Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

IFNA2

El interferón alfa-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IFNA2 . [5] Familia de proteínas El interferón alfa-2 humano (IFNα2) es una citocina perteneci...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

El interferón alfa-2 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen IFNA2 . [5]

Familia de proteínas

El interferón alfa-2 humano (IFNα2) es una citocina perteneciente a la familia de los IFN de tipo I. El IFNα2 es una proteína secretada por las células infectadas por un virus y que actúa sobre otras células para inhibir la infección viral . La primera descripción de los IFN como agente celular que interfiere con la replicación viral fue realizada por Alick Isaacs y Jean Lindenmann en 1957. La historia de este hallazgo fue revisada recientemente. [6] Existen 3 tipos de IFN: Interferón tipo I , Interferón tipo II e Interferón tipo III . El IFN tipo II, también llamado IFNγ, es producido por células específicas del sistema inmune . A diferencia de los IFN tipo I y tipo III, el IFNγ tiene solo un papel modesto en la restricción directa de las infecciones virales. Los IFN tipo I y tipo III actúan de manera similar. Sin embargo, la acción de los IFN tipo III, también conocidos como IFNλ, se limita a las células epiteliales mientras que los IFN tipo I actúan sobre todas las células del cuerpo.

Los IFN de tipo I forman una familia de varias proteínas: en los seres humanos, existen 13 subtipos α, 1 subtipo β, 1 subtipo ω y otros subtipos menos estudiados (κ y ε). [7] El IFNα2 fue el primer subtipo que se caracterizó a principios de los años ochenta. Como resultado, el IFNα2 se utilizó ampliamente en la investigación básica para dilucidar las actividades biológicas, la estructura y el mecanismo de acción de los IFN de tipo I. El IFNα2 también fue el primer IFN que la industria farmacéutica produjo para su uso como fármaco. Por lo tanto, el IFNα2 es el subtipo de IFN de tipo I más conocido. Las propiedades del IFNα2 son ampliamente compartidas por los otros IFN de tipo I, aunque existen diferencias sutiles.

Gen y proteína

El gen que codifica IFNα2, el gen IFNA2, está agrupado con todos los demás genes de IFN tipo I en el cromosoma 9 [8] y como todos los genes de IFN tipo I, está desprovisto de intrón . [9] El marco de lectura abierto ( secuencia codificante ) de IFNA2 codifica una preproteína de 188 aminoácidos con un péptido señal de 23 aminoácidos que permite la secreción de la proteína madura. La proteína madura está hecha de 165 aminoácidos, uno menos que los otros subtipos de IFNα humanos. La estructura secundaria de IFNα2 consta de cinco hélices α : A a E, desde el extremo N-terminal hasta el extremo C-terminal . Las hélices A, B, C y E están organizadas como un haz con un bucle largo entre las hélices A y B (el bucle AB) y dos enlaces disulfuro que conectan la hélice E al bucle AB y la hélice C al extremo N-terminal. [10] [11] Se han identificado varias variantes, o variantes alélicas , en la población humana. [12] Entre ellas, IFNα2a e IFNα2b son más conocidas por su nombre comercial, Roferon-A e Intron A , respectivamente. Corriente arriba de la secuencia codificante se encuentra la región promotora que contiene secuencias que regulan la transcripción del gen IFNA2 en un ARN mensajero (ARNm). [13] [14] Las secuencias de aminoácidos de IFNα2a e IFNα2b difieren solo en la posición 23 (lisina en IFNα2a, arginina en IFNα2b). [15]

Síntesis

Cuando una célula es infectada por un virus, algunos componentes del virus, principalmente los ácidos nucleicos virales , son reconocidos por moléculas celulares especializadas como RIG-I , MDA5 y algunos receptores tipo toll (TLR). [16] Este reconocimiento induce la activación de serina quinasas específicas , enzimas que activan por fosforilación los factores reguladores de IFN (IRF), IRF3 e IRF7. IRF3 e IRF7 son en sí mismos factores de transcripción que se translocan al núcleo y activan la transcripción de genes de IFN tipo I y, por lo tanto, inician el proceso que conduce a la secreción de IFN por las células infectadas. Las señales de "peligro" transportadas por los virus fueron los primeros inductores de IFN descritos, pero ahora se sabe que las señales de "peligro" no virales, como algunos tipos de células muertas, pueden estimular la síntesis de IFN tipo I.

