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Histona

Representación esquemática del ensamblaje de las histonas centrales en el nucleosoma. En biología , las histonas son proteínas altamente básicas , ricas en residuos de lisina y ...

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Representación esquemática del ensamblaje de las histonas centrales en el nucleosoma.

En biología , las histonas son proteínas altamente básicas , ricas en residuos de lisina y arginina , que se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos arqueanos . Actúan como carretes alrededor de los cuales se enrolla el ADN para crear unidades estructurales llamadas nucleosomas . [ 1 ] [ 2 ] Los nucleosomas, a su vez, se envuelven en fibras de 30 nanómetros que forman una cromatina compacta . Las histonas evitan que el ADN se enrede y lo protegen del daño . Además, las histonas desempeñan funciones importantes en la regulación génica y la replicación del ADN . Sin histonas, el ADN desenrollado en los cromosomas sería muy largo. Por ejemplo, cada célula humana tiene aproximadamente 1,8 metros de ADN si se estira completamente; sin embargo, cuando se enrolla alrededor de las histonas, esta longitud se reduce a unos 9 micrómetros (0,009 mm) de fibras de cromatina de 30 nm de diámetro. [ 3 ]  

Existen cinco familias de histonas, denominadas H1/H5 (histonas de enlace), H2, H3 y H4 (histonas centrales). El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4 . El enrollamiento compacto del ADN alrededor de las histonas se debe, en gran medida, a la atracción electrostática entre las histonas, cargadas positivamente, y la cadena principal de fosfato del ADN, cargada negativamente.

Las histonas pueden modificarse químicamente mediante la acción de enzimas para regular la transcripción génica. Las modificaciones más comunes son la metilación de los residuos de arginina o lisina, o la acetilación de la lisina. La metilación puede afectar la interacción de otras proteínas, como los factores de transcripción, con los nucleosomas. La acetilación de la lisina elimina la carga positiva de esta molécula, debilitando así la atracción electrostática entre la histona y el ADN. Esto provoca un desenrollamiento parcial del ADN, haciéndolo más accesible para la expresión génica.

Clases y variantes

Heterooctámero de histonas (H3, H4, H2A, H2B) + fragmento de ADN, rana

Existen cinco familias principales de proteínas histonas: H1/H5 , H2A , H2B , H3 y H4 . [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 se conocen como histonas centrales o nucleosomales, mientras que las histonas H1/H5 se conocen como histonas de enlace .

Las histonas centrales existen como dímeros , que son similares en que todos poseen el dominio de plegamiento de histona: tres hélices alfa unidas por dos bucles. Es esta estructura helicoidal la que permite la interacción entre distintos dímeros, particularmente en una forma cabeza-cola (también llamada motivo de apretón de manos). [ 7 ] Los cuatro dímeros distintos resultantes se unen para formar un núcleo de nucleosoma octamérico , de aproximadamente 63 angstroms de diámetro (una partícula similar a un solenoide (ADN) ). Alrededor de 146 pares de bases (pb) de ADN se enrollan alrededor de esta partícula central 1,65 veces en un giro superhelicoidal levógiro para dar una partícula de alrededor de 100 angstroms de diámetro. [ 8 ] La histona de enlace H1 se une al nucleosoma en los sitios de entrada y salida del ADN, bloqueando así el ADN en su lugar [ 9 ] y permitiendo la formación de una estructura de orden superior. La formación más básica de este tipo es la  conformación de fibra de 10 nm o perlas en un hilo. Este proceso implica el enrollamiento del ADN alrededor de los nucleosomas, con aproximadamente 50 pares de bases de ADN separando cada par de nucleosomas (también conocido como ADN espaciador ). Las estructuras de orden superior incluyen la  fibra de 30 nm (que forma un zigzag irregular) y  la fibra de 100 nm, estructuras presentes en las células normales. Durante la mitosis y la meiosis, los cromosomas condensados ​​se ensamblan mediante interacciones entre los nucleosomas y otras proteínas reguladoras.

Las histonas se subdividen en histonas canónicas dependientes de la replicación, cuyos genes se expresan durante la fase S del ciclo celular , y variantes de histonas independientes de la replicación , que se expresan durante todo el ciclo celular. En mamíferos, los genes que codifican las histonas canónicas suelen estar agrupados a lo largo de los cromosomas en 4 loci diferentes altamente conservados , carecen de intrones y utilizan una estructura de bucle de tallo en el extremo 3' en lugar de una cola de poliA . Los genes que codifican las variantes de histonas generalmente no están agrupados, tienen intrones y sus ARNm están regulados con colas de poliA. [ 10 ] Los organismos multicelulares complejos suelen tener un mayor número de variantes de histonas que proporcionan una variedad de funciones diferentes. Funcionalmente, las variantes de histonas contribuyen al control transcripcional, la memoria epigenética y la reparación del ADN, desempeñando funciones especializadas más allá del empaquetamiento de nucleosomas, que desempeña roles distintos en la dinámica de la cromatina. Por ejemplo, H2A.Z está enriquecida en elementos reguladores y promotores de genes que se transcriben activamente, donde modula la estabilidad de los nucleosomas y la unión de factores de transcripción. En contraste, H3.3, una variante de reemplazo de la histona H3 , está asociada con la transcripción activa y se deposita preferentemente en elementos potenciadores y cuerpos de genes transcritos. Otra variante crítica, CENPA , reemplaza a H3 en los nucleosomas centroméricos, proporcionando una base estructural esencial para la segregación cromosómica. [ 11 ]

