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catálisis ácida de Lewis

La primera reacción de Diels-Alder catalizada por un ácido de Lewis En química orgánica , la catálisis con ácidos de Lewis consiste en el uso de ácidos de Lewis basados ​​en met...

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La primera reacción de Diels-Alder catalizada por un ácido de Lewis

En química orgánica , la catálisis con ácidos de Lewis consiste en el uso de ácidos de Lewis basados ​​en metales como catalizadores para reacciones orgánicas . Estos ácidos actúan como aceptores de pares de electrones para aumentar la reactividad de un sustrato . Los catalizadores ácidos de Lewis comunes se basan en metales de los grupos principales, como aluminio , boro , silicio y estaño , así como en muchos metales del bloque d, tanto de los primeros ( titanio , circonio ) como de los últimos ( hierro , cobre , zinc ). El átomo metálico forma un aducto con un átomo electronegativo del sustrato que posee un par de electrones no enlazantes, como oxígeno (tanto sp² como sp³ ) , nitrógeno , azufre y halógenos . La complejación tiene un carácter de transferencia de carga parcial y hace que el donador del par de electrones no enlazantes sea efectivamente más electronegativo , activando el sustrato hacia el ataque nucleofílico , la ruptura heterolítica del enlace o la cicloadición con 1,3-dienos y 1,3-dipolos. [ 1 ]

Muchas reacciones clásicas que implican la formación de enlaces carbono-carbono o carbono-heteroátomo pueden ser catalizadas por ácidos de Lewis. Algunos ejemplos son la reacción de Friedel-Crafts , la reacción aldólica y diversos procesos pericíclicos que transcurren lentamente a temperatura ambiente, como la reacción de Diels-Alder y la reacción ene . Además de acelerar las reacciones, los catalizadores ácidos de Lewis permiten, en muchos casos, controlar la regioselectividad y la estereoselectividad .

Los primeros avances en reactivos ácidos de Lewis se centraron en compuestos fácilmente disponibles como TiCl₄ , BF₃ , SnCl₄ y AlCl₃ . Con el paso de los años, los catalizadores versátiles con ligandos diseñados para aplicaciones específicas han facilitado la mejora tanto de la reactividad como de la selectividad de las reacciones catalizadas por ácidos de Lewis. Más recientemente, los catalizadores ácidos de Lewis con ligandos quirales se han convertido en una clase importante de herramientas para la catálisis asimétrica . [ 2 ]

Entre los desafíos que presenta el desarrollo de la catálisis con ácidos de Lewis se incluyen la ineficiente renovación del catalizador (debido a la afinidad del catalizador por el producto) y la frecuente necesidad de una unión de dos puntos para lograr la estereoselectividad, lo que a menudo requiere el uso de grupos auxiliares.

Mecanismo

Dos modos comunes de catálisis ácida de Lewis en reacciones con mecanismos polares

En reacciones con mecanismos polares, la catálisis por ácido de Lewis a menudo implica la unión del catalizador a heteroátomos básicos de Lewis y la extracción de densidad electrónica , lo que a su vez facilita la ruptura heterolítica del enlace (en el caso de la reacción de Friedel-Crafts ) o activa directamente el sustrato hacia el ataque nucleofílico (en el caso de reacciones de adición de carbonilo ). Esta dicotomía puede tener consecuencias importantes en algunas reacciones, como en el caso de las reacciones de sustitución de acetales promovidas por ácidos de Lewis , donde los mecanismos S N 1 y S N 2 que se muestran a continuación pueden dar resultados estereoquímicos diferentes. Al estudiar la proporción de productos en un sistema bicíclico, Denmark y sus colegas demostraron que ambos mecanismos podrían estar operativos dependiendo de la denticidad del ácido de Lewis y la identidad del grupo R'. [ 3 ]

(Izquierda) La sustitución de acetal promovida por un ácido de Lewis puede proceder mediante el mecanismo S N 1 o S N 2. (Derecha) Sistema modelo de Denmark para el mecanismo de sustitución de acetal. Si el mecanismo S N 1 es el que opera en la sustitución de acetal, las dos reacciones mostradas aquí deberían proceder a través del mismo ion oxocarbenio y dar resultados estereoquímicos similares. Los resultados indican que el mecanismo varía según el ácido de Lewis y el grupo R.

