Enfermedad de injerto contra huésped

La forma aguda o fulminante de la enfermedad (EICH aguda) se observa normalmente entre los 10 y 100 días posteriores al trasplante, ^{[ 9 ] [ 10 ]} y representa un gran desafío para los trasplantes debido a la morbilidad y mortalidad asociadas. ^{[ 11 ]} Aproximadamente entre un tercio y la mitad de los receptores de trasplantes alogénicos desarrollarán EICH aguda. ^{[ 10 ]} Es menos frecuente en pacientes jóvenes y en aquellos con mayor compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos (HLA) entre el donante y el paciente. ^{[ 10 ]}

Los primeros signos suelen ser sarpullido, ardor y enrojecimiento de la piel en las palmas de las manos y las plantas de los pies. Esto puede extenderse por todo el cuerpo. Otros síntomas pueden incluir náuseas, vómitos, calambres estomacales, diarrea (acuosa y a veces con sangre), pérdida de apetito, ictericia, dolor abdominal y pérdida de peso. ^{[ 10 ]}

La EICH aguda del tracto gastrointestinal puede provocar inflamación intestinal grave, descamación de la membrana mucosa, diarrea intensa, dolor abdominal, náuseas y vómitos. ^{[ 12 ]} Generalmente se diagnostica mediante biopsia intestinal. La EICH hepática se mide por el nivel de bilirrubina en pacientes agudos. ^{[ 13 ]} La EICH cutánea produce una erupción maculopapular roja difusa , ^{[ 14 ]} a veces con un patrón reticular.

La EICH aguda se clasifica de la siguiente manera: grado general (piel, hígado e intestino), con cada órgano clasificado individualmente desde un grado bajo de 1 hasta un grado alto de 4. Los pacientes con EICH de grado IV suelen tener un pronóstico desfavorable. Si la EICH es grave y requiere una inmunosupresión intensa con esteroides y otros agentes para su control, el paciente puede desarrollar infecciones graves ^{[ 12 ]} como consecuencia de la inmunosupresión y puede fallecer a causa de la infección. Sin embargo, un estudio de 2016 reveló que el pronóstico para los pacientes con EICH de grado IV ha mejorado en los últimos años ^{[ 15 ] .}

La forma crónica de la enfermedad de injerto contra huésped (EICHc) normalmente comienza entre 90 y 600 días después del trasplante. ^{[ 10 ]} La aparición de casos moderados a graves de EICHc influye negativamente en la supervivencia a largo plazo. ^{[ 16 ]}

El primer síntoma de la EICH crónica suele ser una erupción en las palmas de las manos o las plantas de los pies, que puede extenderse y generalmente produce picazón y sequedad. En casos graves, la piel puede ampollarse y descamarse, como una quemadura solar severa. También puede aparecer fiebre. Otros síntomas de la EICH crónica pueden incluir: ^{[ 10 ]}

• Disminución del apetito
• Diarrea
• Calambres abdominales
• pérdida de peso
• Coloración amarillenta de la piel y los ojos (ictericia)
• Hígado agrandado
• abdomen hinchado
• Dolor en la parte superior derecha del abdomen.
• Aumento de los niveles de enzimas hepáticas en la sangre (detectado en análisis de sangre).
• Piel que se siente tensa
• Ojos secos y con sensación de ardor
• Sequedad o llagas dolorosas en la boca
• Sensación de ardor al comer alimentos ácidos
• Infecciones bacterianas
• Obstrucciones en las vías respiratorias más pequeñas de los pulmones.

En la cavidad oral , la enfermedad de injerto contra huésped crónica se manifiesta como liquen plano con un mayor riesgo de transformación maligna a carcinoma de células escamosas orales ^{[ 17 ]} en comparación con el liquen plano oral clásico. El cáncer oral asociado a la enfermedad de injerto contra huésped puede tener un comportamiento más agresivo con un peor pronóstico, en comparación con el cáncer oral en pacientes que no han recibido trasplante de células madre hematopoyéticas. ^{[ 15 ]}

Tras un trasplante de médula ósea, las células T presentes en el injerto , ya sea como contaminantes o introducidas intencionadamente en el huésped, atacan los tejidos del receptor del trasplante al percibir los tejidos del huésped como antigénicamente extraños. Las células T producen un exceso de citocinas , incluyendo TNF-α e interferón gamma (IFNγ). Una amplia gama de antígenos del huésped puede iniciar la enfermedad de injerto contra huésped, entre ellos los antígenos leucocitarios humanos (HLA). ^{[ 20 ]} Sin embargo, la enfermedad de injerto contra huésped puede ocurrir incluso cuando los donantes son hermanos HLA-idénticos. ^{[ 21 ]} Los hermanos HLA-idénticos o los donantes no emparentados HLA-idénticos a menudo tienen proteínas genéticamente diferentes (llamadas antígenos menores de histocompatibilidad ) que pueden ser presentadas por las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) a las células T del donante, las cuales ven estos antígenos como extraños y, por lo tanto, desencadenan una respuesta inmunitaria. ^{[ 22 ]}

Los antígenos más responsables de la pérdida del injerto son HLA-DR (primeros seis meses), HLA-B (primeros dos años) y HLA-A (supervivencia a largo plazo). ^{[ 23 ]}

