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proteína Sonic hedgehog

La proteína Sonic hedgehog ( SHH ) es una molécula de señalización importante del desarrollo embrionario en animales planulozoos , codificada por el gen SHH . [ 5 ] Esta molécul...

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La proteína Sonic hedgehog ( SHH ) es una molécula de señalización importante del desarrollo embrionario en animales planulozoos , codificada por el gen SHH . [ 5 ]

Esta molécula de señalización es clave en la regulación de la morfogénesis embrionaria en animales complejos. SHH controla la organogénesis y la organización del sistema nervioso central, las extremidades, los dedos y muchas otras partes del cuerpo. Sonic hedgehog es un morfógeno que modela el embrión en desarrollo mediante un gradiente de concentración caracterizado por el modelo de la bandera francesa . [ 6 ] Este modelo presenta una distribución no uniforme de moléculas de SHH que rige diferentes destinos celulares según la concentración. Las mutaciones en este gen pueden causar holoprosencefalia , un fallo en la división de los hemisferios cerebrales, [ 7 ] como se demostró en un experimento con ratones knockout de SHH en el que la línea media del prosencéfalo no se desarrolló y, en su lugar, solo se formó una única vesícula telencefálica fusionada. [ 8 ]

Sonic hedgehog sigue desempeñando un papel en la diferenciación, proliferación y mantenimiento de los tejidos adultos. La activación anormal de la señalización SHH en los tejidos adultos se ha relacionado con diversos tipos de cáncer, incluidos el de mama , piel , cerebro , hígado , vesícula biliar y muchos más. [ 9 ]

Descubrimiento y denominación

El gen hedgehog ( hh ) se identificó por primera vez en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster en los clásicos estudios de Heidelberg de Christiane Nüsslein-Volhard y Eric Wieschaus , publicados en 1980. [ 10 ] Estos estudios , que llevaron a los investigadores a ganar el Premio Nobel en 1995 junto con el genetista del desarrollo Edward B. Lewis , identificaron genes que controlan el patrón de segmentación de los embriones de Drosophila . El fenotipo mutante con pérdida de función de hh hace que los embriones estén cubiertos de dentículos, es decir, pequeñas proyecciones puntiagudas que se asemejan a las púas de un erizo . Las investigaciones dirigidas a encontrar un equivalente de hedgehog en vertebrados por Philip Ingham , Andrew P. McMahon y Clifford Tabin revelaron tres genes homólogos . [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Dos de estos genes, desert hedgehog e Indian hedgehog , recibieron su nombre de especies de erizos, mientras que sonic hedgehog recibió su nombre del personaje del videojuego Sonic the Hedgehog . [ 15 ] [ 16 ] El gen fue nombrado por Robert Riddle, un becario postdoctoral en el Laboratorio Tabin , después de que su esposa Betsy Wilder llegara a casa con una revista que contenía un anuncio del primer juego de la serie, Sonic the Hedgehog (1991). [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] En el pez cebra , dos de los tres genes hh de vertebrados están duplicados: SHH a [ 20 ] y SHH b [ 21 ] (anteriormente descrito como tiggywinkle hedgehog , llamado así por la Sra. Tiggy-Winkle , un personaje de los libros para niños de Beatrix Potter ) e ihha e ihhb [ 22 ] (anteriormente descrito como echidna hedgehog , llamado así por el oso hormiguero espinoso y no específicamente por el personaje Knuckles the Echidna en la franquicia Sonic ).

Función

De los homólogos de hh , se ha descubierto que SHH tiene los roles más críticos en el desarrollo, actuando como un morfógeno involucrado en la formación de patrones en muchos sistemas, incluyendo la hipófisis anterior , [ 23 ] el palio del cerebro, [ 24 ] la médula espinal , [ 25 ] los pulmones , [ 26 ] los dientes [ 27 ] y el tálamo por la zona limitans intrathalamica . [ 28 ] [ 29 ] En los vertebrados, el desarrollo de las extremidades y los dedos depende de la secreción de sonic hedgehog por la zona de actividad polarizante , ubicada en el lado posterior del brote de la extremidad embrionaria . [ 13 ] Las mutaciones en el gen humano sonic hedgehog SHH causan holoprosencefalia tipo 3 HPE3, como resultado de la pérdida de la línea media ventral . La vía de transcripción Sonic Hedgehog también se ha relacionado con la formación de tipos específicos de tumores cancerosos, incluyendo el tumor cerebeloso embrionario [ 30 ] y el meduloblastoma [ 31 ] , así como la progresión de los tumores de cáncer de próstata [ 32 ] . Para que SHH se exprese en las extremidades del embrión en desarrollo, un morfógeno llamado factor de crecimiento de fibroblastos debe ser secretado desde la cresta ectodérmica apical [ 33 ] .