En las reacciones de Diels-Alder y de cicloadición 1,3-dipolar , los ácidos de Lewis disminuyen la energía LUMO del dienófilo o del dipolarófilo, respectivamente, haciéndolo más reactivo frente al dieno o al dipolo.

Catálisis ácida de Lewis con sustratos que contienen carbonilo

Entre los tipos de reacciones que pueden ser catalizadas por ácidos de Lewis , aquellas con sustratos que contienen carbonilo han recibido la mayor atención. El primer descubrimiento importante en esta área fue en 1960, cuando Yates y Eaton informaron sobre la significativa aceleración de la reacción de Diels-Alder por AlCl₃ cuando el anhídrido maleico es el dienófilo. [ 4 ]

Los primeros estudios teóricos que dependían del análisis de orbitales frontera establecieron que la catálisis de ácidos de Lewis opera mediante la disminución de la energía LUMO del dienófilo. [ 5 ] Sin embargo, estudios recientes han demostrado que este razonamiento detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis es incorrecto. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Se ha descubierto que los ácidos de Lewis aceleran la reacción de Diels-Alder al reducir la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora entre el dieno y el dienófilo que interactúan y no al disminuir la energía del LUMO del dienófilo y, en consecuencia, aumentar la interacción orbital de demanda electrónica normal. El ácido de Lewis se une mediante una interacción donador-aceptor al dienófilo y, a través de ese mecanismo, polariza la densidad orbital ocupada alejándola del doble enlace C=C reactivo del dienófilo hacia el ácido de Lewis. Esta densidad orbital ocupada reducida en el doble enlace C=C del dienófilo participará, a su vez, en una interacción orbital de capa cerrada-capa cerrada menos repulsiva con el dieno entrante, reduciendo la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora y, por lo tanto, disminuyendo la barrera de la reacción de Diels-Alder. Además, el catalizador ácido de Lewis también aumenta la asincronía de la reacción de Diels-Alder, haciendo que el orbital π ocupado ubicado en el doble enlace C=C del dienófilo sea asimétrico. Como resultado, esta mayor asincronía conduce a una reducción adicional de la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora, así como a una presión decreciente sobre los reactivos para deformarse, en otras palabras, redujo la tensión de activación desestabilizadora (también conocida como energía de distorsión). [ 10 ] Este mecanismo catalítico de trabajo se conoce como catálisis de reducción de Pauli , [ 11 ] que opera en una variedad de reacciones orgánicas. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

La justificación original de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis es incorrecta, [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] porque, además de disminuir la energía del LUMO del dienófilo, el ácido de Lewis también disminuye la energía del HOMO del dienófilo y, por lo tanto, aumenta la brecha de energía orbital LUMO-HOMO de demanda electrónica inversa. Así, efectivamente, los catalizadores de ácido de Lewis fortalecen la interacción orbital de demanda electrónica normal al disminuir el LUMO del dienófilo, pero, simultáneamente, debilitan la interacción orbital de demanda electrónica inversa al disminuir también la energía del HOMO del dienófilo. Estos dos fenómenos opuestos se cancelan mutuamente, lo que resulta en interacciones orbitales casi inalteradas en comparación con las reacciones de Diels-Alder no catalizadas correspondientes y hace que este no sea el mecanismo activo detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácidos de Lewis.

