Desregulación inmunológica

La desregulación inmunitaria es cualquier alteración propuesta o confirmada o cambio desadaptativo en el control molecular de los procesos del sistema inmunitario . Por ejemplo, la desregulación es un componente de la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias y algunos cánceres . La disfunción del sistema inmunitario, como se observa en el síndrome IPEX , conduce a disfunción inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, enfermedad ligada al cromosoma X (IPEX). El IPEX se presenta típicamente durante los primeros meses de vida con diabetes mellitus, diarrea intratable, retraso del crecimiento, eczema y anemia hemolítica. respuesta inmunitaria descontrolada o desregulada. ^[1]

IPEX (disregulación inmunológica, poliendocrinopatía, enteropatía, síndrome ligado al cromosoma X) es un síndrome causado por una mutación genética en el gen FOXP3 , ^{[2] [3] [4]} que codifica un importante factor de transcripción de las células T reguladoras (Tregs). Tal mutación conduce a Tregs disfuncionales y, como resultado, enfermedades autoinmunes . Las manifestaciones clínicas clásicas son la enteropatía , la diabetes mellitus tipo I y el eczema . Varias otras enfermedades autoinmunes o hipersensibilidad son comunes en otros individuos con síndrome IPEX. ^[2] Además de las enfermedades autoinmunes, los individuos experimentan una mayor reactividad inmunológica (por ejemplo, dermatitis crónica) y susceptibilidad a las infecciones . Los individuos también desarrollan enfermedades autoinmunes a una edad temprana. ^[4]

La poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia endodérmica (APECED) es un síndrome causado por una mutación en AIRE (regulador autoinmune). Las manifestaciones típicas de APECED son la candidiasis mucocutánea y las enfermedades autoinmunes endocrinas múltiples. APECED causa pérdida de la tolerancia inmunitaria central. ^[5]

El síndrome de Omenn se manifiesta como una enfermedad autoinmune similar a la EICH ( enfermedad de injerto contra huésped ). La desregulación inmunitaria es causada por un aumento de la producción de IgE . El síndrome está causado por mutaciones en los genes RAG1 , RAG2 , IL2RG , IL7RA o RMRP . El número de células inmunitarias suele ser normal en este síndrome , pero la funcionalidad está reducida ^[6]

El síndrome de Wiskott-Aldrich es causado por una mutación en el gen WAS . Se manifiesta como una mayor susceptibilidad a infecciones, eczema, desarrollo más frecuente de anemia hemolítica autoinmune , neutropenia y artritis . ^[6]

La inmunodeficiencia parcial de células T se caracteriza por una reducción incompleta en el número o la actividad de las células T. A diferencia de la inmunodeficiencia grave de células T , se puede mantener parte de la capacidad de las células T para responder a las infecciones. Las inmunodeficiencias de células T tienden a estar asociadas con enfermedades autoinmunes o hiperreactividad y aumento de la producción de IgE . Las mutaciones tienden a estar en genes de citocinas (como IL-7 ), TCR o proteínas importantes para la recombinación somática y la presentación de antígenos . ^[6]

La desregulación inmunitaria adicional asociada a las células T puede deberse a una mutación en CTLA-4 . CTLA-4 es esencial para la regulación negativa de la respuesta inmunitaria y su pérdida conduce a la desregulación y a enfermedades autoinmunes. La enfermedad se caracteriza por hipogammaglobulinemia , infecciones frecuentes y la aparición de enfermedades autoinmunes . En los individuos, la enfermedad puede manifestarse de forma diferente, con en algunos casos solo una reducción parcial en el número de Tregs , en otros la capacidad de unirse al ligando CTLA-4 se ha reducido, lo que resulta en una alteración de la homeostasis de las células T y B efectoras . La herencia de este síndrome es autosómica dominante con penetración incompleta. ^[7]

