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Ratón humanizado

Un ratón humanizado es un ratón modificado genéticamente que posee genes, células, tejidos y/u órganos humanos funcionales. [ 1 ] Los ratones humanizados se utilizan comúnmente ...

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Un ratón humanizado es un ratón modificado genéticamente que posee genes, células, tejidos y/u órganos humanos funcionales. [ 1 ] Los ratones humanizados se utilizan comúnmente como modelos animales pequeños en la investigación biológica y médica para el desarrollo de terapias humanas. [ 2 ]

Un ratón humanizado o un modelo de ratón humanizado es aquel al que se le han trasplantado células humanas y/o se le ha modificado genéticamente para que exprese productos génicos humanos, con el fin de obtener información relevante en el contexto in vivo para la comprensión de la fisiología y patologías específicas del ser humano. [ 3 ] Se han explorado varios procesos biológicos humanos utilizando modelos animales como roedores y primates no humanos . En particular, los animales pequeños como los ratones son ventajosos en estos estudios debido a su pequeño tamaño, su breve ciclo reproductivo, su fácil manejo y sus similitudes genómicas y fisiológicas con los humanos; además, estos animales también pueden modificarse genéticamente con facilidad. Sin embargo, existen varias incongruencias entre estos sistemas animales y los humanos, especialmente en lo que respecta a los componentes del sistema inmunitario . Para superar estas limitaciones y aprovechar todo el potencial de los modelos animales para que los investigadores obtengan una imagen clara de la naturaleza y la patogénesis de las respuestas inmunitarias contra patógenos específicos del ser humano, se han desarrollado modelos de ratón humanizados. Estos modelos de ratón también se han convertido en un aspecto integral de la investigación biomédica preclínica . [ 4 ]

Historia

Archivo:Nacktmaus 01.jpg
El ratón atímico desnudo: el modelo inmunodeficiente pionero que allanó el camino para la investigación con ratones humanizados.

El descubrimiento del ratón atímico, comúnmente conocido como ratón desnudo , y el del ratón SCID fueron eventos importantes que allanaron el camino para los modelos de ratones humanizados. El primer modelo de ratón de este tipo se derivó mediante el retrocruzamiento de ratones C57BL/Ka y BALB/c , que presentaban una mutación de pérdida de función en el gen PRKDC . El producto del gen PRKDC es necesario para resolver roturas en las cadenas de ADN durante el desarrollo de las células T y B. Una mutación en el gen Foxn1 en el cromosoma 11 resultó en un desarrollo deficiente del timo, lo que llevó a una deficiencia de linfocitos T maduros. El gen PRKDC disfuncional conduce a un desarrollo deficiente de los linfocitos T y B, lo que da lugar a la inmunodeficiencia combinada grave (SCID). A pesar de los esfuerzos en el desarrollo de este modelo de ratón, el injerto deficiente de células madre hematopoyéticas humanas (CMH) fue una limitación importante que exigió un mayor avance en el desarrollo de modelos de ratones humanizados. [ 5 ] Los ratones desnudos fueron el primer modelo de ratón inmunodeficiente. Estos ratones producían principalmente IgM y presentaban niveles mínimos o nulos de IgA. En consecuencia, no mostraron rechazo al tejido alogénico. Entre las cepas más utilizadas se encontraban BALB/c-nu, Swiss-nu, NC-nu y NIH-nu, ampliamente empleadas en la investigación de enfermedades inmunitarias y tumores. Sin embargo, debido a la retención de linfocitos B y células NK, no eran capaces de sustentar completamente el injerto de células inmunitarias humanas, lo que las hacía inadecuadas como modelo ideal de ratón humanizado.

