Catálisis por enlaces de hidrógeno

Muchas reacciones orgánicas implican la formación de intermedios tetraédricos mediante el ataque nucleofílico de grupos funcionales como aldehídos , amidas o iminas . En estos casos, la catálisis con donadores de enlaces de hidrógeno resulta una estrategia atractiva, ya que los intermedios tetraédricos aniónicos son mejores aceptores de enlaces de hidrógeno que el compuesto de partida. Esto significa que, en relación con el complejo catalizador-sustrato inicial, el estado de transición, al tener una carga más negativa, se estabiliza.

Por ejemplo, en una reacción típica de sustitución de acilo , el compuesto carbonílico inicial se coordina con el catalizador mediante uno, dos o posiblemente más enlaces de hidrógeno. Durante el ataque del nucleófilo, se acumula carga negativa en el oxígeno hasta alcanzar el intermedio tetraédrico. Por lo tanto, el oxígeno, formalmente negativo, participa en un enlace de hidrógeno mucho más fuerte que el oxígeno del carbonilo inicial debido a su mayor carga negativa. Energéticamente, esto tiene el efecto de disminuir la energía del intermedio y del estado de transición , acelerando así la reacción.

Este modo de catálisis se encuentra en los sitios activos de muchas enzimas , como las serina proteasas . ^{[ 4 ]} En este ejemplo, el carbonilo amida se coordina con dos donadores N–H. Estos sitios de coordinación múltiple, diseñados para promover reacciones de carbonilo en biología, se denominan " agujeros de oxianión ". La entrega del nucleófilo de serina forma un intermedio tetraédrico, que se estabiliza mediante el aumento de los enlaces de hidrógeno con el agujero de oxianión.

Muchos catalizadores sintéticos emplean esta estrategia para activar diversos electrófilos. Por ejemplo, utilizando un catalizador quiral de BINOL , la reacción de Morita-Baylis-Hillman, que implica la adición de enonas a aldehídos, puede llevarse a cabo con alta enantioselectividad. ^{[ 5 ]} El nucleófilo es una especie de tipo enolato generada por la adición conjugada de PEt ₃ a la enona, y se adiciona enantioselectivamente al aldehído coordinado al catalizador.

Además de los carbonilos, se pueden utilizar otros electrófilos como las iminas. Por ejemplo, utilizando un catalizador de tiourea quiral simple, la reacción de Mannich asimétrica de iminas aromáticas con acetales de silil ceteno puede catalizarse con alta enantioselectividad y conversión casi cuantitativa. ^{[ 6 ]} El mecanismo de esta reacción no está completamente dilucidado y es muy específica del sustrato, siendo efectiva solo con ciertos electrófilos aromáticos.

El alcance de este modo de activación incluye combinaciones de electrófilos, nucleófilos y estructuras catalíticas. Además, reacciones análogas que involucran intermedios de oxianiones, como la adición de enolatos a compuestos nitrosos ^{[ 7 ]} o la apertura de epóxidos ^{[ 8 ],} también se han catalizado con esta estrategia.

Otra estrategia explorada consiste en la estabilización de reacciones que desarrollan cargas parciales negativas en el estado de transición. Ejemplos de aplicaciones comunes son las reacciones que se aproximan a las concertadas y pericíclicas. Durante el transcurso de la reacción, un fragmento adquiere un carácter parcial negativo y el estado de transición puede estabilizarse mediante la aceptación de enlaces de hidrógeno.

Un ejemplo ilustrativo es la catálisis de las transposiciones de Claisen de éteres alilvinílicos sustituidos con ésteres, reportada por el grupo de investigación de Jacobsen. ^{[ 9 ]} Se encontró que un catalizador de guanidinio quiral promueve la reacción cerca de la temperatura ambiente con alta enantioselectividad. Durante el estado de transición, el fragmento coordinado al catalizador de amidinio desarrolla un carácter aniónico parcial debido a la electronegatividad del oxígeno y del grupo éster electroatractor. Esto aumenta la fuerza del enlace de hidrógeno y disminuye la energía del estado de transición, acelerando así la reacción.

