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HNRNPA1

La ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen HNRNPA1 . [ 5 ] Las mutaciones en hnRNP A1 son causantes de la esclerosis ...

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La ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 es una proteína que en humanos está codificada por el gen HNRNPA1 . [ 5 ] Las mutaciones en hnRNP A1 son causantes de la esclerosis lateral amiotrófica y del síndrome de proteinopatía multisistémica . 

Función

Este gen pertenece a la subfamilia A/B de ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas (hnRNP) de expresión ubicua. Las hnRNP son proteínas de unión a ARN que forman complejos con el ARN nuclear heterogéneo (hnRNA). Estas proteínas se asocian a los pre-ARNm en el núcleo y parecen influir en su procesamiento, así como en otros aspectos del metabolismo y el transporte del ARNm. Si bien todas las hnRNP se encuentran en el núcleo, algunas parecen desplazarse entre el núcleo y el citoplasma. Las proteínas hnRNP poseen propiedades de unión a ácidos nucleicos distintivas. La proteína codificada por este gen presenta dos repeticiones de dominios cuasi-RRM que se unen a los ARN en el dominio N-terminal, los cuales son fundamentales para la especificidad y la unión al ARN. La proteína también posee una región rica en glicina , arginina -glicina-glicina (RGG), denominada caja RGG , que permite la unión entre proteínas y ARN. Afecta a numerosos genes críticos responsables del control de las vías metabólicas a nivel transcripcional, postranscripcional, traduccional y postraduccional. Es una de las proteínas centrales más abundantes de los complejos hnRNP y se localiza en el nucleoplasma . Esta proteína, junto con otras proteínas hnRNP, se exporta del núcleo, probablemente unida al ARNm, y se reimporta inmediatamente. Su secuencia de localización nuclear (SLN) M9, una región rica en glicina situada corriente abajo de la caja RGG, actúa como señal de localización y exportación nuclear. La proteína codificada participa en el empaquetamiento del pre-ARNm en partículas hnRNP, el transporte de ARNm poliadenilado (poli A +) del núcleo al citoplasma y puede modular la selección del sitio de empalme. Se han encontrado múltiples variantes de transcripción con empalme alternativo para este gen, pero solo dos transcritos están completamente descritos. Estas variantes tienen múltiples sitios de inicio de transcripción alternativos y múltiples sitios de poliadenilación. [ 6 ]

También se sabe que las modificaciones postraduccionales afectan  la función de hnRNP A1. La metilación de los residuos de arginina en la caja RGG puede regular la actividad de unión al ARN. Quinasas como la proteína quinasa C (PKC), las quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) y las quinasas ribosomales S6 (S6K) fosforilan los residuos de serina en los extremos N y C para regular su función. La fosforilación de la región C-terminal provoca la acumulación citoplasmática de la proteína. Sin embargo, la adición de un grupo O-GlcNAcilación ( GlcNAc ) a la serina o treonina es una modificación común y reversible que perjudica la unión de la proteína a la carioferina beta (Transportina-1), lo que resulta en la localización nuclear de hnRNPA1. [ 7 ]

Interacciones

 Se ha demostrado que hnRNP A1 interactúa con BAT2 , [ 8 ] la endonucleasa 1 específica de la estructura de solapa [ 9 ] e IκBα . [ 10 ]

Función en los virus

La hnRNP  A1 participa en el ciclo de vida de los virus de ADN, ARN de sentido positivo y ARN de sentido negativo, que atraviesan múltiples etapas tras la infección. La función de esta proteína en el ciclo de vida viral varía según el virus e incluso puede tener funciones contradictorias. En algunos casos, promueve la replicación viral, mientras que en otros la inhibe.