El siguiente gran avance en el desarrollo de modelos de ratones humanizados se produjo con la transferencia de la mutación scid a un ratón diabético no obeso. Esto dio lugar a la creación de los ratones NOD- scid , que carecían de células T , células B y células NK . Este modelo de ratón permitió un nivel ligeramente superior de reconstitución de células humanas. Sin embargo, un gran avance en este campo se produjo con la introducción del gen del receptor mutante de IL-2 ( IL2rg ) en el modelo NOD- scid . Esto dio lugar a la creación de los modelos de ratones NOD- scid -γcnull (NCG, NSG o NOG), que presentaban una señalización defectuosa de las interleucinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. Los investigadores desarrollaron este modelo NSG mediante la inactivación de los genes RAG1 y RAG2 (genes de activación de la recombinación ), lo que dio como resultado la versión RAG nula del modelo NSG, desprovista de células importantes del sistema inmunitario, incluyendo las células asesinas naturales , los linfocitos B y T , los macrófagos y las células dendríticas , causando la mayor inmunodeficiencia observada hasta ahora en modelos de ratones. La limitación de este modelo radicaba en la ausencia del antígeno leucocitario humano . En consecuencia, las células T humanas, al ser injertadas en los ratones, no reconocían las células presentadoras de antígenos humanas, lo que resultaba en un cambio de clase de inmunoglobulina defectuoso y una organización inadecuada del tejido linfoide secundario . [ 6 ]

Para sortear esta limitación, el siguiente avance se produjo con la introducción de transgenes que codifican para HLA I y HLA II en el modelo NSG RAG nulo , lo que permitió el desarrollo de repertorios de linfocitos T humanos, así como las respuestas inmunitarias respectivas. [ 7 ] Los ratones con dichos genes humanos son técnicamente híbridos humano-animales .

Tipos

Representación esquemática de los puntos de control para generar un modelo de ratón humanizado.

El trasplante de células humanas funcionales a un ratón inmunodeficiente puede lograrse mediante inyecciones intravenosas de células y tejidos humanos, o bien mediante la creación de un ratón genéticamente modificado a partir de genes humanos. Estos modelos han sido fundamentales para el estudio de enfermedades humanas, respuestas inmunitarias e intervenciones terapéuticas. Esta sección destaca los diversos modelos de ratones humanizados desarrollados mediante diferentes métodos.

Modelo Hu-PBL- scid

El modelo de ratón con inmunodeficiencia combinada grave y linfocitos de sangre periférica humana se ha empleado en una amplia gama de investigaciones, que incluyen estudios sobre la enfermedad linfoproliferativa asociada al virus de Epstein-Barr (VEB), la toxoplasmosis, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y las enfermedades autoinmunes. [ 8 ] Estos estudios han resaltado la eficacia del modelo de ratón hu-PBL-SCID para examinar diversas facetas de las enfermedades humanas, incluyendo la patogénesis, las respuestas inmunitarias y las intervenciones terapéuticas. Además, el modelo se ha utilizado para explorar factores genéticos y moleculares vinculados a trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia, ofreciendo valiosas perspectivas sobre la fisiopatología y los posibles objetivos terapéuticos para estas afecciones. [ 9 ] Este modelo se desarrolla mediante la inyección intravenosa de PBMC humanas en ratones inmunodeficientes. Las células mononucleares de sangre periférica que se injertan en el modelo se obtienen de donantes adultos que dan su consentimiento. Las ventajas asociadas a este método son que es una técnica relativamente sencilla, el modelo requiere relativamente poco tiempo para establecerse y que el modelo presenta células T de memoria funcionales . [ 10 ] Es particularmente muy eficaz para modelar la enfermedad de injerto contra huésped . [ 7 ] El modelo carece de injerto de linfocitos B y células mieloides . Otras limitaciones de este modelo son que solo es adecuado para su uso en experimentos a corto plazo (<3 meses) y la posibilidad de que el propio modelo desarrolle la enfermedad de injerto contra huésped. [ 7 ]