De manera similar, puede desarrollarse una carga negativa en reacciones de cicloadición como la reacción de Diels-Alder , cuando los reactivos están sustituidos adecuadamente. Como ejemplo representativo, Rawal y colaboradores desarrollaron un catalizador quiral basado en α,α,α',α'-tetraaril-2,2-disustituido 1,3-dioxolano-4,5-dimetanol ( TADDOL ) que podía catalizar reacciones de Diels-Alder. En el siguiente ejemplo, se cree que la reacción con un dieno altamente rico en electrones y un dienófilo pobre en electrones desarrolla una carga negativa significativa en el fragmento enal, y el estado de transición se estabiliza por un mayor enlace de hidrógeno con el TADDOL (Ar = 1-naftilo). ^{[ 10 ]}

Los catalizadores de enlaces de hidrógeno también pueden acelerar las reacciones al facilitar la formación de especies electrófilas mediante la abstracción y coordinación de un anión, como un haluro. Los catalizadores de urea y tiourea son los donantes más comunes en la catálisis de unión de aniones, y su capacidad para unirse a haluros y otros aniones está bien documentada en la literatura. ^{[ 11 ]} El uso de catalizadores quirales de unión de aniones puede crear un par iónico asimétrico e inducir una estereoselectividad notable.

Una de las primeras reacciones propuestas para transcurrir mediante catálisis por unión aniónica es la ciclación tipo Pictet-Spengler de hidroxilactamas con TMSCl bajo catálisis de tiourea. ^{[ 12 ]} En el mecanismo propuesto, tras la sustitución inicial del grupo hidroxilo por cloruro, se forma el par iónico clave. El ion iminio activado se asocia estrechamente con el cloruro quiral unido a la tiourea, y la ciclación intramolecular procede con alta estereoselectividad.

Los pares iónicos asimétricos también pueden ser atacados en reacciones intermoleculares. En un ejemplo interesante, la adición asimétrica de nucleófilos de enolsilano a iones oxocarbenio puede efectuarse mediante la formación catalítica del oxocarbenio a través de la unión del anión. ^{[ 13 ]} Partiendo de un acetal, el cloroéter se genera con tricloruro de boro y reacciona con el enolsilano y el catalizador. El mecanismo de formación del complejo oxocarbenio-tiourea-cloruro no está completamente dilucidado. Se cree que, bajo las condiciones de reacción, el cloroéter puede epimerizarse y la tiourea puede unirse estereoselectivamente al cloruro para formar un par iónico estrechamente asociado. Este par iónico asimétrico es atacado posteriormente por el silano para generar el producto alquilado.

Un ejemplo del mecanismo de unión de aniones es la hidrocianación de iminas catalizada por el catalizador amido-tiourea de Jacobsen, representado en el diagrama a continuación. Esta reacción es también una de las más estudiadas mediante experimentos computacionales, espectroscópicos, de marcaje y cinéticos. ^{[ 14 ]} Si bien se consideró la adición directa de cianuro a una imina unida al catalizador, se calculó que un mecanismo alternativo que implica la formación de un par iónico iminio-cianuro controlado por el catalizador tiene una barrera 20 kcal/mol menor. El mecanismo propuesto más probable comienza con la unión del catalizador a HNC, que existe en equilibrio con HCN . Este complejo luego protona una molécula de imina, formando un par iónico iminio-cianuro con el catalizador uniéndose y estabilizando el anión cianuro. Se cree que el iminio también interactúa con el carbonilo de la amida en la molécula del catalizador (ver catálisis bifuncional a continuación). El anión cianuro unido luego rota y ataca al iminio a través del carbono. Los investigadores concluyen que, si bien la unión imina-urea se observó mediante espectroscopia y fue respaldada por experimentos cinéticos iniciales, la unión de la imina es fuera de ciclo y toda la evidencia apunta a que este mecanismo involucra cianuro unido a tiourea.