Además de la aceleración de la velocidad, las reacciones catalizadas por ácidos de Lewis a veces exhiben una estereoselectividad mejorada, lo que estimuló el desarrollo de modelos de estereoinducción. Estos modelos tienen sus raíces en el conocimiento de las estructuras de los complejos ácido de Lewis-carbonilo que, a través de décadas de investigación en cálculos teóricos , espectroscopia de RMN y cristalografía de rayos X , se establecieron de manera bastante sólida a principios de la década de 1990: [ 19 ]

Adición y adición conjugada a compuestos carbonílicos

La reacción aldólica de Mukaiyama y la reacción de Sakurai se refieren a la adición de éteres de silil enol y alilsilanos a compuestos carbonílicos, respectivamente. Solo bajo catálisis de ácido de Lewis son útiles para la síntesis. Se cree que en ambas reacciones operan estados de transición acíclicos para la adición 1,2 o 1,4, y los factores estéricos controlan la estereoselectividad. Esto contrasta con el estado de transición cíclico rígido de Zimmerman-Traxler que ha sido ampliamente aceptado para la reacción aldólica con enolatos de litio, boro y titanio . Como consecuencia, la geometría del doble enlace en el éter de silil enol o alilsilano no se traduce bien en la estereoquímica del producto. Un modelo para la adición 1,2 de Sakurai, propuesto por Kumada, se presenta en el esquema a continuación; [ 21 ] el diastereómero syn es predominante cuando se usa el silano (E) , y también ligeramente favorecido cuando se usa el silano (Z) . Un análisis similar realizado por Heathcock [ 22 ] explica el hecho de que, con sustratos simples, esencialmente no hay diastereoselectividad para la reacción aldólica intermolecular de Mukaiyama.

Modelo de estado de transición abierto para la reacción de Sakurai

El catalizador ácido de Lewis desempeña un papel en la estereoselectividad cuando el aldehído puede quelarse al centro metálico y formar un intermedio cíclico rígido. El resultado estereoquímico es entonces consistente con el acercamiento del nucleófilo en posición anti respecto al sustituyente más voluminoso del anillo. [ 23 ] [ 24 ]

Control quelante de las reacciones de Mukaiyama y Sakurai.PNG
Control quelante de las reacciones de Mukaiyama y Sakurai.PNG

Reacción de Diels-Alder

Los ácidos de Lewis como ZnCl₂ , BF₃ , SnCl₄ , AlCl₃ y MeAlCl₂ pueden catalizar reacciones de Diels-Alder tanto con demanda electrónica normal como inversa . El aumento de la velocidad suele ser drástico, y la regioselectividad hacia productos orto o para suele mejorar, como se muestra en la reacción entre isopreno y acrilato de metilo . [ 25 ]

Geometrías del estado de transición de la reacción de Diels-Alder en condiciones térmicas (izquierda) y catalizadas por BF₃ ( derecha). Se muestran las longitudes de los enlaces que se forman (en angstroms), lo que indica un estado de transición más asíncrono para la reacción catalizada.
Regioselectividad de una reacción de Diels-Alder con y sin catálisis de AlCl3
Regioselectividad de una reacción de Diels-Alder con y sin catálisis de AlCl3

Se cree que la reacción de Diels-Alder catalizada es concertada . Sin embargo, un estudio computacional al nivel B3LYP/6-31G(d) ha demostrado que el estado de transición de la reacción de Diels-Alder catalizada por BF₃ entre propenal y 1,3-butadieno es más asíncrono que el de la reacción térmica: el enlace más alejado del grupo carbonilo se forma antes que el otro enlace. [ 26 ]

Reacción de Ene

La reacción carbonilo-eno casi siempre es catalizada por ácidos de Lewis en aplicaciones sintéticas. [ 27 ] Se ha propuesto un mecanismo por etapas o en gran medida asíncrono para la reacción catalizada basándose en estudios de efecto isotópico cinético . [ 28 ] No obstante, los estados de transición cíclicos se invocan con frecuencia para interpretar la diastereoselectividad. En una revisión fundamental de principios de la década de 1990, Mikami y colegas [ 29 ] propusieron un estado de transición tardío, similar a una silla, que podría racionalizar muchos resultados estereoquímicos observados, incluido el papel del volumen estérico en la diastereoselectividad: [ 30 ]

Selectividad de la reacción Ene por impedimento estérico
Selectividad de la reacción Ene por impedimento estérico