El estrés crónico en varias etapas de la vida puede conducir a inflamación crónica y desregulación inmunológica. Las personas con alto estrés en la infancia (abuso, negligencia, etc.) tienen un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular , diabetes tipo II , osteoporosis , artritis reumatoide y otros problemas asociados con la desregulación inmunológica en la edad adulta. ^{[8] [9]} En general, las personas con mayor estrés infantil aumentan el riesgo de inflamación crónica en la edad adulta. Luego, se observan niveles más altos de IL-6 y TNF-α en individuos estresados. El estrés crónico en la infancia también promueve el desarrollo de tipos proinflamatorios de monocitos y macrófagos y también desarrollan resistencia a agentes antiinflamatorios (por ejemplo, cortisol ). Las personas traumatizadas también tienen títulos de anticuerpos más altos para virus como el virus del herpes simple , el virus de Epstein-Barr o el citomegalovirus que las personas sin estrés crónico. ^{[8] [10]}

La desregulación del sistema inmunológico también se asocia con la inmunosenescencia , que surge debido al envejecimiento. La inmunosenescencia se manifiesta por una disminución de la reactividad a la vacunación o infección, una capacidad deteriorada de los linfocitos T y B para activarse y proliferar, o una menor capacidad de presentación de antígenos por las células dendríticas . En la inmunosenescencia, las células T de memoria y efectoras se acumulan a expensas de las células T vírgenes . La falta de linfocitos T vírgenes es la causa de la baja plasticidad del sistema inmunológico en los ancianos. ^[11] En el envejecimiento del sistema inmunológico también se produce una disminución de la tolerancia central y un aumento del número de células T autorreactivas . ^[12] Las células B también tienen un repertorio disminuido de células vírgenes y un aumento de las células B de memoria. ^[13] También tienen una producción reducida de anticuerpos contra antígenos . En la inmunosenescencia, aquí hay un cambio en los subtipos individuales de inmunoglobulinas . Los niveles de IgM e IgD disminuyen mientras que los niveles de IgG1 , IgG2 e IgG3 aumentan. La IgA es más alta en forma de monómeros en suero pero más baja como dímero en la superficie de la mucosa . ^[11] La acumulación general de células T y B efectoras se debe a la presencia de inflamación crónica debido a la exposición a largo plazo a antígenos. En la inmunosenescencia también hay una capacidad reducida para la apoptosis , que promueve la supervivencia de las células de memoria. ^[11] En la vejez, las células de inmunidad innata también se ven afectadas, cuando las células activadas tienen una menor capacidad para volver a un estado inactivo, solo disminuyen las funciones efectoras. ^[12] Las personas mayores muestran una reactividad deficiente de las células NK y una capacidad deteriorada de presentación de antígenos por las células dendríticas . ^[14] En los macrófagos, la capacidad de fagocitosis se reduce y se promueve el fenotipo M2 de los macrófagos ( activados alternativamente ). ^[13] La inmunosenescencia también produce un aumento de la producción de algunos mediadores inmunitarios, como la IL-6 proinflamatoria ^[14] o la IL-1 . También puede haber una mayor producción de IL-10 o IL-4 antiinflamatorias.. ^[12] En la vejez, la capacidad de curar heridas también disminuye, lo que lleva a una susceptibilidad a más infecciones en el sitio de la lesión . ^[14] El envejecimiento del sistema inmunológico también se ve respaldado por infecciones crónicas, estrés oxidativo o la producción y acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS). El aumento en la proporción de células de memoria también se ve afectado por la infección por citomegalovirus . ^[11] Una condición proinflamatoria crónica en un organismo que envejece también se conoce como inflammaging . Es una inflamación sistémica de bajo grado y a largo plazo presente sin la presencia de infección. ^[13]