Las variantes también desempeñan funciones esenciales en la reparación del ADN . Variantes como H2A.X se fosforilan en los sitios de daño del ADN, marcando regiones para el reclutamiento de proteínas reparadoras. Esta modificación, comúnmente denominada γH2A.X, actúa como una señal clave en la respuesta celular a las roturas de doble cadena , facilitando procesos eficientes de reparación del ADN. Los defectos en la regulación de las variantes de histonas se han relacionado con la inestabilidad genómica , una característica distintiva de muchos cánceres y enfermedades relacionadas con la edad. [ 12 ]

Se están acumulando datos recientes sobre las funciones de diversas variantes de histonas, destacando los vínculos funcionales entre las variantes y la delicada regulación del desarrollo del organismo. [ 13 ] Las proteínas variantes de histonas de diferentes organismos, su clasificación y características específicas de las variantes se pueden encontrar en la base de datos "HistoneDB 2.0 - Variants" . [ 14 ] [ 15 ] También se han descubierto e identificado varios pseudogenes en secuencias muy cercanas de sus respectivos genes ortólogos funcionales. [ 16 ] [ 17 ]

La siguiente es una lista de proteínas histonas humanas, genes y pseudogenes: [ 10 ]

Estructura

Pasos en el ensamblaje del nucleosoma

El núcleo del nucleosoma está formado por dos dímeros H2A-H2B y un tetrámero H3-H4, formando dos mitades casi simétricas por su estructura terciaria ( simetría C2 ; una macromolécula es la imagen especular de la otra). [ 8 ] Los dímeros H2A-H2B y el tetrámero H3-H4 también muestran simetría pseudodiádica. Las 4 histonas centrales (H2A, H2B, H3 y H4) son relativamente similares en estructura y están altamente conservadas a lo largo de la evolución , presentando todas un motivo de hélice-giro -hélice-giro-hélice (motivo de proteína de unión al ADN que reconoce una secuencia de ADN específica). También comparten la característica de tener largas colas en un extremo de la estructura de aminoácidos , que es donde se produce la modificación postraduccional (véase más adelante). [ 18 ]

Se ha determinado que la distancia entre los carretes alrededor de los cuales las células eucariotas enrollan su ADN oscila entre 59 y 70 Å. [ 19 ]

En total, las histonas establecen cinco tipos de interacciones con el ADN:

  • Puentes salinos y enlaces de hidrógeno entre las cadenas laterales de aminoácidos básicos (especialmente lisina y arginina ) y los oxígenos del fosfato en el ADN.
  • Los dipolos hélice forman hélices alfa en H2B, H3 y H4, lo que provoca que se acumule una carga positiva neta en el punto de interacción con los grupos fosfato cargados negativamente en el ADN.
  • Enlaces de hidrógeno entre la cadena principal del ADN y el grupo amida en la cadena principal de las proteínas histonas.
  • Interacciones no polares entre las histonas y los azúcares desoxirribosa en el ADN.
  • Inserciones no específicas de las colas N-terminales de H3 y H2B en dos surcos menores cada una en la molécula de ADN.

La naturaleza altamente básica de las histonas, además de facilitar las interacciones entre el ADN y las histonas, contribuye a su solubilidad en agua.

Las histonas están sujetas a modificaciones postraduccionales por enzimas principalmente en sus colas N-terminales, pero también en sus dominios globulares. [ 20 ] [ 21 ] Dichas modificaciones incluyen metilación , citrulinación , acetilación , fosforilación , SUMOilación , ubiquitinación y ADP-ribosilación . Esto afecta su función de regulación génica.

En general, los genes activos tienen menos histonas unidas, mientras que los genes inactivos están altamente asociados a las histonas durante la interfase . [ 22 ] También parece que la estructura de las histonas se ha conservado evolutivamente , ya que cualquier mutación deletérea sería gravemente inadaptativa. Todas las histonas tienen un extremo N-terminal con una carga positiva elevada y numerosos residuos de lisina y arginina .

Más allá de los eucariotas

Las histonas de las arqueas muestran una diversidad mucho mayor en su organización, a pesar de contener solo el equivalente a los pliegues de histonas centrales. Siguen caminos de evolución de histonas centrales que los eucariotas no necesariamente han tomado. [ 23 ] La mayoría de las histonas de las arqueas se ensamblan en una estructura dimérica similar a H3-H4 formada por un solo tipo de unidad. Dichas estructuras diméricas pueden apilarse en una superhélice alta ("hipernucleosoma") sobre la cual el ADN se enrolla de manera similar a los carretes de nucleosomas, como se demuestra en Thermococcus y Methanothermus . [ 24 ] El 33% de los genomas de las arqueas no tienen un genoma de histonas identificable y el 28% solo tiene un gen similar a H3/H4, sin la especialización en cuatro tipos principales en eucariotas. El resto, sin embargo, incluye cierto grado de especialización, incluyendo histonas que son inusuales desde el punto de vista eucariota. [ 23 ]