Más recientemente, sin embargo, el mismo grupo llevó a cabo cálculos HF/6-31G* sobre reacciones ene catalizadas por ácidos de Lewis de estaño o aluminio. Citando que el glioxilato de metilo quelata los ácidos de Lewis de estaño pero no los de aluminio, invocaron un estado de transición temprano, similar a una sobre, y racionalizaron el resultado estereoquímico divergente de la reacción ene entre (E) -2-buteno y glioxilato de metilo. [ 31 ]

Resultado estereoquímico divergente de la reacción eno entre (E)-2-buteno y glioxilato de metilo.
Resultado estereoquímico divergente de la reacción ene entre (E) -2-buteno y glioxilato de metilo.

Aplicación en síntesis

Las reacciones de adición de carbonilo catalizadas por ácidos de Lewis se utilizan habitualmente para formar enlaces carbono-carbono en la síntesis de productos naturales . Las dos primeras reacciones que se muestran a continuación corresponden a las síntesis de (+)-licoflexina [ 32 ] y ácido zaragozico C [ 33 ] , respectivamente, que son aplicaciones directas de las reacciones de Sakurai y Mukaiyama. La tercera reacción, en la ruta hacia (+)-fawcettimina, es una apertura de ciclopropano catalizada por un ácido de Lewis , análoga a una reacción de Mukaiyama-Michael [ 34 ] .

Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales
Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales

La reacción de Diels-Alder catalizada o promovida por ácidos de Lewis es un método potente y ampliamente utilizado en la síntesis de productos naturales para lograr una complejidad estructural en un solo paso con control estereoquímico. Las dos reacciones que se muestran a continuación son una reacción de Diels-Alder intramolecular hacia (−)-fusarisetina A [ 35 ] y una reacción de hetero-Diels-Alder intermolecular hacia (−)-epibatidina [ 36 ] , respectivamente.

Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales
Adición de carbonilo catalizada por ácido de Lewis en la síntesis de productos naturales

En la alquilación de Friedel-Crafts , un ácido de Lewis —generalmente una sal de haluro metálico simple— promueve la ruptura heterolítica de un enlace carbono-halógeno en un haluro de alquilo y genera un carbocatión , que experimenta una sustitución aromática electrofílica . Aunque sumamente útil en síntesis, la reacción suele presentar reacciones secundarias derivadas del reordenamiento del carbocatión , la migración de alquilo y la sobrealquilación. De manera similar, en la acilación de Friedel-Crafts , un ácido de Lewis facilita la generación de un ion acilio a partir de un cloruro de ácido (o, en ocasiones, un anhídrido de ácido). Si bien a menudo se asume que el ion acilio es el intermedio activo, [ 37 ] existe evidencia de que el dicatión acilio protonado es el electrófilo activo que experimenta una posterior sustitución aromática electrofílica. [ 38 ]

Las variantes importantes de la reacción de Friedel-Crafts incluyen la clorometilación (con formaldehído y HCl), la formilación (con HCl y CO o CN⁻ ) y la acilación con un nitrilo como fuente de acilo. La acilación basada en nitrilos es particularmente útil porque permite la orto-acilación directa de la anilina sin proteger el grupo amino. [ 39 ] Se requiere una combinación de un ácido de Lewis débil y uno fuerte para que la reacción proceda, a través del mecanismo que se muestra a continuación. Guiados por este mecanismo, y con el conocimiento de que los trihaluros de galio se encuentran entre los ácidos de Lewis más fuertes, [ 40 ] los químicos de procesos de Merck pudieron desarrollar condiciones altamente eficientes para esta reacción en un candidato a fármaco. [ 41 ]