Modelo Hu-SRC- scid

El modelo de ratón con inmunodeficiencia combinada grave (SCID) humanizada, también conocido como modelo hu-SRC-scid, se ha utilizado ampliamente en diversas áreas de investigación, incluyendo inmunología, enfermedades infecciosas, cáncer y desarrollo de fármacos. Este modelo ha sido fundamental para estudiar la respuesta inmune humana a biomateriales descelularizados xenogénicos y alogénicos, proporcionando información valiosa sobre la biocompatibilidad y la regulación de la expresión génica de estos materiales. [ 11 ] Los ratones hu-SRC- scid se desarrollan mediante el injerto de células madre hematopoyéticas humanas CD34+ en ratones inmunodeficientes. Las células se obtienen del hígado fetal humano , la médula ósea o la sangre derivada del cordón umbilical , [ 12 ] y se injertan mediante inyección intravenosa. Las ventajas de este modelo son que ofrece el desarrollo multilinaje de células hematopoyéticas, la generación de un sistema inmunitario ingenuo y, si el injerto se lleva a cabo mediante inyección intrahepática en ratones recién nacidos dentro de las 72 horas posteriores al nacimiento, puede conducir a una reconstitución mejorada de células humanas. Sin embargo, las limitaciones asociadas con el modelo son que se necesitan al menos 10 semanas para que ocurra la diferenciación celular , y que contiene bajos niveles de glóbulos rojos humanos , leucocitos polimorfonucleares y megacariocitos . [ 7 ]

Modelo BLT (médula ósea/hígado/timo)

El modelo BLT se compone de células madre hematopoyéticas humanas (CMH) , médula ósea, hígado y timo . El injerto se realiza mediante la implantación de hígado y timo bajo la cápsula renal y el trasplante de CMH obtenidas de hígado fetal. El modelo BLT posee un sistema inmunitario humano completo y totalmente funcional con linfocitos T restringidos por HLA . El modelo también comprende un sistema mucoso similar al humano. Además, entre todos los modelos, el BLT presenta el mayor grado de reconstitución de células humanas. [ 13 ]

Sin embargo, dado que requiere implantación quirúrgica, este modelo es el más difícil y laborioso de desarrollar. Otros inconvenientes asociados al modelo son que presenta respuestas inmunitarias débiles a los xenobióticos , un cambio de clase subóptimo y puede desarrollar EICH . [ 7 ]

Representación esquemática de los métodos de injerto (HuPBL, HuSRC y BLT) utilizados para generar ratones humanizados.

organoides humanos trasplantados

Los ingenieros biológicos y eléctricos han demostrado que los organoides cerebrales humanos trasplantados en ratones se integran funcionalmente con su corteza visual. [ 14 ] [ 15 ] Estos modelos pueden plantear problemas éticos similares a los de la humanización de otros animales basada en organoides .

Híbrido ratón-humano

Un híbrido ratón-humano es un ratón genéticamente modificado cuyo genoma contiene genes tanto de ratón como humanos, siendo así una forma murina de un híbrido humano-animal . Por ejemplo, los ratones genéticamente modificados pueden nacer con genes de antígenos leucocitarios humanos para proporcionar un entorno más realista al introducir glóbulos blancos humanos en ellos con el fin de estudiar las respuestas del sistema inmunitario . [ 7 ] Una de estas aplicaciones es la identificación de péptidos del virus de la hepatitis C (VHC) que se unen al HLA y que pueden ser reconocidos por el sistema inmunitario humano, por lo que podrían ser objetivos para futuras vacunas contra el VHC. [ 16 ]

Modelos establecidos para las enfermedades humanas

No se comprenden del todo varios mecanismos subyacentes a las enfermedades humanas. En este contexto, la utilización de modelos de ratones humanizados permite a los investigadores determinar y desentrañar factores importantes que provocan el desarrollo de diversas enfermedades y trastornos humanos, como enfermedades infecciosas, cáncer, autoinmunidad y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

Enfermedades infecciosas

Entre los patógenos infecciosos específicos del ser humano estudiados en modelos de ratones humanizados, el virus de la inmunodeficiencia humana se ha estudiado con éxito. [ 7 ] Además, varios estudios han informado sobre modelos humanizados para el estudio del virus del Ébola , [ 17 ] la hepatitis B , [ 18 ] la hepatitis C , [ 19 ] el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi , [ 20 ] Leishmania major , [ 21 ] la malaria , [ 22 ] y la tuberculosis . [ 23 ] .

