Hexoquinasa III

La hexoquinasa III , también conocida como hexoquinasa C , es una enzima que en humanos está codificada por el gen Hk3 en el cromosoma 5. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Las hexoquinasas fosforilan la glucosa para producir glucosa-6-fosfato , el primer paso en la mayoría de las vías metabólicas de la glucosa . Al igual que las hexoquinasas I y II , esta enzima alostérica es inhibida por su producto, la glucosa-6-fosfato. [proporcionado por RefSeq, abril de 2009] ^{[ 7 ]}

La hexoquinasa III es una de las cuatro isoformas homólogas de hexoquinasa en las células de mamíferos. ^{[ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]} Esta proteína tiene una masa molecular de 100 kDa y está compuesta por dos dominios de 50 kDa altamente similares en sus extremos N y C. [ ^{9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Esta} alta similitud, junto con la existencia de una hexoquinasa de 50 kDa ( glucoquinasa o hexoquinasa IV), sugiere que las hexoquinasas de 100 kDa se originaron a partir de un precursor de 50 kDa mediante duplicación génica y ligación en tándem. ^{[ 13 ] [ 14 ] [ 10 ]} Al igual que con la hexoquinasa I , solo el dominio C -terminal posee capacidad catalítica, mientras que se predice que el dominio N -terminal contiene sitios de unión a glucosa y glucosa 6-fosfato , así como una región de 32 residuos esencial para el correcto plegamiento de la proteína . ^{[ 9 ] [ 10 ]} Además, la actividad catalítica depende de la interacción entre los dos dominios terminales. ^{[ 10 ]} A diferencia de la hexoquinasa I y la hexoquinasa II , la hexoquinasa III carece de una secuencia de unión mitocondrial en su N-terminal. ^{[ 10 ] [ 15 ] [ 16 ]}

Como isoforma citoplasmática de la hexoquinasa y miembro de la familia de las quinasas de azúcares, la hexoquinasa III cataliza el paso limitante de la velocidad y el primer paso obligatorio del metabolismo de la glucosa, que es la fosforilación dependiente de ATP de la glucosa a glucosa 6-fosfato. ^{[ 10 ] [ 11 ] [ 17 ]} Los niveles fisiológicos de glucosa 6-fosfato pueden regular este proceso inhibiendo la hexoquinasa III como retroalimentación negativa , aunque el fosfato inorgánico puede aliviar la inhibición de la glucosa 6-fosfato. ^{[ 9 ] [ 13 ]} El fosfato inorgánico también puede regular directamente la hexoquinasa III, y la doble regulación puede ajustarse mejor a sus funciones anabólicas . ^{[ 9 ]} Al fosforilar la glucosa, la hexoquinasa III impide eficazmente que la glucosa salga de la célula y, por lo tanto, compromete la glucosa al metabolismo energético. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]} En comparación con la hexoquinasa I y la hexoquinasa II, la hexoquinasa III posee una mayor afinidad por la glucosa y se une al sustrato incluso a niveles fisiológicos, aunque esta unión puede atenuarse por el ATP intracelular. ^{[ 9 ]} De manera singular, la hexoquinasa III puede ser inhibida por la glucosa a altas concentraciones. ^{[ 15 ] [ 14 ]} La hexoquinasa III también es menos sensible a la inhibición por glucosa 6-fosfato. ^{[ 9 ] [ 15 ]}

A pesar de su falta de asociación mitocondrial, la hexoquinasa III también funciona para proteger la célula contra la apoptosis . ^{[ 10 ] [ 17 ]} La sobreexpresión de hexoquinasa III ha resultado en un aumento de los niveles de ATP, una disminución de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), una atenuación de la reducción del potencial de membrana mitocondrial y una mayor biogénesis mitocondrial . En general, la hexoquinasa III puede promover la supervivencia celular al controlar los niveles de ROS y aumentar la producción de energía. Actualmente, solo se sabe que la hipoxia induce la expresión de hexoquinasa III a través de una vía dependiente de HIF . La expresión inducible de hexoquinasa III indica su papel adaptativo en las respuestas metabólicas a los cambios en el entorno celular. ^{[ 10 ]}

En particular, Hk3 se expresa de forma ubicua en los tejidos, aunque en abundancia relativamente baja. ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 13 ] [ 14 ]} Se han citado niveles de abundancia más altos en tejido pulmonar , renal y hepático . ^{[ 9 ] [ 10 ] [ 15 ]} Dentro de las células, la hexoquinasa III se localiza en el citoplasma y presumiblemente se une a la envoltura perinuclear . ^{[ 10 ] [ 15 ] [ 16 ]} La hexoquinasa III es la hexoquinasa predominante en las células mieloides , particularmente en los granulocitos . ^{[ 18 ]}

Se ha encontrado que la hexoquinasa III se sobreexpresa en los nódulos tiroideos foliculares malignos . Junto con la ciclina A y la galectina-3 , la hexoquinasa III podría usarse como biomarcador diagnóstico para detectar malignidad en pacientes. ^{[ 17 ] [ 19 ]} Mientras tanto, se encontró que la hexoquinasa III está reprimida en las células blásticas de la leucemia mieloide aguda (LMA) y en pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA). Se sabe que el factor de transcripción PU.1 activa directamente la transcripción del gen antiapoptótico BCL2A1 o inhibe la transcripción del supresor tumoral p53 para promover la supervivencia celular, y se propone que también activa directamente la transcripción de Hk3 durante la diferenciación de neutrófilos para apoyar la supervivencia celular a corto plazo de los neutrófilos maduros . ^{[ 16 ]} Los reguladores que reprimen la expresión de la hexoquinasa III en la LMA incluyen PML - RARA y CEBPA . ^{[ 16 ] [ 18 ]} Con respecto a la leucemia linfoblástica aguda (LLA), el análisis de enriquecimiento funcional reveló que Hk3 es un gen clave y sugiere que la hexoquinasa III comparte una función antiapoptótica con HK1 y HK2. ^{[ 17 ]}

Se sabe que el promotor HK3 interactúa con PU.1 , ^{[ 16 ]} PML - RARA , ^{[ 16 ]} y CEBPA . ^{[ 18 ]}

Haz clic en genes, proteínas y metabolitos a continuación para acceder a los artículos correspondientes. ^{[ § 1 ]}

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Glucólisis y gluconeogénesis (edición)

1. ↑ El mapa interactivo de la ruta metabólica se puede editar en WikiPathways: "GlycolysisGluconeogenesis_WP534" .

• Hexoquinasa
• Hexoquinasa I
• Hexoquinasa II
• Glucocinasa (hexocinasa IV)

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P52790 (Hexoquinasa-3) en el PDBe-KB .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .