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Iminoglicinuria

La imiglicinuria es un trastorno autosómico recesivo [ 4 ] del transporte tubular renal que afecta la reabsorción del aminoácido glicina y de los iminoácidos prolina e hidroxipr...

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La imiglicinuria es un trastorno autosómico recesivo [ 4 ] del transporte tubular renal que afecta la reabsorción del aminoácido glicina y de los iminoácidos prolina e hidroxiprolina . [ 4 ] [ 5 ] Esto resulta en una excreción urinaria excesiva de los tres ácidos ( -uria significa "en la orina"). [ 6 ]

La iminoglicinuria es un trastorno raro y complejo, asociado a varias mutaciones genéticas que causan defectos en los sistemas de transporte renal e intestinal de glicina e iminoácidos. [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]

Los iminoácidos suelen contener un grupo funcional imina , en lugar del grupo amino presente en los aminoácidos. La prolina se considera y se suele denominar aminoácido, [ 10 ] [ 11 ] pero a diferencia de otros, posee una amina secundaria. Esta característica, única de la prolina, la identifica también como un iminoácido. [ 12 ] [ 13 ] La hidroxiprolina es otro iminoácido, que se forma a partir de la hidroxilación natural de la prolina. [ 12 ]

Presentación

La característica principal de la iminoglicinuria es la presencia de glicina e iminoácidos en la orina. Por lo demás, se considera un trastorno relativamente benigno, [ 6 ] [ 14 ] aunque pueden presentarse síntomas asociados con alteraciones del metabolismo de la prolina y la glicina causadas por malabsorción. [ 4 ] [ 15 ] Estos incluyen encefalopatía , retraso mental , [ 2 ] sordera , [ 3 ] ceguera , [ 16 ] cálculos renales , [ 17 ] hipertensión [ 18 ] y atrofia girata . [ 19 ]

La atrofia girata es un trastorno degenerativo hereditario de la retina y la coroides , [ 20 ] a veces acompañado de la condición metabólica hiperornitinemia . [ 19 ] [ 21 ] La presencia de atrofia girata con iminoglicinuria se debe a una deficiencia de prolina en los tejidos coriorretinianos , mientras que los procesos subyacentes a la hiperornitinemia alteran la vía metabólica de la ornitina a la prolina, lo que modifica el catabolismo de la ornitina y también resulta en niveles reducidos de prolina. Por lo tanto, la atrofia girata puede encontrarse con cualquiera de los dos trastornos, siendo la deficiencia de prolina una característica subyacente. [ 19 ] [ 22 ]

La hiperglicinuria es otro trastorno que afecta la reabsorción de glicina e iminoácidos, similar a la iminoglicinuria y considerada una forma heterocigótica . [ 3 ] [ 4 ] Cuando se acompaña de un tipo específico de cálculo renal (nefrolitiasis), a veces se la denomina "iminoglicinuria tipo II". [ 15 ] [ 23 ] [ 24 ]

Genética

La ignoglicinuria tiene un patrón de herencia autosómico recesivo .

Se cree que la imiglicinuria se hereda de forma autosómica recesiva. [ 4 ] Esto significa que un gen defectuoso responsable del trastorno se encuentra en un autosoma , y ​​la herencia requiere dos copias del gen defectuoso: una de cada progenitor. Los padres de una persona con un trastorno autosómico recesivo portan una copia del gen defectuoso, pero generalmente no presentan signos ni síntomas del trastorno.

Una causa no hereditaria de excreción urinaria excesiva de prolina y glicina, similar a la que se encuentra en la iminoglicinuria, es bastante común en recién nacidos menores de seis meses. A veces denominada iminoglicinuria neonatal, se debe al subdesarrollo de los mecanismos de transporte de alta afinidad dentro del circuito renal, específicamente PAT2, SIT1 y SLC6A18. La afección se corrige con la edad. [ 4 ] [ 25 ] Sin embargo, en los casos en que persiste más allá de la infancia, se puede sospechar hiperglicinuria o iminoglicinuria hereditaria. [ 4 ]

Fisiopatología

La glicina, la prolina y la hidroxiprolina comparten mecanismos tubulares renales comunes de reabsorción, [ 7 ] una función específica del túbulo proximal . [ 4 ] [ 5 ] Tanto la reabsorción como la absorción de glicina y de iminoácidos tienen lugar respectivamente en el túbulo proximal o en el epitelio del borde en cepillo intestinal . El transporte más selectivo de prolina y otros iminoácidos está impulsado a nivel molecular por un mecanismo de transporte celular de mamíferos conocido como sistema IMINO. [ 5 ] [ 26 ] [ 27 ]

Transporte activo hacia el interior de la célula a través de canales iónicos, utilizando la fuerza de acoplamiento proporcionada por el intercambio sodio-potasio.

Aunque no se ha establecido una única mutación genética como causa de la iminoglicinuria, se sabe que varias mutaciones que afectan a los mecanismos de transporte compartidos por la glicina, la prolina y la hidroxiprolina, así como a aquellos que transportan selectivamente glicina o iminoácidos, incluido el sistema IMINO, están asociadas con el trastorno. [ 4 ] Cuando se combinan, estos factores dan lugar a un fenotipo variable de iminoglicinuria dependiendo de las mutaciones presentes. [ 4 ] Sin embargo, a pesar del papel que la malabsorción intestinal de glicina e iminoácidos puede desempeñar en la iminoglicinuria, el defecto primario interrumpe su transporte y reabsorción renal. [ 4 ] [ 14 ] Esto es evidente, ya que la iminoglicinuria hereditaria puede presentarse clínicamente sin afectación intestinal. [ 16 ]