También se han desarrollado modelos de ratones NOD/ scid para el virus del dengue [ 24 ] y el virus de la varicela-zóster [ 25 ] , y un modelo nulo Rag2 𝛾c para estudiar el virus de la influenza [ 26 ] .

Cáncer

Archivo:PLoS One Nude Mouse PMID17342201.jpg
Trasplante de una línea celular de cáncer de próstata (LNCaP) a un ratón inmunodeficiente.

Según el tipo de células/tejidos humanos que se han utilizado para el injerto, los modelos de ratón humanizados para el cáncer se pueden clasificar como xenoinjertos derivados de pacientes o xenoinjertos derivados de líneas celulares . [ 27 ] Se considera que los modelos PDX conservan las características malignas parentales en mayor medida y, por lo tanto, se consideran la herramienta más potente para evaluar el efecto de los fármacos anticancerígenos en estudios preclínicos . [ 27 ] [ 28 ] Se han diseñado modelos de ratón humanizados para estudiar cánceres de varios órganos. Se ha generado un modelo de ratón para el estudio del cáncer de mama mediante el injerto intrahepático de células SK-BR-3 en ratones NSG. [ 29 ] De manera similar, ratones NSG injertados intravenosamente con células de LMA derivadas de pacientes , [ 30 ] y aquellos injertados (mediante inyecciones subcutáneas , intravenosas o intrapancreáticas) con tumores de cáncer de páncreas derivados de pacientes [ 30 ] también se han desarrollado para el estudio de la leucemia y el cáncer de páncreas respectivamente. También se han descrito otros modelos de roedores humanizados para el estudio del cáncer y la inmunoterapia del cáncer . [ 31 ]

Enfermedades autoinmunes

Los problemas planteados por las diferencias en los sistemas inmunitarios humanos y de roedores se han superado utilizando algunas estrategias, para permitir a los investigadores estudiar trastornos autoinmunes utilizando modelos humanizados. Como resultado, el uso de modelos de ratones humanizados se ha extendido a varias áreas de inmunología e investigación de enfermedades. Por ejemplo, los ratones humanizados se han utilizado para estudiar patógenos humanos, modelos de cáncer de hígado y la comparación de modelos de ratones con enfermedades humanas. Ratones NSG injertados con PBMC y administrados con antígenos de mielina en adyuvante de Freund , y células dendríticas autólogas pulsadas con antígeno se han utilizado para estudiar la esclerosis múltiple . [ 32 ] De manera similar, ratones NSG injertados con células madre hematopoyéticas y administrados con pristano se han utilizado para estudiar el lupus eritematoso . [ 33 ] Además, ratones NOG injertados con PBMC se han utilizado para estudiar mecanismos de rechazo de aloinjertos in vivo. [ 34 ] El desarrollo de modelos de ratones humanizados ha impulsado significativamente el estudio de los trastornos autoinmunes y diversas áreas de la inmunología y la investigación de enfermedades. Estos modelos han proporcionado una plataforma para investigar enfermedades humanas, respuestas inmunitarias e intervenciones terapéuticas, acortando la brecha entre los sistemas inmunitarios humanos y de roedores y ofreciendo información valiosa sobre la patogénesis de las enfermedades y las posibles estrategias terapéuticas.