También se ha demostrado que Sonic hedgehog actúa como una señal de guía axonal . Se ha demostrado que SHH atrae axones comisurales en la línea media ventral de la médula espinal en desarrollo. [ 34 ] Específicamente, SHH atrae axones de células ganglionares de la retina (RGC) en bajas concentraciones y los repele en concentraciones más altas. [ 35 ] Se ha demostrado que la ausencia (no expresión) de SHH controla el crecimiento de las extremidades posteriores nacientes en cetáceos [ 36 ] ( ballenas y delfines ).

El gen SHH es un miembro de la familia de genes hedgehog con cinco variaciones de alteraciones de secuencia de ADN o variantes de empalme. [ 37 ] SHH se encuentra en el cromosoma siete e inicia la producción de la proteína Sonic Hedgehog. [ 37 ] Esta proteína envía señales de corto y largo alcance a los tejidos embrionarios para regular el desarrollo. [ 38 ] Si el gen SHH está mutado o ausente, la proteína Sonic Hedgehog no puede realizar su función correctamente. Sonic hedgehog contribuye al crecimiento celular, la especificación y formación celular, la estructuración y organización del plan corporal. [ 39 ] Esta proteína funciona como una molécula de señalización morfogenética vital y juega un papel importante en la formación de muchas estructuras diferentes en los embriones en desarrollo. [ 39 ] El gen SHH afecta a varios sistemas de órganos principales, como el sistema nervioso, el sistema cardiovascular, el sistema respiratorio y el sistema musculoesquelético. [ 37 ] [ 38 ] Las mutaciones en el gen SHH pueden causar malformaciones de componentes de estos sistemas, lo que puede resultar en problemas importantes en el embrión en desarrollo. El cerebro y los ojos, por ejemplo, pueden verse significativamente afectados por mutaciones en este gen y causar trastornos como microftalmia y holoprosencefalia . [ 39 ] La microftalmia es una condición que afecta a los ojos, lo que resulta en tejidos pequeños y subdesarrollados en uno o ambos ojos. [ 39 ] Esto puede llevar a problemas que van desde un coloboma hasta un solo ojo pequeño o la ausencia total de ojos. [ 38 ] La holoprosencefalia es una condición causada más comúnmente por una mutación del gen SHH que causa una separación o giro inadecuado del cerebro izquierdo y derecho [ 40 ] y dismorfia facial. [ 38 ] [ 39 ] Muchos sistemas y estructuras dependen en gran medida de la expresión adecuada del gen SHH y la proteína Sonic Hedgehog subsiguiente, lo que le otorga la distinción de ser un gen esencial para el desarrollo.

Patrones del sistema nervioso central

La molécula de señalización Sonic Hedgehog (SHH) desempeña diversas funciones en la formación del sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo de los vertebrados . Una de las funciones mejor caracterizadas de SHH es su papel en la inducción de la placa del piso y de diversos tipos de células ventrales dentro del tubo neural . [ 41 ] La notocorda —una estructura derivada del mesodermo axial— produce SHH, que viaja extracelularmente a la región ventral del tubo neural e instruye a esas células para que formen la placa del piso. [ 42 ] Otra perspectiva sobre la inducción de la placa del piso plantea la hipótesis de que algunas células precursoras ubicadas en la notocorda se insertan en la placa neural antes de su formación, dando lugar posteriormente a la placa del piso. [ 43 ]

El tubo neural constituye la base inicial del SNC de los vertebrados , y la placa del piso es una estructura especializada ubicada en el punto medio ventral del tubo neural. La evidencia que respalda la notocorda como centro de señalización proviene de estudios en los que se implanta una segunda notocorda cerca de un tubo neural in vivo, lo que conduce a la formación de una placa del piso ectópica dentro del tubo neural. [ 44 ]