Los análisis bioinformáticos también identificaron histonas arqueales que son ácidas. La simulación de dinámica molecular (DM) sugiere que siguen siendo capaces de envolver estructuras de ADN similares a nucleosomas debido a que la "cresta" de contacto con el ADN permanece básica. [ 23 ] Más inusual es el doble pliegue de histona , que consiste en dos pliegues de histona unidos por un conector en una sola cadena proteica, [ 25 ] [ 26 ] más común en arqueas halófilas. La DM sugiere que, si bien estas histonas no pueden envolver el ADN en estructuras similares a nucleosomas a bajas concentraciones de sal, sí pueden hacerlo a altas concentraciones de sal. [ 23 ] Otros tipos inusuales son la "miniatura" ácida (segunda hélice truncada), y el pliegue de histona cuádruple. [ 23 ]

Los Nucleocytoviricota (virus de ADN grandes nucleocitoplasmáticos, NCLDV) también incluyen ejemplos de histonas. Poseen representantes de los cuatro grupos de histonas centrales eucariotas (H2A, H2B, H3, H4). Algunos virus contienen las cuatro, a veces fusionadas en una sola proteína. Se autoensamblan en nucleosomas similares a los eucariotas que se apilan formando oligómeros similares a los de las arqueas. A juzgar por esta característica intermedia y el punto de ramificación en los árboles filogenéticos, es posible que se hayan separado de los eucariotas durante el proceso de eucariogénesis . [ 27 ]

También se encuentran proteínas similares a las histonas centrales en una minoría de bacterias, probablemente debido a la transferencia horizontal de genes. Se han caracterizado dos ejemplos: Bdellovibrio bacteriovorus utiliza un modo de "borde" que no forma nucleosomas (aunque esto es controvertido) y Leptospira perolatii forma nucleosomas tetraméricos. [ 23 ]

Evolución y distribución de las especies

Las histonas centrales se encuentran en los núcleos de las células eucariotas y en la mayoría de los filos arqueales , pero no en las bacterias . [ 28 ] Anteriormente se creía que las algas unicelulares conocidas como dinoflagelados eran los únicos eucariotas que carecían completamente de histonas, [ 29 ] pero estudios posteriores demostraron que su ADN todavía codifica genes de histonas. [ 30 ] A diferencia de las histonas centrales, en las bacterias se encuentran homólogos de las proteínas histonas de enlace ricas en lisina (H1), también conocidas como nucleoproteína HC1/HC2. [ 31 ]

Se ha propuesto que las proteínas histonas centrales están evolutivamente relacionadas con la parte helicoidal del dominio ATPasa AAA+ extendido, el dominio C y el dominio de reconocimiento de sustrato N-terminal de las proteínas Clp/Hsp100. A pesar de las diferencias en su topología, estos tres pliegues comparten un motivo hélice-hebra-hélice (HSH) homólogo. [ 18 ] También se propone que podrían haber evolucionado a partir de proteínas ribosómicas ( RPS6 / RPS15 ), siendo ambas proteínas cortas y básicas. [ 32 ]

Las histonas arqueales bien podrían asemejarse a los precursores evolutivos de las histonas eucariotas. [ 28 ] Las proteínas histonas se encuentran entre las proteínas más altamente conservadas en eucariotas, lo que enfatiza su importante papel en la biología del núcleo. [ 2 ] : 939 En contraste, las células espermáticas maduras utilizan principalmente protaminas para empaquetar su ADN genómico, muy probablemente porque esto les permite lograr una proporción de empaquetamiento aún mayor. [ 33 ]

Existen algunas variantes en algunas de las clases principales. Comparten homología de secuencia de aminoácidos y similitud estructural central con una clase específica de histonas mayores, pero también poseen características propias que las distinguen de las histonas mayores. Estas histonas menores suelen desempeñar funciones específicas del metabolismo de la cromatina. Por ejemplo, la histona H3-like CENPA se asocia únicamente con la región del centrómero del cromosoma. La variante H2A.Z de la histona H2A se asocia con los promotores de genes que se transcriben activamente y también participa en la prevención de la propagación de la heterocromatina silente . [ 34 ] Además, H2A.Z tiene funciones en la cromatina para la estabilidad del genoma. [ 35 ] Otra variante de H2A, H2A.X, se fosforila en S139 en regiones cercanas a roturas de doble cadena y marca la región que se está reparando . [ 36 ] La histona H3.3 se asocia con el cuerpo de los genes que se transcriben activamente. [ 37 ]

Función

Compactación de las hebras de ADN

Las colas de las histonas y su función en la formación de la cromatina.

Las histonas actúan como bobinas alrededor de las cuales se enrolla el ADN. Esto permite la compactación necesaria para que los grandes genomas de los eucariotas quepan dentro de los núcleos celulares: la molécula compactada es 40.000 veces más corta que una molécula descomprimida.