Limitaciones

Los ratones humanizados presentan varias limitaciones importantes que afectan su valor traslacional. La reconstitución del sistema inmunitario humano sigue siendo incompleta, particularmente para los linajes mieloides y las respuestas inmunitarias adaptativas completamente funcionales, lo que lleva a una subrepresentación de mecanismos inmunitarios humanos clave. [ 35 ] Además, el microambiente murino no apoya completamente el desarrollo de células inmunitarias humanas, ya que las diferencias específicas de la especie en la señalización de citoquinas y las interacciones celulares pueden alterar la maduración y la función de las células inmunitarias. [ 36 ] Otra limitación importante es el desarrollo frecuente de la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), especialmente en modelos basados ​​en PBMC, que induce inflamación sistémica y restringe significativamente la duración de los experimentos, limitando los estudios a largo plazo. [ 37 ] Además, estos modelos son costosos y técnicamente exigentes para establecer, requiriendo procedimientos especializados como irradiación, injerto de células madre y condiciones estrictas en las instalaciones para animales, lo que limita su accesibilidad y escalabilidad. [ 38 ] Finalmente, la variabilidad dependiente del donante introduce inconsistencias entre experimentos, lo que reduce la reproducibilidad y complica la interpretación de los resultados en estudios preclínicos. [ 39 ]

Véase también

Referencias

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  37. ↑ King, MA; Covassin, L; Brehm, MA; Racki, W; Pearson, T; Leif, J; Laning, J; Fodor, W; Foreman, O; Burzenski, L; Chase, TH; Gott, B; Rossini, AA; Bortell, R; Shultz, LD (2009-06-10). "Modelo de ratón con gen de la cadena gamma del receptor de interleucina-2 en leucocitos de sangre periférica humana, no obeso, con diabetes y inmunodeficiencia combinada grave, de enfermedad xenogénica similar al injerto contra huésped y el papel del complejo mayor de histocompatibilidad del huésped" . Clinical and Experimental Immunology . 157 (1): 104– 118. doi : 10.1111/j.1365-2249.2009.03933.x . ISSN 1365-2249 . PMC 2710598 . PMID 19659776 .   
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  39. ↑ Rongvaux, Anthony; Willinger, Tim; Martinek, Jan; Strowig, Till; Gearty, Sofia V; Teichmann, Lino L; Saito, Yasuyuki; Marches, Florentina; Halene, Stephanie; Palucka, A Karolina; Manz, Markus G; Flavell, Richard A (abril de 2014). "Desarrollo y función de las células inmunitarias innatas humanas en un modelo de ratón humanizado" . Nature Biotechnology . 32 (4 ) : 364– 372. doi : 10.1038/nbt.2858 . ISSN 1087-0156 . PMC 4017589. PMID 24633240 .   

Lecturas adicionales

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  • Zhang X, Wang J, Zhang J, Jiang C, Liu X, Wang S, Zhang Z, Rastegar-Kashkooli Y, Dialameh F, Peng Q, Tao J, Ding R, Wang J, Cheng N, Wang M, Wang F, Li N, Xing N, Chen X, Fan X, Wang J, Wang J (mayo de 2025). "Modelos de roedores humanizados de enfermedades neurodegenerativas y otros trastornos cerebrales". Neurosci Biobehav Rev. 172 106112. doi : 10.1016 /j.neubiorev.2025.106112 . PMID 40120962 . 
  • Ito R, Takahashi T, Katano I, Ito M (mayo de 2012). "Avances actuales en modelos de ratones humanizados" . Inmunología Celular y Molecular . 9 (3): 208– 14. doi : 10.1038/cmi.2012.2 . PMC 4012844. PMID 22327211 .  
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  • Peltz G (mayo de 2013). "¿Pueden los ratones 'humanizados' mejorar el desarrollo de fármacos en el siglo XXI?" . Trends in Pharmacological Sciences . 34 (5): 255– 60. doi : 10.1016/j.tips.2013.03.005 . PMC 3682766. PMID 23602782 .  
  • Grompe M, Strom S (diciembre de 2013). "Ratones con hígados humanos" . Gastroenterología . 145 (6): 1209– 14. doi : 10.1053/j.gastro.2013.09.009 . PMID 24042096 . 
  • Leung C, Chijioke O, Gujer C, Chatterjee B, Antsiferova O, Landtwing V, et  al. (septiembre de 2013). "Enfermedades infecciosas en ratones humanizados" . European Journal of Immunology . 43 (9): 2246– 54. doi : 10.1002/eji.201343815 . PMID 23913412 . 
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