En los mamíferos, incluidos los humanos , el transporte de aminoácidos e iminoácidos desde la luz (interior) del intestino o el túbulo proximal renal hacia las células ocurre en la membrana del borde en cepillo del epitelio (revestimiento celular húmedo y densamente empaquetado de muchos tejidos y órganos del cuerpo). Aquí, los cotransportadores como el sodio o el cloruro (parte del sistema de cotransportadores Na-K-Cl ) se unen a los aminoácidos o iminoácidos a nivel molecular y los transportan a través de proteínas de membrana integrales específicas que forman canales iónicos , que se encuentran dentro de la membrana celular . [ 27 ] [ 28 ] Desde las células, los aminoácidos e iminoácidos absorbidos o reabsorbidos finalmente llegan a la sangre. La absorción se refiere al proceso general que ocurre en el intestino en lugar de la degradación digestiva normal de las proteínas, mientras que la reabsorción se refiere al proceso que ocurre en el túbulo proximal renal para recuperar los aminoácidos e iminoácidos que han sido filtrados de la sangre a través del glomérulo .

Estas formas de transporte requieren energía, ya que los productos transportados suelen moverse en contra de un gradiente de concentración mayor . Este proceso, denominado transporte activo , obtiene su energía del ATP y de otros sistemas de cotransporte relacionados con el ATP que producen energía, como la bomba de sodio-potasio .

Mecanismo

El defecto primario asociado con la iminoglicinuria es una mutación homocigótica (recesiva) del gen SLC36A2 (PAT2). [ 4 ] PAT2, una de las diversas proteínas de transporte de membrana en la familia de transportadores de aminoácidos de solutos, es el transportador renal de alta afinidad de glicina, prolina e hidroxiprolina, que se encuentra defectuoso en ambos alelos cuando un individuo presenta iminoglicinuria. Esto contrasta con el hecho de que cuando solo un alelo de PAT2 es defectuoso, se presenta hiperglicinuria en lugar de iminoglicinuria. Estos hallazgos definen la iminoglicinuria como la forma homocigótica de hiperglicinuria, donde la primera presenta un mayor grado de excreción urinaria de glicina e iminoácidos correlacionado con mutaciones en ambos alelos. [ 4 ] [ 7 ]

Otra mutación que se sospecha que transmite el fenotipo de iminoglicinuria puede encontrarse en el gen SLC36A1 (PAT1). [ 29 ] [ 30 ] Identificado como el transportador intestinal de baja afinidad de glicina e iminoácidos, PAT1 funciona en cooperación con el intercambiador renal de sodio-hidrógeno NHE3 ( SLC9A3 ). [ 30 ] Dado que la absorción y reabsorción de glicina, prolina e hidroxiprolina también se produce a través de PAT1, se cree que desempeña otro papel en la expresión del fenotipo de malabsorción de iminoglicinuria. Sin embargo, informes recientes sugieren un papel más disminuido de PAT1 en algunos casos del trastorno. [ 4 ] [ 5 ] [ 30 ] [ 31 ]

Si bien se señala fuertemente a PAT2 como el mutágeno principal responsable de la iminoglicinuria, se ha descubierto que la variabilidad del fenotipo se origina por tres mutaciones genéticas modificadoras. Se cree que la principal de ellas es el sistema IMINO. [ 4 ]

Definido como el transportador de prolina dependiente de sodio no inhibido por alanina , el sistema IMINO, que se cree que está formado por el gen SLC6A20 (SIT1), es un mecanismo de transporte crucial en mamíferos responsable tanto de la reabsorción renal como de la absorción intestinal de prolina y otros iminoácidos, como la hidroxiprolina y el pipecolato . [ 26 ] [ 27 ] La secuencia de ARNm para SIT1 se expresa en gran parte del tracto gastrointestinal , incluyendo el estómago , el duodeno , el yeyuno , el íleon , el ciego y el colon . También se encuentra en el riñón , la coroides óptica y partes del sistema nervioso central como el cerebro y las células microgliales . [ 26 ]

La penetrancia reducida es un fenómeno en el que un rasgo genético completamente heredado, como una enfermedad o trastorno, no presenta el fenotipo esperado. Esto se ha descrito en algunos casos de iminoglicinuria. [ 4 ] En este caso, se cree que el sistema IMINO desempeña un papel en la penetrancia reducida de la iminoglicinuria al compensar la malabsorción de iminoácidos relacionada específicamente con mutaciones de PAT2. [ 4 ] Por el contrario, se cree que las mutaciones de SIT1 dan lugar a la expresión completa de la iminoglicinuria en algunos casos en los que las mutaciones heterocigotas de PAT2 solo habrían sido suficientes para causar hiperglicinuria. [ 4 ]

Se cree que otros dos sistemas de transporte desempeñan funciones posteriores en la iminoglicinuria, cuando existen mutaciones en ellos. El transportador de aminoácidos neutros SLC6A19 (que afecta a la glicina , la prolina y otros aminoácidos neutros como la cisteína y el triptófano ), asociado a la enfermedad de Hartnup , desempeña un papel en la iminoglicinuria como modificador de las mutaciones de PAT2 y también se ve afectado directamente por las acciones de SIT1. [ 4 ] [ 32 ] El transportador específico de glicina, SLC6A18 , también tiene un efecto en el fenotipo de la iminoglicinuria, ya sea agravando o compensando los fallos del transporte de glicina. [ 4 ]

En resumen, la iminoglicinuria se expresa principalmente por mutaciones homocigotas del transportador renal PAT2, mientras que el fenotipo general de la iminoglicinuria puede modificarse por la actividad normal o defectuosa de SIT1 (IMINO), SLC6A19 y SLC6A18 . [ 4 ]

Véase también

Referencias

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