Humanina

La humanina es un micropéptido codificado en el genoma mitocondrial por el gen del ARN ribosomal 16S , MT-RNR2 . Su estructura contiene una hélice α de tres vueltas y carece de simetría.

En modelos in vitro y animales, parece tener efectos citoprotectores. ^{[ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]}

La humanina está codificada en el genoma mitocondrial por el gen del ARN ribosómico 16S , MT-RNR2 . ^{[ 7 ]} Se encuentran múltiples parálogos en el genoma nuclear (debido a segmentos de ADN mitocondrial nuclear ) y se denominan MTRNR2L seguido de un número. Se desconoce si estas isoformas parálogas no se expresan en absoluto. ^{[ 8 ]}

El péptido expresado ^{[ 9 ]} contiene una hélice α de tres vueltas y no tiene simetría. ^{[ 9 ]}

La longitud del péptido depende de dónde se produzca. Si se produce dentro de las mitocondrias, tendrá 21 aminoácidos de longitud. ^{[ 10 ]} Si se produce fuera de las mitocondrias, en el citosol, tendrá 24 aminoácidos de longitud. ^{[ 10 ]} Se ha demostrado que ambos péptidos tienen actividad biológica. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

La versión completa de humanina de 24 aminoácidos tiene la secuencia MAPRGFSCLLLLTSEIDLPVKRRA , con cuatro residuos escindidos del extremo C terminal para formar la versión mitocondrial de 20 aminoácidos MAPRGFSCLLLLTSEIDLPV . También se conocen otras isoformas naturales con ligeras variaciones en la secuencia de aminoácidos. Las versiones sintéticas suelen tener uno o más cambios de aminoácidos para aumentar la estabilidad y mejorar la actividad, como HNG con una sustitución S→G en la posición 14, y HNGF6A que también tiene una sustitución F→A en la posición 6. La humanina-glicina (HNG) es hasta 1000 veces más potente que la versión natural, dependiendo de cómo se mida la actividad, por lo que es uno de los análogos sintéticos más comunes utilizados en investigación y estudiados para posibles aplicaciones clínicas. Los fragmentos más cortos, como HN(1-19) y HN(1-17), también conservan cierta actividad, pero generalmente son menos potentes. ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]}

La humanina es el péptido derivado de las mitocondrias mejor conservado , presente en especies tan diversas como los humanos, las ratas topo desnudas y los nematodos . ^{[ 5 ]} Se ha demostrado que la sobreexpresión de humanina en Caenorhabditis elegans prolonga la vida útil de este nematodo al aumentar la autofagia . ^{[ 5 ]}

La rata , Rattus norvegicus , posee un gen, rattin ( C0HLU6 , "proteína similar a la humanina"), que codifica un péptido de 38 aminoácidos homólogo a la humanina. ^{[ 16 ]} Ambos genes producen ADNc con un 88% de identidad de secuencia. ^{[ 16 ]} Los péptidos son idénticos en un 81%, siendo la secuencia del extremo carboxilo de la rattin 14 aminoácidos más larga que la de la humanina. ^{[ 16 ]} De los 24 aminoácidos restantes de la secuencia de la rata, 20 son idénticos a los aminoácidos de la secuencia humana. ^{[ 16 ]}

El ortólogo de humanina MT-RNR2 del ratón es un pseudogén , por lo que no se produce humanina a partir del ADNmt. Sin embargo, el genoma nuclear alberga (al igual que en los humanos) muchas copias de genomas mitocondriales, y una copia del homólogo de humanina, Gm20594 ( J3QJY3 ), se expresa activamente. ^{[ 17 ]}

La humanina tiene varios efectos citoprotectores. ^{[ 18 ]} La humanina y los péptidos relacionados tienen efectos antiinflamatorios , inmunomoduladores y neuroprotectores y son de interés en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis y la insuficiencia cardíaca , y trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington . ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Se ha publicado la interacción extracelular con un receptor tripartito compuesto por gp130 , WSX1 y CNTFR , así como la interacción con el receptor de péptidos formilados 2 (receptor similar al péptido formilado 1). ^{[ 26 ] [ 27 ]}

La interacción intracelular con BAX, tBID, IGFBP3 y TRIM11 también puede ser necesaria para los efectos de la humanina. ^{[ 11 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ]}

La humanina fue el primer péptido derivado de las mitocondrias que se descubrió. ^{[ 5 ]} La humanina fue descubierta independientemente por tres laboratorios diferentes que analizaban distintos parámetros. El primero en publicar, en 2001, fue el laboratorio de Nishimoto, que encontró la humanina mientras buscaba posibles proteínas que pudieran proteger a las células del beta amiloide , un componente principal de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 7 ]} El laboratorio de Reed encontró la humanina al examinar proteínas que pudieran interactuar con la proteína X asociada a Bcl-2 (Bax), una proteína importante implicada en la apoptosis . ^{[ 11 ]} El laboratorio de Pinchas Cohen descubrió la humanina independientemente al examinar proteínas que interactúan con IGFBP3 . ^{[ 28 ]}

Los experimentos realizados con células cultivadas han demostrado que la humanina tiene efectos tanto neuroprotectores como citoprotectores, y los experimentos en roedores han encontrado que tiene efectos protectores en modelos de enfermedad de Alzheimer, modelos de enfermedad de Huntington y modelos de accidente cerebrovascular. ^{[ 31 ]}

Se ha propuesto que la humanina posee múltiples efectos neuroprotectores y citoprotectores. Tanto estudios en células como en roedores han demostrado que la administración de humanina o derivados de la humanina aumenta la supervivencia y/o los parámetros fisiológicos en modelos de la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 32 ] [ 33 ]} Además de la enfermedad de Alzheimer , la humanina tiene otros efectos neuroprotectores contra modelos de la enfermedad de Huntington , la enfermedad priónica y el accidente cerebrovascular . ^{[ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]}

Más allá de los posibles efectos neuroprotectores, la humanina protege contra el estrés oxidativo , la formación de placa aterosclerótica y el ataque cardíaco. ^{[ 37 ] [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ]} La humanina activa la autofagia mediada por chaperonas de manera dosis-dependiente. ^{[ 3 ]} La humanina disminuye la producción de citocinas inflamatorias , lo que forma parte de su efecto antiapoptótico. [ ^{4 ] También} se han demostrado efectos metabólicos y la humanina ayuda a mejorar la supervivencia de las células beta pancreáticas, lo que puede ayudar con la diabetes tipo 1 , ^{[ 41 ]} y aumenta la sensibilidad a la insulina, lo que puede ayudar con la diabetes tipo 2. [ ^{42 ] [ 6 ] En} ratas, el análogo de la humanina parece normalizar los niveles de glucosa y reducir los síntomas de la diabetes. ^{[ 43 ]}

Rattin muestra la misma capacidad que humanin para defender las neuronas de la toxicidad del beta-amiloide , asociado con la degeneración en la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 16 ]}

• Los péptidos pequeños similares a la humanina son un grupo de péptidos que se encuentran en el ARNr mitocondrial 16S y que también poseen funciones de señalización retrógrada.
• MOTS-c es un péptido derivado de la mitocondria similar, con un perfil de efectos superpuesto al de los péptidos humanina.
• PEPITEM , un péptido antiinflamatorio que actúa inhibiendo el desplazamiento de las células T.
• La timosina α1 es un péptido no relacionado que tiene efectos inmunomoduladores similares.