Sonic hedgehog es la proteína secretada que media las actividades de señalización de la notocorda y la placa del piso. [ 45 ] Estudios que involucran la expresión ectópica de SHH in vitro [ 46 ] e in vivo [ 47 ] resultan en la inducción de la placa del piso y la diferenciación de neuronas motoras e interneuronas ventrales . Por otro lado, los ratones mutantes para SHH carecen de características de la médula espinal ventral. [ 48 ] El bloqueo in vitro de la señalización de SHH usando anticuerpos contra ella muestra fenotipos similares. [ 47 ] SHH ejerce sus efectos de manera dependiente de la concentración, [ 49 ] de modo que una alta concentración de SHH resulta en una inhibición local de la proliferación celular . [ 50 ] Esta inhibición hace que la placa del piso se vuelva delgada en comparación con las regiones laterales del tubo neural . Una concentración más baja de SHH resulta en la proliferación celular y la inducción de varios tipos de células neurales ventrales. [ 47 ] Una vez establecida la placa del piso , las células que residen en esta región posteriormente expresarán SHH, [ 50 ] generando un gradiente de concentración dentro del tubo neural.

Aunque no hay evidencia directa de un gradiente de SHH , hay evidencia indirecta a través de la visualización de la expresión del gen Patched ( Ptc ) , que codifica para el dominio de unión del ligando del receptor SHH [ 51 ] a lo largo del tubo neural ventral. [ 52 ] Los estudios in vitro muestran que los cambios incrementales de dos y tres veces en la concentración de SHH dan lugar a neuronas motoras y diferentes subtipos interneuronales como se encuentran en la médula espinal ventral. [ 53 ] Estos cambios incrementales in vitro corresponden a la distancia de los dominios del tejido de señalización (notocorda y placa del piso) que posteriormente se diferencia en diferentes subtipos neuronales como ocurre in vitro . [ 54 ] Se sugiere que la señalización gradual de SHH está mediada a través de la familia de proteínas Gli , que son homólogos vertebrados del factor de transcripción que contiene dedos de zinc de Drosophila Cubitus interruptus ( Ci ). Ci es un mediador crucial de la señalización hedgehog ( Hh ) en Drosophila . [ 55 ] En los vertebrados, están presentes tres proteínas Gli diferentes, a saber, Gli1 , Gli2 y Gli3 , que se expresan en el tubo neural. [ 56 ] Los ratones mutantes para Gli1 muestran un desarrollo normal de la médula espinal, lo que sugiere que es prescindible para mediar la actividad de SHH. [ 57 ] Sin embargo, los ratones mutantes para Gli2 muestran anomalías en la médula espinal ventral, con defectos graves en la placa del piso y las interneuronas más ventrales (V3). [ 58 ] Gli3 antagoniza la función de SHH de manera dosis -dependiente, promoviendo subtipos neuronales dorsales. Los fenotipos mutantes de SHH pueden ser rescatados en un mutante doble SHH/Gli3 . [ 59 ] Las proteínas Gli tienen un dominio de activación C-terminal y un dominio represor N-terminal. [ 56 ] [ 60 ]

Se sugiere que SHH promueve la función de activación de Gli2 e inhibe la actividad represora de Gli3. SHH también parece promover la función de activación de Gli3, pero esta actividad no es lo suficientemente fuerte. [ 59 ] La concentración gradual de SHH da lugar a una actividad gradual de Gli 2 y Gli3, que promueven subtipos neuronales ventrales y dorsales en la médula espinal ventral. La evidencia de mutantes de Gli3 y SHH/Gli3 muestra que SHH regula principalmente la restricción espacial de los dominios progenitores en lugar de ser inductiva, ya que los mutantes de SHH/Gli3 muestran una mezcla de tipos celulares. [ 59 ] [ 61 ]

SHH también induce otras proteínas con las que interactúa, y estas interacciones pueden influir en la sensibilidad de una célula a SHH. La proteína de interacción con Hedgehog ( HHIP ) es inducida por SHH, lo que a su vez atenúa su actividad de señalización. [ 62 ] La vitronectina es otra proteína que es inducida por SHH; actúa como un cofactor obligado para la señalización de SHH en el tubo neural. [ 63 ]

