] [ 15 ] [ 16 ]} procesos de microtúbulos desordenados y separación desordenada de los polos del huso, causando una detención mitótica en la metafase y un deterioro grave de la integridad del genoma. ^{[ 7 ] [ 15 ] [ 16 ]} Las células mitóticas sin SON funcional tienen un aumento de roturas de ADN de doble cadena y formación de micronúcleos. ^{[ 15 ]} En consecuencia, la estabilidad del genoma y la regulación del ciclo celular se ven comprometidas, lo que contribuye al desarrollo de defectos multiorgánicos en pacientes con síndrome ZTTK. ^{[ 7 ]}

El empalme aberrante y las mutaciones heterocigotas de pérdida de función de novo en el gen SON alteran el proceso de expresión génica y pueden provocar haploinsuficiencia de SON. ^{[ 17 ] [ 5 ]} Los individuos con síndrome ZTTK y haploinsuficiencia de SON presentan una expresión reducida de ARNm y productos de empalme de ARN anormales de numerosos genes necesarios para la migración de células neuronales, los procesos metabólicos y el neurodesarrollo del cerebro. ^{[ 5 ]}

Los análisis de ARN de individuos afectados con síndrome ZTTK confirmaron la regulación negativa de genes esenciales para la migración neuronal y la organización de la corteza ( TUBG1 , FLNA , PNKP , WDR62 , PSMD3 , HDAC6 ) y el metabolismo ( PCK2 , PFKL , IDH2 , ACY1 y ADA ). ^{[ 1 ]} El empalme de ARN aberrante mediado por SON resulta de la acumulación de transcritos mal empalmados. ^{[ 1 ]} Los productos de ARN mal empalmados son causados ​​por una retención significativa de intrones (TUBG1, FLNA, PNKP, WDR62, PSMD3, PCK2, PFKL, IDH2 y ACY1) y salto de exones (HDAC6 y ADA). ^{[ 1 ]} En contraste, los padres de individuos con síndrome ZTTK muestran una ausencia de productos de ARN mal empalmados. ^{[ 1 ]}

El agotamiento de SON regula negativamente y causa un empalme aberrante de los factores de pluripotencia, OCT4 , PRDM14 , MED24 y E4F1 , induciendo la diferenciación espontánea de hESC seguida de muerte celular generalizada. ^{[ 12 ] [ 14 ]} Como SON actúa como un activador del empalme de intrones , el agotamiento de SON conduce a una mayor retención de intrones y salto de exones en hESC en genes reguladores del ciclo celular y la identidad de hESC. ^{[ 18 ]} Las mutaciones en el gen SON y/o la haploinsuficiencia de SON comprometen el empalme de ARN mediado por SON y contribuyen a los complejos defectos del desarrollo observados en individuos con síndrome de ZTTK. ^{[ 1 ]} La función errónea de SON causa una producción insuficiente de objetivos posteriores, inestabilidad del genoma y progresión del ciclo celular interrumpida que son fundamentales para los defectos del desarrollo y las anomalías orgánicas en individuos con síndrome de ZTTK. Por ejemplo, la haploinsuficiencia de FLNA observada en individuos con síndrome de ZTTK es la causa principal de un trastorno cerebral poco frecuente, la heterotopia nodular periventricular . Las mutaciones de pérdida de función de novo en TUBG1 pueden provocar microcefalia y malformaciones corticales debido a una alteración en el empalme de ARN mediado por SON en individuos afectados por el síndrome de ZTTK. ^{[ 19 ]}

También se ha estudiado la consecuencia de la haploinsuficiencia de SON en el desarrollo embrionario en modelos animales de pez cebra ( Danio rerio). Se observó una variedad de defectos del desarrollo, incluyendo colas dobladas, acortadas o nudosas, curvaturas corporales masivas con ejes corporales deformados, malformaciones oculares y microcefalia. ^{[ 1 ]} Los embriones que sobrevivieron durante un período de tiempo más prolongado tienen fenotipos más severos, como malformaciones espinales con edema cerebral, imitando características observadas en individuos afectados por el síndrome ZTTK. ^{[ 1 ]}

El diagnóstico precoz del síndrome ZTTK puede determinarse mediante imágenes cerebrales. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) del cerebro de pacientes con síndrome ZTTK han revelado anomalías significativas. ^{[ 1 ]}

Se observaron patrones de giro anormales, incluyendo polimicrogiria ; muchos pliegues inusualmente pequeños en el cerebro, giros simplificados; número reducido y apariencia superficial de los giros, y heterotopia nodular periventricular; falla de las neuronas para migrar adecuadamente durante el desarrollo temprano del cerebro fetal. ^{[ 3 ] [ 20 ]}

La ventriculomegalia también puede observarse en la resonancia magnética, donde los ventrículos laterales se dilatan en el feto y pueden contribuir a retrasos en el desarrollo en individuos con síndrome de ZTTK. ^{[ 3 ]} Otra característica común observada en pacientes con síndrome de ZTTK son las malformaciones de Arnold-Chiari , que son defectos estructurales en el cerebelo que se manifiestan durante el desarrollo fetal y pueden provocar problemas de visión, escoliosis o cifosis en pacientes con síndrome de ZTTK. ^{[ 21 ]}

Otras características patológicas observadas en las resonancias magnéticas de individuos con síndrome ZTTK incluyen quistes aracnoideos , hipoplasia del cuerpo calloso y de los hemisferios cerebelosos y pérdida de la sustancia blanca periventricular. ^{[ 1 ]}

La mayoría de las personas con síndrome ZTTK se identifican en la primera infancia debido a retrasos en el desarrollo y discapacidades intelectuales. ^{[ 22 ]} Sin embargo, un diagnóstico formal de discapacidad intelectual solo puede realizarse mediante una puntuación en una prueba de CI inferior a 70. ^{[ 21 ]}

La secuenciación del exoma completo (WES) puede utilizarse como una herramienta imparcial en la evaluación diagnóstica de individuos con sospecha de trastornos genéticos como el síndrome ZTTK. ^{[ 1 ]} Mediante WES, se identificaron individuos con variantes truncadoras de SON y características clínicas superpuestas.

El síndrome ZTTK se ha identificado como un trastorno del neurodesarrollo asociado a una mutación de novo en el gen SON mediante WES. Se sabe que el gen SON es una causa importante de discapacidad intelectual grave y trastornos del desarrollo consecuentes. ^{[ 22 ]} La primera variante truncadora de novo en SON se reconoció en un grupo de individuos con discapacidad intelectual grave. ^{[ 5 ]} La secuenciación de Sanger o el uso de WES de muestras parentales confirmaron el estado de novo de las mutaciones truncadoras y de sentido erróneo del gen SON en los individuos con síndrome ZTTK muestreados. ^{[ 1 ]} Las variantes identificadas incluyeron una variante de parada prematura en el exón 3, variantes de cambio de marco en el exón 3 y una variante de cambio de marco en el exón 4. ^{[ 1 ]}