Transcripción

El efecto de las histonas sobre la transcripción se estableció ya a finales de la década de 1980. Específicamente, cuando las histonas mutan o se agotan, se produce una activación sustancial de la transcripción, independiente de otros factores de transcripción (o sugiriendo que estos últimos desplazan a las histonas). [ 38 ]

Modificación

Las histonas sufren modificaciones postraduccionales que alteran su interacción con el ADN y las proteínas nucleares. Las histonas H3 y H4 poseen largas colas que sobresalen del nucleosoma y que pueden modificarse covalentemente en varios puntos. Entre las modificaciones de la cola se incluyen la metilación , la acetilación , la fosforilación , la ubiquitinación , la SUMOilación , la citrulinación y la ADP-ribosilación. El núcleo de las histonas H2A y H2B también puede modificarse. Se cree que las combinaciones de modificaciones, conocidas como marcas de histonas , constituyen un código, denominado " código de histonas ". [ 39 ] [ 40 ] Las modificaciones de histonas intervienen en diversos procesos biológicos, como la regulación génica , la reparación del ADN , la condensación cromosómica ( mitosis ) y la espermatogénesis ( meiosis ). [ 41 ]

nomenclatura de modificación de histonas

La nomenclatura común de las modificaciones de histonas es: [ 42 ]

  • El nombre de la histona (por ejemplo, H3)
  • La abreviatura de una sola letra del aminoácido (por ejemplo, K para lisina ) y la posición del aminoácido en la proteína.
  • El tipo de modificación (Me: metilo , P: fosfato , Ac: acetilo , Ub: ubiquitina )
  • El número de modificaciones (solo se sabe que Me ocurre en más de una copia por residuo. 1, 2 o 3 es mono-, di- o trimetilación).

Así, H3K4me1 denota la monometilación del cuarto residuo (una lisina) desde el inicio (es decir, el extremo N-terminal ) de la proteína H3.

Representación esquemática de las modificaciones de las histonas. Basado en Rodriguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011.

Se ha descrito un extenso catálogo de modificaciones de histonas, pero aún no se comprende completamente la función de la mayoría. Se cree que, en conjunto, estas modificaciones podrían constituir un código de histonas , donde las combinaciones de modificaciones tendrían significados específicos. Sin embargo, la mayoría de los datos funcionales se refieren a modificaciones de histonas individuales y prominentes que son susceptibles de un estudio detallado desde el punto de vista bioquímico.

Química

Metilación de lisina

La adición de uno, dos o varios grupos metilo a la lisina tiene escaso efecto sobre la química de la histona; la metilación mantiene intacta la carga de la lisina y añade un número mínimo de átomos, por lo que las interacciones estéricas prácticamente no se ven afectadas. Sin embargo, las proteínas que contienen dominios Tudor, cromo o PHD, entre otros, pueden reconocer la metilación de la lisina con una sensibilidad exquisita y diferenciar la monometilación, dimetilación y trimetilación de la lisina, hasta el punto de que, para algunas lisinas (p. ej., H4K20), la monometilación, dimetilación y trimetilación parecen tener significados distintos. Por ello, la metilación de la lisina tiende a ser una marca muy informativa y predomina sobre las funciones conocidas de modificación de histonas.

serotonilación de la glutamina

Recientemente se ha demostrado que la adición de un grupo serotonina a la glutamina en la posición 5 de H3 ocurre en células serotoninérgicas como las neuronas. Esto forma parte de la diferenciación de las células serotoninérgicas. Esta modificación postraduccional ocurre junto con la modificación H3K4me3. La serotonilación potencia la unión del factor de transcripción general TFIID a la caja TATA . [ 51 ]

Metilación de arginina

Lo expuesto anteriormente sobre la química de la metilación de la lisina también se aplica a la metilación de la arginina, y algunos dominios proteicos —por ejemplo, los dominios Tudor— pueden ser específicos para la metilarginina en lugar de la metillisina. Se sabe que la arginina puede ser mono- o dimetilada, y la metilación puede ser simétrica o asimétrica, lo que potencialmente implica diferentes significados.

citrulinación de arginina

Las enzimas llamadas peptidilarginina deiminasas (PAD) hidrolizan el grupo imina de las argininas y le añaden un grupo cetona, de modo que el residuo de aminoácido queda con una carga positiva menos. Este proceso participa en la activación de la expresión génica al hacer que las histonas modificadas se unan con menor fuerza al ADN, lo que aumenta la accesibilidad de la cromatina. [ 52 ] Las PAD también pueden producir el efecto contrario al eliminar o inhibir la monometilación de los residuos de arginina en las histonas, antagonizando así el efecto positivo que la metilación de la arginina tiene sobre la actividad transcripcional. [ 53 ]

Acetilación de lisina

La adición de un grupo acetilo tiene un importante efecto químico sobre la lisina, ya que neutraliza la carga positiva. Esto reduce la atracción electrostática entre la histona y la cadena principal del ADN, cargada negativamente, lo que afloja la estructura de la cromatina; las histonas altamente acetiladas forman una cromatina más accesible y tienden a estar asociadas con la transcripción activa. La acetilación de la lisina parece tener un significado menos preciso que la metilación, ya que las histona acetiltransferasas tienden a actuar sobre más de una lisina; presumiblemente, esto refleja la necesidad de alterar múltiples lisinas para tener un efecto significativo en la estructura de la cromatina. La modificación incluye H3K27ac .

fosforilación de serina/treonina/tirosina

La adición de un grupo fosfato con carga negativa puede provocar cambios importantes en la estructura de las proteínas, lo que explica el papel bien caracterizado de la fosforilación en el control de la función proteica. No están claras las implicaciones estructurales de la fosforilación de histonas, pero esta tiene funciones bien definidas como modificación postraduccional, y se han caracterizado dominios de unión como BRCT.

Efectos sobre la transcripción

Las modificaciones de las histonas participan en el control de la transcripción.