Mecanismo de acción

El IFNα2 inducido es secretado por las células infectadas y actúa tanto local como sistémicamente sobre las células que expresan un receptor de superficie celular específico capaz de unirse a los IFN de tipo I. El receptor de IFN de tipo I ( IFNAR ) está compuesto por dos subunidades, IFNAR 1 e IFNAR 2, que son expresadas por todas las células del cuerpo. Después de unirse a su receptor, [17] los IFN de tipo I activan múltiples factores celulares que transducen la señal desde la superficie celular al núcleo. [18] La principal vía de señalización activada por los IFN de tipo I consiste en una serie de eventos: [19]

  • fosforilación y activación de dos enzimas de la familia de las quinasas Janus o JAK, TYK2 que está asociada a IFNAR1 y JAK1 asociada a IFNAR2;
  • fosforilación por las quinasas JAK activadas de factores de transcripción clave, a saber, STAT1 y STAT2, miembros de la familia Transductor de Señales y Activador de la Transcripción ( proteína STAT );
  • Los STAT1 y STAT2 fosforilados se unen a IRF9 y forman un complejo denominado "factor genético 3 estimulado por IFN" (ISGF3). Este complejo se transloca en el núcleo e inicia la transcripción de los genes estimulados por IFN (ISG).

Los ISG codifican proteínas que modulan las funciones celulares. Tras una infección viral, muchos ISG inhiben la propagación viral. [16] Varios ISG inhiben la replicación viral en las células infectadas. Otros ISG protegen a las células vecinas no infectadas de la infección al inhibir la entrada viral. Se sabe que varios cientos de ISG son activados por los IFN de tipo I [20] y están incluidos en una base de datos de búsqueda llamada interferome (http://www.interferome.org/).

Función

El amplio espectro de ISG explica la amplia gama de actividad biológica de los IFN tipo I. [16] [21] [22] [23] [24] Además de su actividad antiviral, los IFN tipo I también inhiben la proliferación de células y regulan la activación del sistema inmunológico.

Los IFN tipo I ejercen una potente actividad antitumoral mediante varios mecanismos como:

  • inhibición de la proliferación de células cancerosas
  • Activación del sistema inmunológico que puede eliminar células tumorales [25] [26]
  • aumentando la actividad antitumoral de otros agentes antitumorales ( radioterapia , quimioterapia , terapias dirigidas ) [27] [28] [29]

Los IFN de tipo I pueden tener efectos perjudiciales durante infecciones virales y no virales (bacterianas, parasitarias, fúngicas). Esto se debe en parte a la capacidad de los IFN de tipo I de polarizar el sistema inmunológico hacia un tipo específico de respuesta para interferir con las infecciones virales.

Cuando no se regula adecuadamente, la producción de IFN o la señalización inducida por IFN puede provocar enfermedades autoinmunes , como el lupus eritematoso sistémico. [30]

Importancia clínica

Si se administra por vía oral, el IFNα2 se degrada por las enzimas digestivas y deja de ser activo. Por ello, el IFNα2 se administra principalmente mediante inyección, esencialmente subcutánea o intramuscular . Una vez en la sangre, el IFNα2 se elimina rápidamente por vía renal. Debido a la corta vida del IFNα2 en el organismo, se requieren varias inyecciones por semana. El peginterferón alfa-2a y el peginterferón alfa-2b ( polietilenglicol ligado al IFNα2) son formulaciones de IFNα2 de larga duración, que permiten una única inyección por semana.

El IFNα2 recombinante (α2a y α2b) ha demostrado eficacia en el tratamiento de pacientes diagnosticados con algunas infecciones virales (como hepatitis viral crónica B y hepatitis C ) o algunos tipos de cáncer ( melanoma , carcinoma de células renales y varias neoplasias hematológicas ). [31] Sin embargo, los pacientes en terapia con IFNα2 sufren efectos adversos que a menudo requieren reducir o incluso suspender el tratamiento. [32] Estos efectos adversos incluyen síntomas similares a la gripe como escalofríos, fiebre, dolor articular y muscular, depresión con ideación suicida y una reducción en el número de células sanguíneas . Por lo tanto, el IFNα2 ha sido reemplazado progresivamente por medicamentos mejor tolerados, como agentes antivirales o terapias antitumorales dirigidas. La hepatitis viral crónica C es la principal indicación para la que el IFNα2 sigue siendo ampliamente utilizado. [31] Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que los IFN tipo I endógenos desempeñan un papel en la inducción de una respuesta antiviral inmunitaria y que pueden mejorar la actividad antitumoral de las quimioterapias, radioterapias y algunas terapias dirigidas. [27] [28] [29] Por lo tanto, un objetivo futuro importante para los científicos es modificar el IFNα2 para obtener una molécula activa para su uso en la clínica que no ejerza efectos adversos . [33] La evidencia anecdótica sugiere que el interferón alfa 2b es un tratamiento antiviral eficaz en COVID-19 [34]