Si bien las células T del donante no son deseables como células efectoras de la enfermedad de injerto contra huésped, son valiosas para el injerto al prevenir que el sistema inmunitario residual del receptor rechace el injerto de médula ósea ( huésped contra injerto ). Además, dado que el trasplante de médula ósea se utiliza con frecuencia para tratar el cáncer , principalmente las leucemias , las células T del donante han demostrado tener un valioso efecto de injerto contra tumor . ^{[ 24 ]} Gran parte de la investigación actual sobre el trasplante alogénico de médula ósea se centra en intentar separar los aspectos indeseables de la enfermedad de injerto contra huésped de la fisiología de las células T del efecto deseable de injerto contra tumor . ^{[ 25 ]}

Este tipo de EICH se asocia con la transfusión de sangre no irradiada a receptores inmunocomprometidos. También puede ocurrir en situaciones en las que el donante de sangre es homocigoto y el receptor es heterocigoto para un haplotipo HLA . Se asocia con una mayor mortalidad (80-90%) debido a la afectación del tejido linfoide de la médula ósea; las manifestaciones clínicas son similares a las de la EICH resultante del trasplante de médula ósea. La EICH asociada a la transfusión es rara en la medicina moderna. Es casi totalmente prevenible mediante la irradiación controlada de los productos sanguíneos para inactivar los glóbulos blancos (incluidos los linfocitos) que contienen. ^{[ 26 ]}

Se puede decir que el trasplante de timo puede causar un tipo especial de EICH porque los timocitos del receptor usarían las células del timo del donante como modelos durante la selección negativa para reconocer autoantígenos, y por lo tanto podrían confundir estructuras propias en el resto del cuerpo con extrañas. Esta es una EICH indirecta porque no la causan directamente las células del injerto, sino las células del injerto que hacen que las células T del receptor actúen como células T del donante. Puede considerarse una autoinmunidad multiorgánica en experimentos de xenotrasplante de timo entre diferentes especies. ^{[ 27 ]} La enfermedad autoinmune es una complicación frecuente después del trasplante alogénico de timo humano, que se encuentra en el 42% de los sujetos un año después del trasplante. ^{[ 28 ]} Sin embargo, esto se explica parcialmente por el hecho de que la propia indicación, es decir, el síndrome de DiGeorge completo , aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune. ^{[ 29 ]}

En pacientes con timoma, puede presentarse una enfermedad similar a la EICH denominada autoinmunidad multiorgánica asociada al timoma (TAMA). En estos pacientes, en lugar de que un donante sea la fuente de linfocitos T patógenos, el propio timo maligno del paciente produce linfocitos T autorreactivos. Esto se debe a que el timo maligno es incapaz de educar adecuadamente a los timocitos en desarrollo para eliminar los linfocitos T autorreactivos. El resultado es una enfermedad prácticamente indistinguible de la EICH. ^{[ 30 ]}

Los glucocorticoides administrados por vía intravenosa , como la prednisona , son el tratamiento estándar en la EICH aguda ^{[ 11 ]} y crónica ^{[ 41 ]} . El uso de estos glucocorticoides está diseñado para suprimir la respuesta inmunitaria mediada por células T contra los tejidos del huésped; sin embargo, en dosis altas, esta inmunosupresión aumenta el riesgo de infecciones y recaída del cáncer. Por lo tanto, es deseable reducir gradualmente las altas dosis de esteroides posteriores al trasplante a niveles más bajos, momento en el que la aparición de una EICH leve puede ser bienvenida, especialmente en pacientes con incompatibilidad HLA, ya que suele estar asociada con un efecto de injerto contra tumor. Si bien los glucocorticoides siguen siendo el tratamiento de primera línea para la EICH aguda, solo alrededor del 50% de los pacientes responden al tratamiento, presentando de lo contrario EICH refractaria a esteroides (EICH-RE) ^{[ 42 ] .}

Se ha investigado un número creciente de opciones de tratamiento recientes para la EICH resistente a esteroides, como la fotoaféresis extracorpórea (ECP), las células madre mesenquimales (MSC), el trasplante de microbiota fecal (FMT) y el medicamento Ruxolitinib . ^{[ 42 ]}

La ciclosporina y el tacrolimus son inhibidores de la calcineurina . Estas sustancias son estructuralmente diferentes, pero tienen el mismo mecanismo de acción. La ciclosporina se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa A (conocida como ciclofilina), mientras que el tacrolimus se une a la proteína citosólica peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP12. Estos complejos inhiben la calcineurina, bloquean la desfosforilación del factor de transcripción NFAT de las células T activadas y su translocación al núcleo. ^{[ 43 ]} La profilaxis estándar implica el uso de ciclosporina durante seis meses junto con metotrexato. Los niveles de ciclosporina deben mantenerse por encima de 200  ng/ml. ^{[ 44 ]}

Otras sustancias que se han estudiado para el tratamiento de la EICH incluyen, por ejemplo: sirolimus , pentostatina , etanercept y alemtuzumab . ^{[ 44 ]}

En agosto de 2017, la FDA de EE. UU. aprobó ibrutinib para el tratamiento de la EICH crónica tras el fracaso de uno o más tratamientos sistémicos. ^{[ 45 ]}

Axatilimab (Niktimvo) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en agosto de 2024. ^{[ 46 ]}

Remestemcel (Ryoncil) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2024. ^{[ 47 ]}

Dada la complejidad del cuadro sistémico y la inmunosupresión de los pacientes con EICH crónica, las terapias no farmacológicas representan un avance significativo y pueden preferirse siempre que sea posible. Algunos ejemplos son la fotobiomodulación para las úlceras de la mucosa oral relacionadas con la EICH y la electroestimulación para la xerostomía relacionada con la EICH . ^{[ 48 ]}