Genes activamente transcritos

Dos modificaciones de las histonas están particularmente asociadas con la transcripción activa:

Trimetilación de la lisina 4 de la histona H3 (H3K4me3)
Esta trimetilación ocurre en el promotor de genes activos [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] y es realizada por el complejo COMPASS . [ 57 ] [ 58 ] [ 59 ] A pesar de la conservación de este complejo y modificación de histonas desde levaduras hasta mamíferos, no está del todo claro qué papel desempeña esta modificación. Sin embargo, es una excelente marca de promotores activos y el nivel de esta modificación de histonas en el promotor de un gen está ampliamente correlacionado con la actividad transcripcional del gen. La formación de esta marca está ligada a la transcripción de una manera bastante intrincada: al principio de la transcripción de un gen, la ARN polimerasa II experimenta un cambio de 'iniciadora' a 'elongadora' , marcado por un cambio en los estados de fosforilación del dominio C terminal (CTD) de la ARN polimerasa II . La misma enzima que fosforila el CTD también fosforila el complejo Rad6, [ 60 ] [ 61 ] que a su vez agrega una marca de ubiquitina a H2B K123 (K120 en mamíferos). [ 62 ] H2BK123Ub se encuentra en todas las regiones transcritas, pero esta marca es necesaria para que COMPASS trimetile H3K4 en los promotores. [ 63 ] [ 64 ]
Trimetilación de la lisina 36 de H3 ( H3K36me3 )
Esta trimetilación ocurre en el cuerpo de los genes activos y es depositada por la metiltransferasa Set2. [ 65 ] Esta proteína se asocia con la ARN polimerasa II en elongación , y H3K36Me3 es indicativo de genes que se transcriben activamente. [ 66 ] H3K36Me3 es reconocida por el complejo histona deacetilasa Rpd3, que elimina las modificaciones de acetilo de las histonas circundantes, aumentando la compactación de la cromatina y reprimiendo la transcripción espuria. [ 67 ] [ 68 ] [ 69 ] El aumento de la compactación de la cromatina impide que los factores de transcripción accedan al ADN y reduce la probabilidad de que se inicien nuevos eventos de transcripción dentro del cuerpo del gen. Por lo tanto, este proceso ayuda a asegurar que la transcripción no se interrumpa.

Genes reprimidos

Tres modificaciones de histonas están particularmente asociadas con genes reprimidos:

Trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3)
Esta modificación de histonas es depositada por el complejo policomb PRC2. [ 70 ] Es un marcador claro de represión génica, [ 71 ] y es probable que otras proteínas se unan para ejercer una función represora. Otro complejo policomb , PRC1, puede unirse a H3K27me3 [ 71 ] y añade la modificación de histonas H2AK119Ub que ayuda a la compactación de la cromatina. [ 72 ] [ 73 ] Con base en estos datos, parece que PRC1 es reclutado a través de la acción de PRC2; sin embargo, estudios recientes muestran que PRC1 es reclutado a los mismos sitios en ausencia de PRC2. [ 74 ] [ 75 ]
Dimetilación y trimetilación de la lisina 9 de la histona H3 (H3K9me2/3)
H3K9me2/3 es un marcador bien caracterizado de heterocromatina y, por lo tanto, está fuertemente asociado con la represión génica. La formación de heterocromatina se ha estudiado mejor en la levadura Schizosaccharomyces pombe , donde se inicia mediante el reclutamiento del complejo de silenciamiento transcripcional inducido por ARN (RITS) a los ARN de doble cadena producidos a partir de repeticiones centroméricas . [ 76 ] RITS recluta la histona metiltransferasa Clr4 que deposita H3K9me2/3. [ 77 ] Este proceso se denomina metilación de histonas . H3K9Me2/3 sirve como sitio de unión para el reclutamiento de Swi6 ( proteína de heterocromatina 1 o HP1, otro marcador clásico de heterocromatina) [ 78 ] [ 79 ] que a su vez recluta actividades represoras adicionales, incluyendo modificadores de histonas como histona desacetilasas e histona metiltransferasas . [ 80 ]
Trimetilación de la lisina 20 de H4 ( H4K20me 3)
Esta modificación está estrechamente asociada con la heterocromatina, [ 81 ] [ 82 ] aunque su importancia funcional aún no está clara. Esta marca es colocada por la metiltransferasa Suv4-20h, que es reclutada, al menos en parte, por la proteína 1 de la heterocromatina . [ 81 ]

promotores bivalentes

El análisis de las modificaciones de histonas en células madre embrionarias (y otras células madre) reveló que muchos promotores génicos portaban tanto H3K4Me3 como H3K27Me3 ; en otras palabras, estos promotores muestran simultáneamente marcas activadoras y represoras. Esta peculiar combinación de modificaciones marca genes que están listos para la transcripción; no son necesarios en las células madre, pero sí lo son rápidamente tras la diferenciación en algunos linajes. Una vez que la célula comienza a diferenciarse, estos promotores bivalentes se resuelven en estados activos o represores según el linaje elegido. [ 83 ]

Otras funciones

Reparación del daño del ADN

Marcar los sitios de daño en el ADN es una función importante de las modificaciones de las histonas. Sin un marcador de reparación, el ADN se destruiría debido al daño acumulado por fuentes como la radiación ultravioleta del sol.