Notas

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000188379 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000078354 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Gen Entrez: interferón IFNA2, alfa 2".
  6. ^ Gresser I (2015). "Sobre la intuición y el descubrimiento del interferón". Cytokine Growth Factor Rev . 26 (2): 99–101. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.11.006. PMID  25547990.
  7. ^ Pestka S, Krause CD, Walter MR (diciembre de 2004). "Interferones, citocinas similares al interferón y sus receptores". Reseñas inmunológicas . 202 : 8–32. doi :10.1111/j.0105-2896.2004.00204.x. PMID  15546383. S2CID  13600136.
  8. ^ Díaz MO, Pomykala HM, Bohlander SK, Maltepe E, Malik K, Brownstein B, Olopade OI (agosto de 1994). "Estructura del grupo de genes del interferón tipo I humano determinada a partir de un contig del clon YAC". Genomics . 22 (3): 540–52. doi :10.1006/geno.1994.1427. PMID  8001965.
  9. ^ Qi Z, Nie P, Secombes CJ, Zou J (mayo de 2010). "El IFN de tipo I y el de tipo III que contienen intrones coexisten en anfibios: refutando el concepto de que un evento de retroposición dio lugar a los IFN de tipo I". J. Immunol . 184 (9): 5038–46. doi : 10.4049/jimmunol.0903374 . PMID  20357248.
  10. ^ Klaus W, Gsell B, Labhardt AM, Wipf B, Senn H (diciembre de 1997). "La estructura tridimensional de alta resolución del interferón alfa-2a humano determinada por espectroscopia de RMN heteronuclear en solución". J Mol Biol . 274 (4): 661–75. doi :10.1006/jmbi.1997.1396. PMID  9417943.
  11. ^ Radhakrishnan R, Walter LJ, Hruza A, Reichert P, Trotta PP, Nagabhushan TL, Walter MR (diciembre de 1996). "Dímero mediado por zinc del interferón-alfa 2b humano revelado por cristalografía de rayos X". Structure . 4 (12): 1453–63. doi : 10.1016/s0969-2126(96)00152-9 . PMID  8994971.
  12. ^ von Gabain A, Lundgren E, Ohlsson M, Holmgren E, Josephsson S, Alkan SS (junio de 1990). "Tres subvariantes del interferón alfa 2 humano revelan diferencias estructurales y funcionales". Eur J Biochem . 190 (2): 257–61. doi :10.1111/j.1432-1033.1990.tb15570.x. PMID  1694761.
  13. ^ Génin P, Lin R, Hiscott J, Civas A (junio de 2009). "Regulación diferencial de la expresión del gen del interferón A humano por los factores reguladores del interferón 3 y 7". Mol Cell Biol . 29 (12): 3435–50. doi :10.1128/MCB.01805-08. PMC 2698742 . PMID  19349300. 
  14. ^ Honda K, Yanai H, Takaoka A, Taniguchi T (noviembre de 2005). "Regulación de la inducción de IFN tipo I: una visión actual". Int Immunol . 17 (11): 1367–78. CiteSeerX 10.1.1.336.8733 . doi : 10.1093/intimm/dxh318 . PMID  16214811. 
  15. ^ Weissmann, Charles (2001), Buckel, Peter (ed.), "Interferón recombinante: el 20º aniversario", Recombinant Protein Drugs , Milestones in Drug Therapy, Birkhäuser, págs. 3-41, doi :10.1007/978-3-0348-8346-7_1, ISBN 978-3-0348-8346-7
  16. ^ abc Tomasello E, Pollet E, Vu Manh TP, Uzé G, Dalod M (octubre de 2014). "Aprovechamiento del conocimiento mecanicista sobre los efectos beneficiosos y perjudiciales del IFN-I para diseñar inmunoterapias innovadoras dirigidas a la actividad de las citocinas en tipos de células específicos". Front Immunol . 5 : 526. doi : 10.3389/fimmu.2014.00526 . PMC 4214202 . PMID  25400632. 
  17. ^ Thomas C, Moraga I, Levin D, Krutzik PO, Podoplelova Y, Trejo A, Lee C, Yarden G, Vleck SE, Glenn JS, Nolan GP, ​​Piehler J, Schreiber G, Garcia KC (agosto de 2011). "Enlace estructural entre la discriminación de ligandos y la activación del receptor por interferones tipo I". Cell . 146 (4): 621–32. doi :10.1016/j.cell.2011.06.048. PMC 3166218 . PMID  21854986. 
  18. ^ Platanias LC (mayo de 2005). "Mecanismos de señalización mediada por interferón tipo I y tipo II". Nat Rev Immunol . 5 (5): 375–86. doi : 10.1038/nri1604 . PMID  15864272. S2CID  1472195.
  19. ^ Uzé G, Schreiber G, Piehler J, Pellegrini S (2007). "El receptor de la familia del interferón tipo I". Interferón: el 50 aniversario . Temas actuales en microbiología e inmunología. Vol. 316. págs. 71–95. doi :10.1007/978-3-540-71329-6_5. ISBN 978-3-540-71328-9. Número de identificación personal  17969444.