La desregulación inmunitaria también puede ser causada por toxinas . Por ejemplo, en trabajadores ambientales, una mayor exposición a pesticidas (como DDT , organofosforados , amidas , ftalamidas , etc.) altera las respuestas del sistema inmunitario. El daño resultante depende de la edad del individuo, la dosis y el tiempo de exposición a la toxina. A una edad temprana y en adolescentes, existen efectos negativos significativos incluso con una dosis menor de toxinas. Sin embargo, la capacidad de descomponer sustancias tóxicas y el impacto resultante en el organismo también está relacionado con el metabolismo y el equipamiento genético del individuo. Las toxinas pueden actuar directamente sobre el componente celular de la inmunidad, o por sus metabolitos , o pueden promover especies reactivas de oxígeno (ROS) en el cuerpo, o por agotamiento de antioxidantes o estrés oxidativo. Las manifestaciones clínicas más comunes son inmunosupresión , hipersensibilidad , enfermedades autoinmunes , pero también apoyo a la respuesta Th2 y desarrollo de alergias , o apoyo a la inflamación crónica . ^[15] Las toxinas y los irritantes convencionales del medio ambiente, como las enzimas de la saliva de los parásitos que se alimentan de sangre , los venenos de los insectos o los irritantes de las plantas, también pueden provocar reacciones alérgicas. Estas sustancias pueden alterar las membranas celulares , activar los receptores celulares , agregar o degradar ciertas proteínas o alterar la capa superficial de la mucosa . El sistema inmunológico a menudo responde a estas sustancias con reacciones que conducen a la eliminación de una sustancia irritante del cuerpo, como picazón , tos , estornudos o vómitos . ^[16] La combinación de la acción de varias toxinas al mismo tiempo puede aumentar los efectos negativos, pero en algunos casos los efectos de las toxinas pueden anularse entre sí. ^[15]

Las reacciones alérgicas son reacciones mal dirigidas del sistema inmunológico a sustancias que se encuentran comúnmente en el medio ambiente. Los alérgenos provocan una respuesta inmune Th2, que incluye la participación de IgE , mastocitos , células linfoides innatas 2 (ILC2), eosinófilos y basófilos . Los síntomas de la alergia a menudo están relacionados con los esfuerzos del cuerpo para expulsar el alérgeno del cuerpo y protegerlo de una mayor exposición al alérgeno. ^[17] Las reacciones alérgicas aumentan la producción de moco por las células caliciformes en la mucosa. La producción de moco es promovida por IL-13 de las células ILC 2 y Th2 . Una mayor producción de moco crea una protección de barrera más fuerte y favorece la secreción nasal, la tos o los estornudos. La eliminación del alérgeno del cuerpo mediante estornudos, tos, vómitos o diarrea es posible gracias a la activación de la peristalsis y las contracciones de los músculos lisos de los sistemas digestivo y respiratorio . La activación de los músculos lisos se produce tras la acción de la histamina , que es liberada por los mastocitos. Las manifestaciones de las alergias suelen tener como objetivo la eliminación del alérgeno del organismo. Esto también se relaciona con la audición, el enrojecimiento de los antígenos en los ojos o con los intentos de lograr la eliminación mecánica de la superficie del organismo. ^[16]

Las alergias pueden ser causadas por factores genéticos y ambientales. Algunas teorías apoyan la opinión de que las alergias entran como protección contra sustancias ambientales que pueden alterar el cuerpo, como el veneno de los insectos. Otra posibilidad de activación de una reacción alérgica es la similitud de algunos alérgenos con los patrones moleculares de los parásitos contra los cuales el sistema inmunológico también utiliza una respuesta inmune de tipo 2. ^[16] La hipótesis de la higiene se relaciona entonces con los cambios en la exposición de por vida a patógenos en los países desarrollados. En el caso de una exposición insuficiente a patógenos y una estimulación insuficiente de la respuesta Th1 durante el desarrollo de un individuo, el equilibrio entre las respuestas de tipo Th1 y Th2 puede predominar a favor de Th2 proalérgico. La teoría está respaldada por la aparición más frecuente de alergias en los países desarrollados en comparación con los países en desarrollo, pero también por la mayor incidencia de alergias en las ciudades en comparación con los pueblos, donde los individuos pueden encontrarse con patógenos de animales de granja . Los niños de familias pequeñas también tienen más probabilidades de tener alergias que los niños de familias con más hijos, donde hay un contacto más frecuente con patógenos de hermanos. ^[17] Otro factor ambiental que puede promover la predisposición a las alergias es la reducción de la diversidad del microbioma ; esto afecta la dieta de los individuos, pero también la dieta de la madre durante el embarazo , el método de parto, la lactancia materna , los antibióticos y la presencia de animales domésticos o de granja en la vida normal de los individuos. ^[18]