Fosforilación de H2AX en la serina 139 (γH2AX)
La H2AX fosforilada (también conocida como gamma H2AX) es un marcador de roturas de doble cadena de ADN , [ 84 ] y forma parte de la respuesta al daño del ADN . [ 36 ] [ 85 ] La H2AX se fosforila poco después de la detección de una rotura de doble cadena de ADN y forma un dominio que se extiende muchos kilobases a cada lado del daño. [ 84 ] [ 86 ] [ 87 ] La ​​gamma H2AX actúa como un sitio de unión para la proteína MDC1, que a su vez recluta proteínas clave de reparación del ADN [ 88 ] (este tema complejo se revisa exhaustivamente en [ 89 ] ) y, como tal, la gamma H2AX forma una parte vital de la maquinaria que garantiza la estabilidad del genoma.
Acetilación de la lisina 56 de la histona H3 (H3K56Ac)
La acetilación de H3K56 es necesaria para la estabilidad del genoma. [ 90 ] [ 91 ] H3K56 es acetilada por el complejo p300/Rtt109, [ 92 ] [ 93 ] [ 94 ] pero se desacetila rápidamente alrededor de los sitios de daño del ADN. La acetilación de H3K56 también es necesaria para estabilizar las horquillas de replicación detenidas, previniendo colapsos peligrosos de las mismas. [ 95 ] [ 96 ] Aunque en general los mamíferos hacen un uso mucho mayor de las modificaciones de histonas que los microorganismos, un papel importante de H3K56Ac en la replicación del ADN existe solo en los hongos, y esto se ha convertido en un objetivo para el desarrollo de antibióticos. [ 97 ]
Trimetilación de la lisina 36 de la histona H3 (H3K36me3)
H3K36me3 tiene la capacidad de reclutar el complejo MSH2-MSH6 (hMutSα) de la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN . [ 98 ] De manera consistente, las regiones del genoma humano con altos niveles de H3K36me3 acumulan menos mutaciones somáticas debido a la actividad de reparación de errores de apareamiento . [ 99 ]

Condensación cromosómica

Fosforilación de H3 en la serina 10 (fosfo-H3S10)
La quinasa mitótica aurora B fosforila la histona H3 en la serina 10, desencadenando una cascada de cambios que median la condensación de los cromosomas mitóticos. [ 100 ] [ 101 ] Por lo tanto, los cromosomas condensados ​​se tiñen muy intensamente para esta marca, pero la fosforilación de H3S10 también está presente en ciertos sitios cromosómicos fuera de la mitosis, por ejemplo, en la heterocromatina pericéntrica de las células durante la fase G2. La fosforilación de H3S10 también se ha relacionado con el daño del ADN causado por la formación de bucles R en sitios altamente transcritos. [ 102 ]
Fosforilación de H2B en la serina 10/14 (fosfo-H2BS10/14)
La fosforilación de H2B en la serina 10 (levadura) o en la serina 14 (mamíferos) también está relacionada con la condensación de la cromatina, pero con el propósito muy diferente de mediar la condensación cromosómica durante la apoptosis. [ 103 ] [ 104 ] Esta marca no es simplemente un espectador tardío en la apoptosis, ya que las levaduras que portan mutaciones de este residuo son resistentes a la muerte celular apoptótica inducida por peróxido de hidrógeno.

Adicción

Las modificaciones epigenéticas de las colas de las histonas en regiones específicas del cerebro son de vital importancia en las adicciones. [ 105 ] [ 106 ] [ 107 ] Una vez que ocurren ciertas alteraciones epigenéticas, parecen ser "cicatrices moleculares" duraderas que podrían explicar la persistencia de las adicciones. [ 105 ]

Los fumadores de cigarrillos (alrededor del 15% de la población de EE. UU.) suelen ser adictos a la nicotina . [ 108 ] Después de 7 días de tratamiento con nicotina en ratones, la acetilación de las histonas H3 y H4 aumentó en el promotor de FosB en el núcleo accumbens del cerebro, causando un aumento del 61% en la expresión de FosB. [ 109 ] Esto también aumentaría la expresión de la variante de empalme Delta FosB . En el núcleo accumbens del cerebro, Delta FosB funciona como un "interruptor molecular sostenido" y una "proteína de control maestro" en el desarrollo de una adicción . [ 110 ] [ 111 ]

Aproximadamente el 7% de la población estadounidense es adicta al alcohol . En ratas expuestas al alcohol durante un máximo de 5 días, se observó un aumento en la acetilación de la lisina 9 de la histona 3 en el promotor de la pronociceptina en el complejo amigdalino . Esta acetilación es una marca activadora de la pronociceptina. El sistema nociceptina/receptor opioide de nociceptina participa en los efectos reforzadores o condicionantes del alcohol. [ 112 ]