Reacción de Sugasawa
Reacción de Sugasawa

catálisis asimétrica de ácido de Lewis

Ligandos quirales comunes

La catálisis asimétrica por ácidos de Lewis se basa en catalizadores con ligandos quirales coordinados al centro metálico. A lo largo de los años, un pequeño número de estructuras de ligandos quirales se han destacado por tener propiedades catalíticas "privilegiadas" adecuadas para una amplia gama de aplicaciones, a menudo con mecanismos no relacionados. Los esfuerzos de investigación actuales en catálisis asimétrica por ácidos de Lewis utilizan o modifican principalmente esos ligandos en lugar de crear nuevas estructuras de novo . Las estructuras "privilegiadas" comparten algunas características comunes, incluyendo estabilidad química y relativa facilidad de elaboración. La mayoría de las estructuras son multidentadas . La mayoría de ellas también tienen una alta rigidez dentro del ligando. Varias de ellas tienen modelos de estereoinducción bastante maduros disponibles. Algunas estructuras "privilegiadas", identificadas por Jacobsen [ 42 ] y Zhou, [ 43 ] se presentan a continuación.

Bisoxazolinas (BOX)

Estructura genérica de los ligandos BOX (izquierda) y PyBOX (derecha).

La mayoría de los ligandos bisoxazolina (BOX) quirales constan de dos fragmentos de oxazolina quirales idénticos, sustituidos por un grupo voluminoso en la posición 4, unidos por un enlace. El ligando es bidentado cuando el enlace es una unidad de carbono simple, pero es tridentado (generalmente meridional) cuando el enlace lleva un átomo de coordinación adicional, como un nitrógeno de piridina en el caso de los ligandos PyBOX. El impacto de la denticidad del ligando y la geometría del intermedio activo en el resultado estereoquímico ha sido revisado exhaustivamente. [ 44 ]

Muchas reacciones catalizadas por ácidos de Lewis bidentados basados ​​en BOX se basan en catalizadores de cobre(II) con sustratos adecuados para la unión en dos puntos. El resultado estereoquímico es consistente con un intermedio plano cuadrado retorcido que se propuso basándose en estructuras cristalinas relacionadas. [ 45 ] [ 46 ] El sustituyente en la posición 4 de la oxazolina bloquea una cara enantiotópica del sustrato, lo que conduce a la enantioselectividad. Esto se demuestra en la siguiente reacción de tipo aldólico , [ 47 ] pero es aplicable a una amplia variedad de reacciones como reacciones de tipo Mannich , [ 48 ] reacción eno , [ 49 ] adición de Michael , [ 50 ] ciclación de Nazarov , [ 51 ] y reacción hetero-Diels-Alder . [ 52 ]

Modelo estereoquímico de caja
Modelo estereoquímico de caja

Por otro lado, la unión de dos puntos en un ácido de Lewis que contiene el ligando PyBOX tridentado meridionalmente daría como resultado un complejo piramidal cuadrado . Un estudio que utilizó benciloxiacetaldehído como electrófilo demostró que el resultado estereoquímico es consistente con la unión del oxígeno carbonílico ecuatorialmente y la unión del oxígeno éter axialmente. [ 53 ]

Modelo estereoquímico de PyBox
Modelo estereoquímico de PyBox

BINAP

Desarrollado por Noyori, BINAP (2,2'-difenilfosfino-1,1'-binaftilo) es una familia de ligandos difosfina quirales que presentan dos fragmentos triarilfosfina instalados en una estructura de binaftaleno. [ 54 ] BINAP se quelata a un metal (generalmente un metal de transición tardía) para formar un complejo con simetría C 2. Como se muestra a continuación en la estructura de un complejo de rutenio (R) -BINAP , [ 55 ] entre los cuatro sitios de coordinación restantes en un centro metálico octaédrico , los dos sitios ecuatoriales (púrpura) están fuertemente influenciados por los grupos fenilo ecuatoriales, mientras que los dos sitios axiales (verde) están influenciados por los grupos fenilo axiales.

Izquierda: Estructura de (R) -BINAP. Derecha: Estructura de un complejo de rutenio (R) -BINAP, donde se destacan los sitios de coordinación ecuatorial (púrpura) y axial (verde), y los grupos fenilo ecuatoriales y axiales que refuerzan el entorno asimétrico para los ligandos entrantes.