Hay cinco dominios progenitores distintos en el tubo neural ventral: interneuronas V3 , neuronas motoras (MN), interneuronas V2 , V1 y V0 (en orden ventral a dorsal). [ 53 ] Estos diferentes dominios progenitores se establecen mediante la "comunicación" entre diferentes clases de factores de transcripción homeobox . (Véase Nervio trigémino ). Estos factores de transcripción responden a la concentración del gradiente de SHH. Dependiendo de la naturaleza de su interacción con SHH, se clasifican en dos grupos —clase I y clase II— y están compuestos por miembros de las familias Pax , Nkx , Dbx e Irx . [ 50 ] Las proteínas de clase I se reprimen en diferentes umbrales de SHH que delimitan los límites ventrales de los dominios progenitores , mientras que las proteínas de clase II se activan en diferentes umbrales de SHH que delimitan el límite dorsal de los dominios. Las interacciones selectivas de represión cruzada entre las proteínas de clase I y clase II dan lugar a cinco subtipos neuronales ventrales cardinales. [ 64 ]

SHH no es la única molécula de señalización que ejerce un efecto en el tubo neural en desarrollo. Muchas otras moléculas, vías y mecanismos están activos (p. ej., RA , FGF , BMP ), y son posibles interacciones complejas entre SHH y otras moléculas. Se sugiere que las BMP desempeñan un papel crítico en la determinación de la sensibilidad de la célula neural a la señalización de SHH. La evidencia que respalda esto proviene de estudios que utilizan inhibidores de BMP que ventralizan el destino de la célula de la placa neural para una concentración dada de SHH. [ 65 ] Por otro lado, la mutación en antagonistas de BMP (p. ej., noggin ) produce defectos graves en las características más ventrales de la médula espinal, seguidos de la expresión ectópica de BMP en el tubo neural ventral. [ 66 ] Las interacciones de SHH con Fgf y RA aún no se han estudiado en detalle molecular.

Actividad morfogenética

La actividad de SHH, dependiente de la concentración y del tiempo, que determina el destino celular en el tubo neural ventral , lo convierte en un ejemplo paradigmático de morfógeno . En los vertebrados, la señalización de SHH en la porción ventral del tubo neural es la principal responsable de la inducción de las células de la placa del piso y las neuronas motoras . [ 67 ] Se encuentran concentraciones más altas del ligando SHH en las regiones más ventrales del tubo neural y la notocorda, mientras que se encuentran concentraciones más bajas en las regiones más dorsales del tubo neural. [ 68 ] El gradiente de concentración de SHH se ha visualizado en el tubo neural de ratones modificados genéticamente para expresar una proteína de fusión SHH::GFP para mostrar esta distribución gradual de SHH durante el tiempo de formación del patrón del tubo neural ventral. [ 69 ]

Se cree que el gradiente de SHH actúa para inducir múltiples destinos celulares diferentes mediante un mecanismo dependiente de la concentración y el tiempo que induce una variedad de factores de transcripción en las células progenitoras ventrales . [ 68 ] [ 69 ] Cada uno de los dominios progenitores ventrales expresa una combinación altamente individualizada de factores de transcripción —Nkx2.2, Olig2, Nkx6.1, Nkx6.2, Dbx1, Dbx2, Irx3, Pax6 y Pax7— que está regulada por el gradiente de SHH. Estos factores de transcripción se inducen secuencialmente a lo largo del gradiente de concentración de SHH con respecto a la cantidad y el tiempo de exposición al ligando SHH. [ 68 ]

La expresión de SHH en la zona ectodérmica frontonasal (FEZ), un centro de señalización responsable del desarrollo estructurado del maxilar superior, regula el desarrollo craneofacial a través de la familia miR-199 en la FEZ. Específicamente, las señales dependientes de SHH provenientes del cerebro regulan los genes de la familia miR-199: la disminución de la expresión de estos genes aumenta la expresión de SHH, resultando en rostros más anchos, mientras que el aumento de la expresión de los genes miR-199 la disminuye, dando lugar a rostros más estrechos. [ 70 ]