La adicción a la metanfetamina afecta aproximadamente al 0,2 % de la población estadounidense. [ 113 ] El consumo crónico de metanfetamina provoca la metilación de la lisina en la posición 4 de la histona 3, ubicada en los promotores de los genes c-fos y del receptor de quimiocina CC 2 (ccr2) , activando dichos genes en el núcleo accumbens (NAc). [ 114 ] Se sabe que c-fos es importante en la adicción . [ 115 ] El gen ccr2 también es importante en la adicción, ya que la inactivación mutacional de este gen la perjudica. [ 114 ]

chaperonas de histonas

Las chaperonas de histonas son proteínas especializadas que ayudan en el manejo, transporte y ensamblaje adecuados de las histonas, previniendo su agregación y asegurando su correcta deposición en el ADN. Estas proteínas desempeñan un papel crucial en la regulación del ensamblaje y desensamblaje de los nucleosomas , influyendo en la actividad transcripcional, la replicación del ADN y su reparación. A diferencia de la remodelación enzimática de la cromatina , las chaperonas de histonas funcionan uniéndose a las histonas de manera regulada, modulando la estructura de la cromatina sin actividad catalítica directa. [ 116 ]

Una función clave de las chaperonas de histonas es mantener una reserva de histonas, regulando su suministro para asegurar la correcta formación de la cromatina. Durante la replicación y transcripción del ADN , las chaperonas de histonas como ASF1 y FACT facilitan el reensamblaje de los nucleosomas, garantizando la preservación de las modificaciones de histonas que definen la identidad celular. Además, las chaperonas de histonas contribuyen al desensamblaje de los nucleosomas en respuesta al estrés celular o al daño del ADN, permitiendo así el acceso a la maquinaria de reparación.

Las chaperonas de histonas también participan en la deposición selectiva de variantes de histonas, que son funcionalmente distintas de las histonas canónicas . Por ejemplo, HIRA es una chaperona que deposita específicamente la variante de histona H3.3, un marcador de regiones de cromatina activa. De manera similar, CAF-1 es responsable de incorporar H3.1 y H3.2 al ADN recién replicado, lo que pone de manifiesto la especialización funcional dentro de las redes de chaperonas. [ 11 ]

Debido a su papel fundamental, la desregulación de las chaperonas de histonas se ha relacionado con enfermedades como el cáncer. La actividad aberrante de las chaperonas puede provocar una deposición inadecuada de histonas, inestabilidad genómica y alteración de la expresión génica, lo que contribuye a la tumorigénesis . La investigación actual explora las chaperonas de histonas como posibles dianas terapéuticas, especialmente en cánceres caracterizados por alteraciones en la cromatina. [ 116 ]

Redes de chaperonas

La acción coordinada de múltiples chaperonas de histonas forma una intrincada red responsable del transporte de histonas, el factor de ensamblaje de cromatina 1 y el mantenimiento del genoma . Las redes de chaperonas facilitan el transporte de histonas que se sintetizan en el citoplasma y deben ser escoltadas al núcleo celular . Esta red asegura que las histonas se depositen en las ubicaciones genómicas apropiadas, manteniendo la integridad y la función de la cromatina . [ 117 ]

Las chaperonas de histonas desempeñan un papel crucial en la respuesta al daño del ADN al regular la accesibilidad de la cromatina. Por ejemplo, en respuesta a roturas de doble cadena , chaperonas como FACT y ASF1 ayudan a desensamblar los nucleosomas en los sitios dañados, permitiendo que los factores de reparación accedan a la lesión. Una vez completada la reparación, estas chaperonas facilitan el reensamblaje de los nucleosomas , restaurando la estructura de la cromatina y asegurando que se mantenga la información epigenética. [ 118 ]

Además de su función en la estabilidad del genoma, las chaperonas de histonas contribuyen a la herencia epigenética . Durante la división celular, los estados de la cromatina deben propagarse fielmente a las células hijas. Las chaperonas ayudan a distribuir las histonas parentales en las hebras de ADN recién sintetizadas, preservando las modificaciones de las histonas y asegurando la continuidad de la identidad celular. Las alteraciones en estos procesos pueden provocar anomalías epigenéticas asociadas con trastornos del desarrollo. [ 117 ]

Síntesis

El primer paso en la duplicación de la estructura de la cromatina es la síntesis de las proteínas histonas: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Estas proteínas se sintetizan durante la fase S del ciclo celular. Existen diferentes mecanismos que contribuyen al aumento de la síntesis de histonas.

Levadura

Las levaduras poseen una o dos copias de cada gen de histona, las cuales no se encuentran agrupadas sino dispersas a lo largo de los cromosomas. La transcripción de los genes de histonas está controlada por múltiples proteínas reguladoras génicas, como los factores de transcripción, que se unen a las regiones promotoras de las histonas. En la levadura en gemación, el gen candidato para la activación de la expresión de los genes de histonas es SBF. SBF es un factor de transcripción que se activa al final de la fase G1, cuando se disocia de su represor Whi5 . Esto ocurre cuando Whi5 es fosforilado por Cdc8, que es una Cdk de G1/S. [ 119 ] La supresión de la expresión de los genes de histonas fuera de las fases S depende de las proteínas Hir, que forman una estructura de cromatina inactiva en el locus de los genes de histonas, lo que provoca el bloqueo de los activadores transcripcionales. [ 120 ] [ 121 ]