Basándose en la estructura, se han propuesto modelos para la enantioselectividad observada en muchas reacciones catalizadas por ácidos de Lewis basados ​​en BINAP. Por ejemplo, en la reacción de Diels-Alder enantioselectiva catalizada por paladio que se muestra a continuación, se cree que el dienófilo se coordina con el centro metálico en los sitios ecuatoriales. De este modo, el grupo fenilo ecuatorial en el fósforo obstruye la cara Si , lo que resulta en una excelente enantioselectividad. [ 56 ] Se utilizó un modelo muy similar para racionalizar el resultado de una reacción de alquilación de enolato asimétrica catalizada por níquel, donde el sustrato también lleva un auxiliar que le permite quelarse al metal. [ 57 ] Por otro lado, se cree que una reacción de heteroeno catalizada por cobre(I) procede a través de un intermedio tetraédrico , [ 58 ] ofreciendo un modo alternativo de estereoinducción al cambiar el centro metálico.

Reacción de Diels-Alder asimétrica catalizada por paladio-BINAP. En el modelo del intermedio de reacción, se omiten los anillos de binaptilo para mayor claridad.

BINOL

El BINOL (1,1'-binaftil-2,2'-diol) se utiliza habitualmente junto con metales ácidos de Lewis oxofílicos como el aluminio, el titanio, el circonio y diversos metales de tierras raras. En los casos en que el propio BINOL no proporciona un control enantioselectivo ideal, puede modificarse fácilmente mediante sustitución en las posiciones 3,3' (a través de la litiación ) y 6,6' (a través del compuesto 6,6'-dibromuro preparado por sustitución aromática electrofílica ) para modular el volumen estérico y las propiedades electrónicas. [ 59 ] Por ejemplo, se han desarrollado catalizadores de aluminio basados ​​en BINOL sustituido con 3,3'-disililo voluminoso como ejemplos tempranos de reacción hetero-Diels-Alder asimétrica catalítica [ 60 ] y transposición de Claisen , [ 61 ] mientras que la introducción de grupos electroatractores en las posiciones 6,6' fue crucial para aumentar la acidez de Lewis y, por lo tanto, la actividad catalítica de los catalizadores de zirconio(IV) hacia una reacción de tipo Mannich . [ 62 ] Sin embargo, hasta la fecha, no se ha aceptado generalmente ningún modelo para los factores cruciales que rigen la estereoinducción dirigida por BINOL.

Izquierda: (R) -BINOL. Centro: Catalizador de aluminio basado en BINOL sustituido con 3,3'-disililo voluminoso. Derecha: Catalizador de circonio basado en BINOL sustituido en las posiciones 6 y 6' por un grupo trifluorometilo atractor de electrones.

TADDOL

TADDOL son las siglas de tetraaril-1,3-dioxolano-4,5-dimetanol. Seebach y colaboradores introdujeron la amplia aplicación de los catalizadores TADDOLato de titanio en adiciones y cicloadiciones de carbonilos, y la resumieron exhaustivamente en una revisión fundamental, en la que se propuso un modelo de estereoinducción funcional que concordaba con la selectividad observada en una amplia variedad de reacciones, a pesar de la falta de una comprensión clara del mecanismo. [ 63 ]

Estereomodelo TADDOL de Seebach
Estereomodelo TADDOL de Seebach

Aplicaciones

La catálisis con ácido de Lewis se ha utilizado en la etapa de establecimiento de asimetría para la síntesis de muchos productos naturales . La primera reacción que se muestra a continuación, de la síntesis del esqueleto de taxano , utiliza un catalizador a base de cobre soportado por un ligando fosforamidita quiral para una reacción de adición de carbonilo conjugada. [ 64 ] La segunda reacción, de la síntesis de ent - hiperforina , utiliza un catalizador de hierro-PyBOX para una reacción de Diels-Alder asimétrica . [ 65 ]

Catálisis asimétrica con ácidos de Lewis en la síntesis de productos naturales
Catálisis asimétrica con ácidos de Lewis en la síntesis de productos naturales

Véase también

Referencias

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