Desarrollo dental

SHH juega un papel importante en la organogénesis y, sobre todo, en el desarrollo craneofacial. Dado que SHH es una molécula de señalización, funciona principalmente por difusión a lo largo de un gradiente de concentración, afectando a las células de diferentes maneras. En el desarrollo temprano del diente, SHH se libera del nudo primario del esmalte —un centro de señalización— para proporcionar información posicional en un patrón de señalización tanto lateral como planar en el desarrollo del diente y la regulación del crecimiento de la cúspide dental. [ 71 ] SHH en particular es necesario para el crecimiento de los bucles cervicales epiteliales, donde los epitelios externo e interno se unen y forman un reservorio para las células madre dentales. Después de que los nudos primarios del esmalte se apoptan, se forman los nudos secundarios del esmalte. Los nudos secundarios del esmalte secretan SHH en combinación con otras moléculas de señalización para engrosar el ectodermo oral y comenzar a modelar las formas complejas de la corona de un diente durante la diferenciación y mineralización. [ 72 ] En un modelo de gen knockout, la ausencia de SHH es indicativa de holoprosencefalia . Sin embargo, SHH activa moléculas posteriores de Gli2 y Gli3. Los embriones mutantes de Gli2 y Gli3 presentan un desarrollo anormal de los incisivos, cuyo desarrollo se detiene en una etapa temprana, así como molares pequeños. [ 73 ]

Desarrollo pulmonar

Aunque SHH se asocia más comúnmente con el desarrollo del cerebro y los dedos de las extremidades, también es importante en el desarrollo pulmonar. [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ] [ 77 ] Estudios que utilizan qPCR y knockouts han demostrado que SHH contribuye al desarrollo pulmonar embrionario. La ramificación pulmonar de los mamíferos ocurre en el epitelio de los bronquios y pulmones en desarrollo. [ 78 ] [ 79 ] SHH se expresa en todo el endodermo del intestino anterior (la más interna de las tres capas germinales) en el epitelio distal, donde se desarrollan los pulmones embrionarios. [ 76 ] [ 79 ] Esto sugiere que SHH es parcialmente responsable de la ramificación de los pulmones. Se ha visto evidencia adicional del papel de SHH en la ramificación pulmonar con qPCR. La expresión de SHH ocurre en los pulmones en desarrollo alrededor del día embrionario 11 y se expresa fuertemente en los brotes de los pulmones fetales pero baja en los bronquios en desarrollo. [ 76 ] [ 79 ] Los ratones deficientes en SHH pueden desarrollar fístula traqueoesofágica (conexión anormal del esófago y la tráquea). [ 80 ] [ 76 ] Además, un modelo de ratón knockout doble (SHH-/- ) exhibió un desarrollo pulmonar deficiente. Los pulmones del knockout doble de SHH no experimentaron lobulación ni ramificación (es decir, los pulmones anormales solo desarrollaron una rama, en comparación con un fenotipo extensamente ramificado del tipo silvestre). [ 76 ]

Función regenerativa potencial

Sonic hedgehog podría desempeñar un papel en la regeneración de las células ciliadas de los mamíferos . Al modular la actividad de la proteína del retinoblastoma en la cóclea de la rata, Sonic hedgehog permite que las células ciliadas maduras, que normalmente no pueden volver a un estado proliferativo, se dividan y diferencien. Las proteínas del retinoblastoma suprimen el crecimiento celular al impedir que las células regresen al ciclo celular , evitando así la proliferación. La inhibición de la actividad de Rb parece permitir que las células se dividan. Por lo tanto, Sonic hedgehog, identificado como un regulador importante de Rb, también podría resultar ser un factor importante en la regeneración de las células ciliadas después de un daño. [ 81 ]

SHH es importante para regular la adipogénesis dérmica por las células amplificadoras transitorias del folículo piloso (HF-TAC). Específicamente, SHH induce la angiogénesis dérmica actuando directamente sobre los precursores de adipocitos y promoviendo su proliferación a través de la expresión del gen del receptor γ activado por proliferadores de peroxisomas (Pparg). [ 82 ]

Importancia clínica

Estudios recientes han demostrado que las anomalías en las vías de señalización de SHH están asociadas tanto con enfermedades neurodegenerativas como con trastornos del desarrollo. Las mutaciones en el gen SHH pueden provocar afecciones como la holoprosencefalia, un defecto cerebral causado por la falta de división del prosencéfalo embrionario en dos hemisferios. [ 83 ] En adultos, la señalización de SHH puede estar implicada en el daño neuronal y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer . [ 83 ] Por el contrario, SHH tiene un papel protector en la enfermedad de Parkinson al favorecer la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas y reducir el estrés oxidativo. [ 83 ]

Tratamiento

SHH se somete a una serie de pasos de procesamiento antes de ser secretada de la célula. La SHH recién sintetizada pesa 45 kDa y se denomina preproproteína. Como proteína secretada, contiene una corta secuencia señal en su extremo N-terminal, que es reconocida por la partícula de reconocimiento de señal durante la translocación al retículo endoplasmático (RE), el primer paso en la secreción de proteínas . Una vez completada la translocación, la secuencia señal es eliminada por la peptidasa señal en el RE. Allí, SHH se somete a un autoprocesamiento para generar un dominio de señalización N-terminal de 20 kDa (SHH-N) y un dominio C-terminal de 25 kDa sin función de señalización conocida. [ 84 ] La escisión es catalizada por una proteasa dentro del dominio C-terminal. Durante la reacción, se agrega una molécula de colesterol al extremo C-terminal de SHH-N. [ 85 ] [ 86 ] Por lo tanto, el dominio C-terminal actúa como una inteína y una transferasa de colesterol. Se agrega otra porción hidrofóbica , un palmitato , a la alfa-amina de la cisteína N-terminal de SHH-N. Esta modificación es necesaria para una señalización eficiente, lo que resulta en un aumento de 30 veces en la potencia con respecto a la forma no palmitilada y es llevada a cabo por un miembro de la familia de O-aciltransferasas unidas a la membrana, la proteína-cisteína N-palmitoiltransferasa HHAT . [ 87 ]   

Robotnikinin

Se ha descubierto un posible inhibidor de la vía de señalización Hedgehog, al que se le ha denominado "Robotnikinin", en honor al archienemigo de Sonic the Hedgehog y principal antagonista de la serie de videojuegos Sonic the Hedgehog, el Dr. Ivo Robotnik , más conocido como Dr. Eggman. [ 88 ]

Antigua controversia en torno al nombre

El gen se ha vinculado a una condición conocida como holoprosencefalia , que puede resultar en defectos graves del cerebro, el cráneo y la cara, lo que ha llevado a algunos médicos y científicos a criticar el nombre por considerarlo demasiado frívolo. Se ha señalado que mencionar una mutación en un gen Sonic Hedgehog podría no ser bien recibido en una conversación sobre un trastorno grave con un paciente o su familia. [ 17 ] [ 89 ] [ 90 ] El reportero científico Nicholas Wade abordó la controversia sobre el nombre de esta molécula y los esfuerzos por cambiarlo, en una entrevista de noviembre de 2006 con Sue Povey , profesora de biología en el University College London y jefa del comité de nomenclatura del genoma de la Organización del Genoma Humano . [ 91 ] Esta controversia se ha disipado en gran medida, y el nombre ahora se considera generalmente una reliquia humorística de la época anterior al auge de la secuenciación completa del genoma rápida y económica y la nomenclatura estandarizada. [ 92 ] El problema de la "inadecuación" de los nombres de genes como " Madres contra la decapentaplejía ", " Franja lunática " y "Erizo sónico" se evita en gran medida mediante el uso de abreviaturas estandarizadas al hablar con los pacientes y sus familias. [ 93 ]

Véase también

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Williams JA (diciembre de 2005). "Erizo y lesión de la médula espinal". Expert Opinion on Therapeutic Targets . 9 (6): 1137– 1145. doi : 10.1517/14728222.9.6.1137 . PMID 16300466. S2CID 5548531 .  

100. Douceau S, Deutsch Guerrero T, Ferent J. Establecimiento de gradientes de Hedgehog durante el desarrollo neuronal. Cells. 2023;12(2):225. doi:10.3390/cells12020225

  • Artículo introductorio sobre SHH en Davidson College.
  • Redescubriendo la biología: Unidad 7 Genética del desarrollo... Transcripciones de entrevistas con expertos: entrevista con John Incardona, PhD ... explicación del descubrimiento y la denominación del gen Sonic hedgehog.
  • 'Sonic Hedgehog' sonaba gracioso al principio ... New York Times, 12 de noviembre de 2006.
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre anoftalmia/microftalmia (descripción general)
  • SHH – Sonic Hedgehog Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q15465 (proteína Sonic hedgehog humana) en el PDBe-KB .
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q62226 (proteína Sonic hedgehog del ratón) en el PDBe-KB .