 El efecto antiviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de cultivo celular del virus linfotrópico de células T humanas tipo I (HTLV-1). hnRNP  A1 inhibe la unión de la proteína Rex a su elemento de respuesta en la repetición terminal larga (LTR) 3' de todos los ARN virales. La expresión ectópica de hnRNP  A1 antagoniza la actividad postranscripcional de Rex mediante unión competitiva, lo que induce una respuesta antiviral contra la infección por HTLV-1 al afectar negativamente la tasa de replicación viral. En el caso del virus de la hepatitis C (VHC), un virus de ARN de sentido positivo, hnRNP A1 interactúa con una región crucial cerca del extremo 3' del marco de lectura abierto  (ORF) del virus , denominada elemento de replicación cis-activo. Cuando hnRNP A1 se sobreexpresa, la replicación del VHC disminuye, y cuando hnRNPA1 se infraexpresa, la replicación del VHC aumenta. 

 El efecto proviral de hnRNP A1 está presente en el modelo de infección por el virus Sindbis (un virus de ARN de sentido positivo).  Se ha encontrado que hnRNP A1 se redistribuye en el sitio citoplasmático de replicación viral, unido a la región 5' UTR del ARN viral, promoviendo la síntesis de ARN de cadena negativa. hnRNP  A1 tiene un papel similar en la infección por el virus de la diarrea epidémica porcina (PEDV), en la que  co-inmunoprecipita con la proteína de la nucleocápside del PEDV durante la infección. hnRNP  A1 también se une a secuencias líderes terminales y secuencias intergénicas que son cruciales para una replicación viral eficiente. También se han observado tendencias similares en infecciones por rinovirus (HRV), enterovirus 71 (EV-71) y reovirus aviar (ARV).

En el caso de algunos virus, como el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1), se han reportado resultados contradictorios en diferentes estudios de investigación. Monette et al. reportaron un aumento en la expresión endógena de hnRNP  A1 después de la infección por VIH-1, ya que se observó que los niveles elevados de hnRNPA1 eran favorables para el virus. También encontraron que la regulación negativa de hnRNPA1 afectaba negativamente la replicación viral. Por el contrario, Zahler et al. encontraron que la sobreexpresión de hnRNP  A1 in vitro afectaba negativamente la replicación viral. Como resultado, el papel de hnRNPA1 en el ciclo de vida del VIH-1 es algo controvertido. [ 7 ]

Papel en otras enfermedades

Las mutaciones en el gen hnRNP  A1 son causa de esclerosis lateral amiotrófica y proteinopatía multisistémica .

hnRNP  A1 antagoniza la senescencia celular y la inducción del fenotipo secretor asociado a la senescencia mediante la estabilización de los ARNm de Oct-4 y sirtuina 1. [ 11 ] [ 12 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000135486 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000046434 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Saccone S, Biamonti G, Maugeri S, Bassi MT, Bunone G, Riva S, Della Valle G (marzo de 1992). "Asignación del gen de la ribonucleoproteína nuclear heterogénea humana A1 (HNRPA1) al cromosoma 12q13.1 mediante hibridación in situ competitiva de ADNc". Genomics . 12 (1): 171–4 . doi : 10.1016/0888-7543(92)90424-Q . PMID 1733858 . 
  6. ↑ "Gen Entrez: HNRPA1 ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1" .
  7. 1 2 Kaur R, Lal SK (marzo de 2020). "Los múltiples roles de la ribonucleoproteína A1 heterogénea en las infecciones virales" . Reviews in Medical Virology . 30 (2) e2097. doi : 10.1002/rmv.2097 . PMC 7169068. PMID 31989716 .  
  8. ↑ Lehner B, Semple JI, Brown SE, Counsell D, Campbell RD, Sanderson CM (enero de 2004). "Análisis de un sistema de doble híbrido de levadura de alto rendimiento y su uso para predecir la función de las proteínas intracelulares codificadas dentro de la región MHC clase III humana". Genomics . 83 (1): 153–67 . doi : 10.1016/S0888-7543(03)00235-0 . PMID 14667819 . 
  9. ↑ Chai Q, Zheng L, Zhou M, Turchi JJ, Shen B (dic. 2003). "Interacción y estimulación de las actividades de la nucleasa FEN-1 humana por la ribonucleoproteína nuclear heterogénea A1 en el procesamiento del segmento alfa durante la maduración del fragmento de Okazaki". Biochemistry . 42 (51): 15045– 52. doi : 10.1021/bi035364t . PMID 14690413 . 
  10. ↑ Hay DC, Kemp GD, Dargemont C, Hay RT (mayo de 2001). "La interacción entre hnRNPA1 e IkappaBalpha es necesaria para la activación máxima de la transcripción dependiente de NF-kappaB" . Mol . Cell. Biol . 21 (10): 3482–90 . doi : 10.1128/MCB.21.10.3482-3490.2001 . PMC 100270. PMID 11313474 .  
  11. ↑ Han Y, Ramprasath T, Zou M (2020). "β-hidroxibutirato y sus efectos metabólicos en la patología asociada a la edad" . Experimental & Molecular Medicine . 52 (4): 548– 555. doi : 10.1038/s12276-020-0415-z . PMC 7210293. PMID 32269287 .  
  12. ↑ Stubbs BJ, Koutnik AP, Volek JS, Newman JC (2021). "De la cabecera del paciente al campo de batalla: intersección de los mecanismos de los cuerpos cetónicos en la gerociencia con la resiliencia militar" . GeroScience . 43 (3): 1071– 1081. doi : 10.1007/s11357-020-00277- y . PMC 8190215. PMID 33006708 .  

Lecturas adicionales

  • Kim S, Park GH, Paik WK (1999). "Avances recientes en la metilación de proteínas: metilación enzimática de proteínas de unión a ácidos nucleicos". Amino Acids . 15 (4): 291– 306. doi : 10.1007/BF01320895 . PMID 9891755 . S2CID 28412209 .  
  • Buvoli M, Cobianchi F, Bestagno MG, Mangiarotti A, Bassi MT, Biamonti G, Riva S (1990). " El empalme alternativo en el gen humano de la proteína central A1 genera otra proteína hnRNP" . EMBO J. 9 ( 4): 1229–35 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb08230.x . PMC 551799. PMID 1691095 .  
  • Ghetti A, Bolognesi M, Cobianchi F, Morandi C (1991). "Modelado por homología del dominio de unión a ARN en la proteína A1 hnRNP". FEBS Lett . 277 ( 1– 2): 272– 6. doi : 10.1016/0014-5793(90)80863-E . PMID 2176620 . S2CID 29915150 .  
  • Biamonti G, Buvoli M, Bassi MT, Morandi C, Cobianchi F, Riva S (1989). "Aislamiento de un gen activo que codifica la proteína hnRNP humana A1. Evidencia de empalme alternativo". J. Mol. Biol . 207 (3): 491– 503. doi : 10.1016/0022-2836(89)90459-2 . PMID 2760922 . 
  • Buvoli M, Biamonti G, Tsoulfas P, Bassi MT, Ghetti A, Riva S, Morandi C (1988). "Clonación de ADNc de la proteína hnRNP humana A1 revela la existencia de múltiples isoformas de ARNm" . Nucleic Acids Res . 16 (9): 3751–70 . doi : 10.1093 / nar/16.9.3751 . PMC 336554. PMID 2836799 .  
  • Riva S, Morandi C, Tsoulfas P, Pandolfo M, Biamonti G, Merrill B, Williams KR, Multhaup G, Beyreuther K, Werr H (1986). "La proteína UP I de unión a ADN monocatenario de mamíferos deriva de la proteína central A1 de hnRNP" . EMBO J. 5 ( 9): 2267–73 . doi : 10.1002/j.1460-2075.1986.tb04494.x . PMC 1167110. PMID 3023065 .  
  • Epplen C, Epplen JT (1994). "Expresión de secuencias repetitivas simples (cac)n/(gtg)n en el ARNm de linfocitos humanos". Hum . Genet . 93 (1): 35– 41. doi : 10.1007/BF00218910 . PMID 7505766. S2CID 22998633 .  
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  • Bonifaci N, Moroianu J, Radu A, Blobel G (1997). "La carioferina beta2 media la importación nuclear de una proteína de unión al ARNm" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 94 (10): 5055– 60. Bibcode : 1997PNAS...94.5055B . doi : 10.1073 / pnas.94.10.5055 . PMC 24630. PMID 9144189 .  
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