A menudo es difícil distinguir entre la catálisis por enlaces de hidrógeno y la catálisis ácida general . ^{[ 3 ]} Los donadores de enlaces de hidrógeno pueden tener acidez variable, desde ácidos de Brønsted suaves hasta ácidos de Brønsted fuertes como los ácidos fosfóricos. Analizar la extensión de la transferencia de protones durante el transcurso de la reacción es complejo y no se ha investigado exhaustivamente en la mayoría de las reacciones. Sin embargo, los catalizadores ácidos fuertes suelen agruparse con los catalizadores de enlaces de hidrógeno, ya que representan un extremo en este continuo y sus comportamientos catalíticos comparten similitudes. El mecanismo de activación para estas reacciones implica la protonación inicial del socio electrófilo. Esto tiene el efecto de hacer que el sustrato sea más electrófilo y crear un par iónico, a través del cual es posible transferir información estereoquímica.

La catálisis asimétrica que implica la protonación casi completa del sustrato ha sido eficaz en las reacciones de Mannich de aldiminas aromáticas con nucleófilos de carbono. ^{[ 15 ]} Además, también se han descrito reacciones de aza-Friedel-Crafts de furanos , amidoalquilaciones de compuestos diazocarbonílicos , hidrofosfonilación asimétrica de aldiminas e hidrogenaciones por transferencia . ^{[ 3 ]} Los ácidos de Brønsted quirales se preparan a menudo fácilmente a partir de alcoholes quirales como los BINOL, y muchos ya están presentes en la literatura debido a su utilidad establecida en la investigación del reconocimiento molecular. ^{[ 16 ]}

Una de las principales ventajas de la catálisis por enlaces de hidrógeno es la capacidad de construir catalizadores que participan en múltiples interacciones no covalentes para promover la reacción. Además de utilizar donadores de enlaces de hidrógeno para activar o estabilizar un centro reactivo durante la reacción, es posible introducir otros grupos funcionales, como bases de Lewis , arenos o sitios adicionales de formación de enlaces de hidrógeno, para proporcionar una estabilización adicional o influir en el otro reactivo.

Por ejemplo, la enzima natural corismato mutasa , que cataliza el reordenamiento de Claisen del corismato, presenta muchas otras interacciones además de los enlaces de hidrógeno involucrados en la estabilización del fragmento tipo enolato, que es un ejemplo de la estrategia de estabilización del fragmento aniónico discutida anteriormente. ^{[ 17 ]} Una interacción clave es la estabilización del otro fragmento alílico catiónico a través de una interacción catión-pi en el estado de transición. El uso de muchos enlaces de hidrógeno adicionales tiene varios propósitos putativos. La estabilización de múltiples enlaces de hidrógeno a la enzima ayuda a superar el costo entrópico de la unión. Además, las interacciones ayudan a mantener el sustrato en una conformación reactiva, y la reacción catalizada por la enzima tiene una entropía de activación casi nula, mientras que los reordenamientos de Claisen típicos en solución tienen entropías de activación muy negativas.

El uso de interacciones catión-pi también se ha implementado en reacciones con catalizadores sintéticos. Una combinación de estrategias de unión de aniones y catión-pi puede utilizarse para efectuar policiclizaciones catiónicas enantioselectivas. ^{[ 18 ]} En el estado de transición, se propone que el grupo tiourea se une al cloruro, mientras que el sistema aromático estabiliza el catión polieno asociado. En apoyo de esto, el aumento del tamaño del anillo aromático conduce a mejoras tanto en el rendimiento como en la estereoselectividad. La enantioselectividad se correlaciona bien tanto con la polarizabilidad como con el momento cuadrupolar del grupo arilo.

Dado que un gran número de catalizadores y reacciones implican la unión a electrófilos para estabilizar el estado de transición, muchos catalizadores bifuncionales también presentan un sitio aceptor de enlaces de hidrógeno con carácter básico de Lewis. Como ejemplo representativo, Deng y colaboradores desarrollaron un catalizador de tiourea-amina capaz de promover reacciones de Michael estereoselectivas. ^{[ 19 ]} En el estado de transición propuesto, uno de los donadores N–H de la tiourea se coordina con el aceptor de Michael y estabilizará la acumulación de carga negativa. El par de electrones no enlazantes del nitrógeno básico actúa como aceptor de enlaces de hidrógeno para coordinar el nucleófilo, pero en el estado de transición actúa como una base general para promover la adición nucleofílica del enolato.