  20. ^ Borden EC, Sen GC, Uze G, Silverman RH, Ransohoff RM, Foster GR, Stark GR (diciembre de 2007). "Interferones a los 50 años: impacto pasado, actual y futuro en la biomedicina". Nat Rev Drug Discov . 6 (12): 975–90. doi :10.1038/nrd2422. PMC 7097588 . PMID  18049472. 
  21. ^ Gajewski TF, Corrales L (2015). "Nuevas perspectivas sobre los IFN tipo I en el cáncer". Cytokine Growth Factor Rev . 26 (2): 175–8. doi :10.1016/j.cytogfr.2015.01.001. PMC 4387009 . PMID  25630967. 
  22. ^ Gough DJ, Messina NL, Clarke CJ, Johnstone RW, Levy DE (febrero de 2012). "El interferón constitutivo tipo I modula el equilibrio homeostático a través de la señalización tónica". Inmunidad . 36 (2): 166–74. doi :10.1016/j.immuni.2012.01.011. PMC 3294371 . PMID  22365663. 
  23. ^ McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A (febrero de 2015). "Interferones tipo I en enfermedades infecciosas". Nat Rev Immunol . 15 (2): 87–103. doi :10.1038/nri3787. PMC 7162685 . PMID  25614319. 
  24. ^ Trinchieri G (septiembre de 2010). "Interferón tipo I: ¿amigo o enemigo?". J Exp Med . 207 (10): 2053–63. doi :10.1084/jem.20101664. PMC 2947062 . PMID  20837696. 
  25. ^ Diamond MS, Kinder M, Matsushita H, Mashayekhi M, Dunn GP, ​​Archambault JM, Lee H, Arthur CD, White JM, Kalinke U, Murphy KM, Schreiber RD (septiembre de 2011). "Las células dendríticas requieren selectivamente el interferón tipo I para el rechazo inmunológico de los tumores". J Exp Med . 208 (10): 1989–2003. doi :10.1084/jem.20101158. PMC 3182061 . PMID  21930769. 
  26. ^ Fuertes MB, Kacha AK, Kline J, Woo SR, Kranz DM, Murphy KM, Gajewski TF (septiembre de 2011). "Las señales de IFN de tipo I del huésped son necesarias para las respuestas antitumorales de las células T CD8+ a través de las células dendríticas CD8{alpha}+". J Exp Med . 208 (10): 2005–16. doi :10.1084/jem.20101159. PMC 3182064 . PMID  21930765. 
  27. ^ ab Burnette BC, Liang H, Lee Y, Chlewicki L, Khodarev NN, Weichselbaum RR, Fu YX, Auh SL (abril de 2011). "La eficacia de la radioterapia depende de la inducción de la inmunidad innata y adaptativa dependiente del interferón tipo i". Cancer Res . 71 (7): 2488–96. doi :10.1158/0008-5472.CAN-10-2820. PMC 3070872 . PMID  21300764. 
  28. ^ ab Stagg J, Loi S, Divisekera U , Ngiow SF, Duret H, Yagita H, Teng MW, Smyth MJ (abril de 2011). "La terapia con mAb anti-ErbB-2 requiere interferones de tipo I y II y funciona en sinergia con la terapia con mAb anti-PD-1 o anti-CD137". Proc Natl Acad Sci USA . 108 (17): 7142–7. Bibcode :2011PNAS..108.7142S. doi : 10.1073/pnas.1016569108 . PMC 3084100. PMID  21482773 . 
  29. ^ ab Schiavoni G, Sistigu A, Valentini M, Mattei F, Sestili P, Spadaro F, Sanchez M, Lorenzi S, D'Urso MT, Belardelli F, Gabriele L, Proietti E, Bracci L (febrero de 2011). "La ciclofosfamida actúa en sinergia con los interferones de tipo I a través de la reactivación sistémica de células dendríticas y la inducción de la apoptosis tumoral inmunogénica". Cancer Res . 71 (3): 768–78. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-2788 . PMID  21156650.
  30. ^ Lichtman EI, Helfgott SM, Kriegel MA (junio de 2012). "Nuevas terapias para el lupus eritematoso sistémico: se centran en el interferón alfa". Clin Immunol . 143 (3): 210–21. doi :10.1016/j.clim.2012.03.005. PMC 3358492 . PMID  22525889. 
  31. ^ ab Antonelli G, Scagnolari C, Moschella F, Proietti E (2015). "Veinticinco años de tratamiento basado en interferón tipo I: un análisis crítico de su uso terapéutico". Cytokine Growth Factor Rev . 26 (2): 121–31. doi :10.1016/j.cytogfr.2014.12.006. PMC 7108252 . PMID  25578520. 
  32. ^ Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR, Kruit WH, Stoter G (diciembre de 2005). "Efectos secundarios de la terapia con interferón alfa". Ciencia mundial farmacéutica . 27 (6): 423–31. doi :10.1007/s11096-005-1319-7. PMID  16341948. S2CID  20976432.
  33. ^ Garcin G, Paul F, Staufenbiel M, Bordat Y, Van der Heyden J, Wilmes S, Cartron G, Apparailly F, De Koker S, Piehler J, Tavernier J, Uzé G (2014). "Dirección de la actividad de citocinas específica de células de alta eficiencia". Comuna Nacional . 5 : 3016. Código Bib : 2014NatCo...5.3016G. doi : 10.1038/ncomms4016 . PMID  24398568.
  34. ^ "La contribución de Cuba al enfrentamiento a la COVID-19". 12 de marzo de 2020.