Metazoos

En los metazoos, el aumento en la tasa de síntesis de histonas se debe al aumento en el procesamiento del pre-ARNm a su forma madura, así como a la disminución en la degradación del ARNm; esto resulta en un aumento del ARNm activo para la traducción de proteínas histonas. Se ha descubierto que el mecanismo de activación del ARNm es la eliminación de un segmento del extremo 3' de la cadena de ARNm, y depende de la asociación con la proteína de unión al bucle del tallo ( SLBP ). [ 122 ] SLBP también estabiliza los ARNm de histonas durante la fase S al bloquear la degradación por la nucleasa 3'hExo. [ 123 ] Los niveles de SLBP están controlados por proteínas del ciclo celular, lo que hace que SLBP se acumule cuando las células entran en la fase S y se degrade cuando las células salen de la fase S. SLBP es marcado para degradación por fosforilación en dos residuos de treonina por quinasas dependientes de ciclinas, posiblemente ciclina A/cdk2, al final de la fase S. [ 124 ] Los metazoos también tienen múltiples copias de genes de histonas agrupadas en cromosomas que se localizan en estructuras llamadas cuerpos de Cajal según lo determinado por el análisis de captura de conformación cromosómica de todo el genoma (4C-Seq). [ 125 ]

La proteína nuclear ataxia-telangiectasia (NPAT), también conocida como coactivador de la transcripción de histonas, es un factor de transcripción que activa la transcripción de genes de histonas en los cromosomas 1 y 6 de las células humanas. NPAT también es un sustrato de la ciclina E-Cdk2, necesaria para la transición entre la fase G1 y la fase S. NPAT activa la expresión de genes de histonas solo después de haber sido fosforilada por la ciclina E-Cdk2, una Cdk de la fase G1/S, al inicio de la fase S. [ 126 ] Esto demuestra un importante vínculo regulador entre el control del ciclo celular y la síntesis de histonas.

Historia

Las histones fueron descubiertas en 1884 por Albrecht Kossel . [ 127 ] La palabra "histona" data de finales del siglo XIX y deriva de la palabra alemana histon , una palabra de origen incierto, tal vez del griego antiguo ἵστημι (hístēmi, "hacer soporte") o ἱστός (histós, "telar").

A principios de la década de 1960, antes de que se conocieran los tipos de histonas y antes de que se supiera que las histonas estaban altamente conservadas en organismos taxonómicamente diversos, James F. Bonner y sus colaboradores comenzaron un estudio de estas proteínas que se sabía que estaban estrechamente asociadas con el ADN en el núcleo de organismos superiores. [ 128 ] Bonner y su becario postdoctoral Ru Chih C. Huang demostraron que la cromatina aislada no permitiría la transcripción de ARN en el tubo de ensayo, pero si se extraían las histonas de la cromatina, se podía transcribir ARN a partir del ADN restante. [ 129 ] Su artículo se convirtió en un clásico citado. [ 130 ] Paul T'so y James Bonner habían convocado un Congreso Mundial sobre Química y Biología de Histonas en 1964, en el que quedó claro que no había consenso sobre el número de tipos de histonas y que nadie sabía cómo se compararían cuando se aislaban de diferentes organismos. [ 131 ] [ 128 ] Bonner y sus colaboradores desarrollaron métodos para separar cada tipo de histona, purificaron histonas individuales, compararon composiciones de aminoácidos en la misma histona de diferentes organismos y compararon secuencias de aminoácidos de la misma histona de diferentes organismos en colaboración con Emil Smith de UCLA. [ 132 ] Por ejemplo, encontraron que la secuencia de la histona IV estaba altamente conservada entre guisantes y timo de ternero. [ 132 ] Sin embargo, su trabajo sobre las características bioquímicas de las histonas individuales no reveló cómo las histonas interactuaban entre sí o con el ADN al que estaban fuertemente unidas. [ 131 ]

También en la década de 1960, Vincent Allfrey y Alfred Mirsky sugirieron, basándose en sus análisis de las histonas, que la acetilación y la metilación de las histonas podrían proporcionar un mecanismo de control transcripcional, pero no disponían del tipo de análisis detallado que investigadores posteriores pudieron realizar para mostrar cómo dicha regulación podría ser específica de los genes. [ 133 ] Hasta principios de la década de 1990, la mayoría descartaba las histonas como material de empaquetamiento inerte para el ADN nuclear eucariota, una visión basada en parte en los modelos de Mark Ptashne y otros, que creían que la transcripción se activaba mediante interacciones proteína-ADN y proteína-proteína en plantillas de ADN en gran medida desnudas, como es el caso en las bacterias.

Durante la década de 1980, Yahli Lorch y Roger Kornberg [ 134 ] demostraron que un nucleosoma en un promotor central impide el inicio de la transcripción in vitro, y Michael Grunstein [ 135 ] demostró que las histonas reprimen la transcripción in vivo, lo que llevó a la idea del nucleosoma como un represor génico general. Se cree que el alivio de la represión implica tanto la modificación de las histonas como la acción de los complejos de remodelación de la cromatina. Vincent Allfrey y Alfred Mirsky habían propuesto anteriormente un papel de la modificación de las histonas en la activación transcripcional, [ 136 ] considerada como una manifestación molecular de la epigenética. Michael Grunstein [ 137 ] y David Allis [ 138 ] encontraron apoyo para esta propuesta, en la importancia de la acetilación de las histonas para la transcripción en levaduras y la actividad del activador transcripcional Gcn5 como una histona acetiltransferasa.

El descubrimiento de la histona H5 parece remontarse a la década de 1970, [ 139 ] y ahora se considera una isoforma de la histona H1 . [ 2 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Véase también

Referencias

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