Este motivo de involucrar tanto a los socios nucleofílicos como a los electrófilos en una reacción y estabilizarlos en el estado de transición es muy común en la catálisis bifuncional y se pueden encontrar muchos más ejemplos en el artículo sobre organocatálisis con tiourea .

Una estrategia relativamente nueva de utilizar oligopéptidos sintéticos para catálisis ha dado lugar a numerosos ejemplos de métodos catalíticos. ^{[ 20 ]} Los péptidos presentan múltiples sitios potenciales para la formación de enlaces de hidrógeno, y generalmente se desconoce cómo interactúan con el sustrato o cómo promueven la reacción. Los péptidos tienen la ventaja de ser extremadamente modulares, y a menudo estos catalizadores se evalúan en grandes conjuntos. De esta manera se han descubierto reacciones altamente enantioselectivas, como la reacción aldólica que se muestra a continuación.

Otras transformaciones catalizadas por péptidos sintéticos incluyen la hidrocianación, la acilación, las adiciones conjugadas, los acoplamientos aldehído-imina, la reacción aldólica y la bromación. Si bien la naturaleza de los estados de transición no está clara, en muchos casos pequeños cambios en la estructura del catalizador tienen efectos drásticos en la reactividad. Se postula que un gran número de enlaces de hidrógeno, tanto dentro del péptido como entre el catalizador y el sustrato, deben cooperar para cumplir con los requisitos geométricos de la catálisis. Más allá de esto, la comprensión del diseño y el mecanismo del catalizador aún no ha avanzado más allá de la necesidad de probar bibliotecas de péptidos.

Los tipos de donadores de enlaces de hidrógeno utilizados en catálisis varían ampliamente de una reacción a otra, incluso entre estrategias catalíticas similares. Si bien los sistemas específicos se estudian y optimizan exhaustivamente, aún se carece de una comprensión general del donador óptimo para una reacción o de la relación entre la estructura del catalizador y la reactividad. Todavía no es práctico diseñar racionalmente estructuras para promover una reacción deseada con la selectividad deseada. Sin embargo, la catálisis de enlaces de hidrógeno contemporánea se centra principalmente en unos pocos tipos de sistemas que experimentalmente parecen ser efectivos en diversas situaciones. ^{[ 21 ]} Estos se denominan "estructuras privilegiadas". No obstante, cabe destacar que otros andamios y motivos estructurales también han mostrado resultados prometedores, como los donadores de enlaces de hidrógeno coordinados con metales. ^{[ 22 ]}

• Las ureas y tioureas son, con mucho, las estructuras más comunes y pueden estabilizar diversos intermedios con carga negativa, además de participar en la catálisis de unión de aniones. La catálisis bifuncional con urea y tiourea es abundante en la literatura. A menudo se observa que las tioureas son donadoras de enlaces de hidrógeno más fuertes ( es decir, más ácidas) que las ureas ^{[ 23 ]} debido a que sus grupos amino tienen una carga más positiva. Los análisis de química cuántica revelaron que este fenómeno contraintuitivo, que no se explica por las electronegatividades relativas de O y S, resulta del tamaño estérico efectivo de los átomos de calcógeno . ^{[ 24 ]}
• Los iones guanidinio y amidinio son estructurales similares a las ureas y tioureas, y pueden catalizar reacciones parecidas. Sin embargo, debido a su carga positiva, son donadores más fuertes y mucho más ácidos. Se cree que el mecanismo de catálisis del guanidinio y el amidinio suele implicar la protonación parcial del sustrato.
• Se cree que los catalizadores dioles interactúan con el sustrato mediante un único enlace de hidrógeno, mientras que el otro grupo hidroxilo participa en un enlace de hidrógeno interno. Estos son algunos de los primeros catalizadores de enlace de hidrógeno investigados. Su uso más común radica en la estabilización de la carga aniónica parcial en estados de transición, por ejemplo, coordinándose con dienófilos aldehído en reacciones de hetero-Diels-Alder.
• Los catalizadores de ácido fosfórico son los catalizadores ácidos fuertes más comunes y funcionan mediante la formación de pares iónicos quirales con sustratos básicos como las iminas.
• Los catalizadores de escuaramida se preparan fácilmente a partir de materiales de partida como el escuarato de metilo y poseen alta actividad con bajas cargas de catalizador. La catálisis con escuaramida puede reemplazar la organocatálisis con tiourea en algunos casos. ^{[ 25 ] [ 26 ]} Las escuaramidas tienen mayor afinidad por los iones haluro que la tiourea. ^{[ 27 ]}

  

En general, la acidez de los sitios donadores se correlaciona bien con la fuerza del donador. Por ejemplo, es una estrategia común añadir sustituyentes arilo electroatractores a un catalizador de tiourea, lo que puede aumentar su acidez y, por lo tanto, la fuerza de su enlace de hidrógeno. Sin embargo, aún no está claro cómo se correlaciona la fuerza del donador con la reactividad deseada. Es importante destacar que los catalizadores más ácidos no son necesariamente más efectivos. Por ejemplo, las ureas son menos ácidas que las tioureas en aproximadamente 6 unidades de pKa, pero no es cierto que las ureas sean significativamente peores catalizando reacciones. ^{[ 28 ]}

Además, el efecto de la variación de los sustituyentes en el catalizador rara vez se comprende bien. Pequeños cambios en los sustituyentes pueden alterar completamente la reactividad o la selectividad. Un ejemplo de esto se observó en los estudios de optimización de un catalizador bifuncional para la reacción de Strecker, uno de los primeros catalizadores de tiourea bien estudiados. ^{[ 29 ]} Específicamente, al variar el sustituyente X en el sustituyente salicilaldimina, se encontró que los sustituyentes típicos electroatractores o electrodonadores tenían poco efecto en la velocidad, pero los sustituyentes éster como el acetato o el pivaloato parecían causar una aceleración notable de la velocidad. Esta observación es difícil de justificar dado que el grupo X está lejos del centro reactivo durante el curso de la reacción y los factores electrónicos no parecen ser la causa.

Hasta la fecha, existen pocos ejemplos de catálisis por enlaces de hidrógeno en la síntesis de productos naturales, a pesar del gran número de reacciones descubiertas. En general, debido a la elevada cantidad de catalizador requerida y, a menudo, a la extrema especificidad del sustrato, la catálisis por enlaces de hidrógeno aún no resulta útil.

En la síntesis de Jacobsen de (+)-yohimbina, ^{[ 30 ]} un alcaloide indólico, una reacción de Pictet-Spengler enantioselectiva temprana, utilizando un catalizador de tiourea sustituido con pirrol, produjo cantidades a escala de gramos del producto con un 94% de exceso enantiomérico y un rendimiento del 81%. El resto de la síntesis fue breve, utilizando una aminación reductiva y una reacción intramolecular de Diels-Alder.

En 2008, Takemoto reveló una síntesis concisa de (−)-epibatidina basada en una cascada de Michael, catalizada por un catalizador bifuncional. ^{[ 31 ]} Después de la adición asimétrica inicial de Michael al β-nitrostireno , la adición intramolecular de Michael produce el cetoéster cíclico con un 75% de exceso enantiomérico. Manipulaciones estándar de grupos funcionales y una ciclación intramolecular dan como resultado el producto natural.

Además de la síntesis total, la catálisis por enlaces de hidrógeno se ha aplicado a la síntesis a gran escala de moléculas pequeñas quirales de difícil acceso. Un ejemplo es la síntesis de Strecker a escala de gramos de aminoácidos no naturales utilizando catálisis con tiourea, reportada en la revista Nature en 2009. ^{[ 32 ]} El catalizador, ya sea unido a polímero u homogéneo, se deriva de la tert-leucina natural y puede catalizar (carga de catalizador del 4  % molar) la formación del producto de Strecker a partir de aminas bencídricas y HCN acuoso. La hidrólisis del nitrilo y las desprotecciones producen tert-leucina no natural pura con un rendimiento global del 84% y un ee del 99%.