Lectura adicional

  • Paul F, Pellegrini S, Uzé G (2015). "IFNA2: El interferón alfa humano prototípico". Gene . 567 (2): 132–7. doi :10.1016/j.gene.2015.04.087. PMC  5629289 . PMID  25982860.
  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P01563 (Interferón alfa-2) en PDBe-KB .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=IFNA2&oldid=1194892922"
Lecturas relacionadas
6 articulos
ProteínaProteínaRepresentación de la estructura 3D de la proteína mioglobina que muestra hélices α de color turquesa . Esta proteína fue la primera en tener su est...GeneGeneEn biología , la palabra gen tiene dos significados. El gen mendeliano es una unidad básica de la herencia . El gen molecular es una secuencia de n...InterferónInterferónLos interferones ( IFN , / ˌɪntərˈfɪərɒn / IN -tər- FEER - on [ 1] ) son un grupo de proteínas de señalización [ 2 ] producidas y liberadas por las...CitocinaCitocinaLas citocinas (/'saɪ.tə.kaɪn/) [1] son ​​una categoría amplia y flexible de proteínas pequeñas (~5–25 kDa [2] ) importantes en la señalización celu...Célula (biología)Célula (biología)La célula es la unidad estructural y funcional básica de todas las formas de vida . Cada célula está formada por un citoplasma encerrado en una mem..."Síndrome respiratorio agudo severo por coronavirus 2"VirusUn virus es un agente infeccioso submicroscópico que se replica solo dentro de las células vivas de un organismo . [1] Los virus infectan todas las...