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Articulo de referencia

Fármaco inmunosupresor

Prednisona Dexametasona Los fármacos inmunosupresores , también conocidos como agentes inmunosupresores o medicamentos antirrechazo , son fármacos que inhiben o previenen la act...

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Prednisona
Dexametasona

Los fármacos inmunosupresores , también conocidos como agentes inmunosupresores o medicamentos antirrechazo , son fármacos que inhiben o previenen la actividad del sistema inmunitario .

Clasificación

Los fármacos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco grupos:

Glucocorticoides

En dosis farmacológicas (suprafisiológicas), los glucocorticoides, como la prednisona , la dexametasona y la hidrocortisona, se utilizan para suprimir diversos trastornos alérgicos , inflamatorios y autoinmunes. También se administran como inmunosupresores postrasplante para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped . Sin embargo, no previenen las infecciones y, además, inhiben los procesos reparadores posteriores .

Mecanismo inmunosupresor

Los glucocorticoides suprimen la inmunidad celular . Actúan inhibiendo la expresión génica de citocinas como la interleucina 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 y TNF-alfa, mediante la unión a elementos de respuesta a corticosteroides en el ADN. [ 1 ] Esta disminución en la producción de citocinas reduce la proliferación de células T. Con la disminución de la proliferación de células T, disminuye la producción de IL-2. Esto reduce aún más la proliferación de células T. [ 2 ] [ 3 ]

Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral , lo que provoca que las células B expresen menores cantidades de IL-2 y receptores de IL-2 . Esto disminuye tanto la expansión de los clones de células B como la síntesis de anticuerpos .

Efectos antiinflamatorios

Los glucocorticoides influyen en todo tipo de procesos inflamatorios, independientemente de su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1), que se une a las membranas celulares impidiendo que la fosfolipasa A2 entre en contacto con su sustrato , el ácido araquidónico . Esto conlleva una disminución en la producción de eicosanoides . La expresión de la ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2) también se suprime, potenciando así el efecto.

Los glucocorticoides también estimulan la liberación de lipocortina-1 al espacio extracelular, donde se une a los receptores de la membrana de los leucocitos e inhibe diversos procesos inflamatorios: adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio y liberación de diversos mediadores inflamatorios (enzimas lisosomales, citocinas, activador tisular del plasminógeno , quimiocinas , etc.) de neutrófilos , macrófagos y mastocitos .

Citostáticos

Los citostáticos inhiben la división celular . En inmunoterapia, se utilizan en dosis menores que en el tratamiento de enfermedades malignas. Afectan la proliferación tanto de linfocitos T como de linfocitos B. Debido a su alta eficacia, los análogos de purina son los que se administran con mayor frecuencia.

Agentes alquilantes

Los agentes alquilantes utilizados en la inmunoterapia son las mostazas nitrogenadas ( ciclofosfamida ), las nitrosoureas , los compuestos de platino y otros. La ciclofosfamida (Cytoxan de Baxter) es probablemente el compuesto inmunosupresor más potente. En dosis bajas, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , las anemias hemolíticas autoinmunes , la granulomatosis con poliangitis y otras enfermedades inmunitarias. Las dosis altas provocan pancitopenia y cistitis hemorrágica .

Antimetabolitos

Los antimetabolitos interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Estos incluyen:

Metotrexato

El metotrexato es un análogo del ácido fólico . Se une a la dihidrofolato reductasa e impide la síntesis de tetrahidrofolato . Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedad de Behçet) y en trasplantes.

Azatioprina y mercaptopurina

La azatioprina (Prometheus' Imuran) es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Se utiliza ampliamente para controlar las reacciones de rechazo de trasplantes. Se metaboliza de forma no enzimática a mercaptopurina , que actúa como análogo de la purina e inhibidor de la síntesis de ADN. La mercaptopurina también puede administrarse directamente.

Al prevenir la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmunitaria, afecta tanto a la inmunidad celular como a la humoral . También es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

antibióticos citotóxicos

Entre ellos, la dactinomicina es la más importante. Se utiliza en trasplantes de riñón . Otros antibióticos citotóxicos son las antraciclinas , la mitomicina C , la bleomicina y la mitramicina .

anticuerpos

En ocasiones, los anticuerpos se utilizan como una terapia inmunosupresora rápida y potente para prevenir las reacciones de rechazo agudo, así como para el tratamiento específico de trastornos linfoproliferativos o autoinmunes (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti- CD20 ).

Anticuerpos policlonales

Los anticuerpos policlonales heterólogos se obtienen del suero de animales (p. ej., conejo , caballo ) y se inyectan en los timocitos o linfocitos del paciente. Se utilizan los antígenos antilinfocitarios ( ALG ) y antitimocíticos ( ATG ). Forman parte del tratamiento de la reacción de rechazo agudo resistente a esteroides y de la anemia aplásica grave . Sin embargo, se añaden principalmente a otros inmunosupresores para disminuir su dosis y toxicidad. También permiten la transición a la terapia con ciclosporina.

Los anticuerpos policlonales inhiben los linfocitos T y provocan su lisis , que consiste en citólisis mediada por el complemento y opsonización celular, seguida de la eliminación de las células reticuloendoteliales de la circulación en el bazo y el hígado . De esta forma, los anticuerpos policlonales inhiben las reacciones inmunitarias mediadas por células, como el rechazo de injertos, la hipersensibilidad retardada (es decir, la reacción cutánea a la tuberculina ) y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), pero influyen en la producción de anticuerpos dependiente del timo .

A marzo de 2005, existen dos preparados en el mercado: Atgam , obtenido del suero de caballo, y Thymoglobuline , obtenido del suero de conejo. Los anticuerpos policlonales afectan a todos los linfocitos y causan inmunosupresión general, lo que puede provocar trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) o infecciones graves, especialmente por citomegalovirus . Para reducir estos riesgos, el tratamiento se administra en un hospital, donde se dispone de un aislamiento adecuado para prevenir infecciones. Generalmente se administran por vía intravenosa durante cinco días en la cantidad apropiada. Los pacientes permanecen hospitalizados hasta tres semanas para que el sistema inmunitario tenga tiempo de recuperarse hasta un punto en el que ya no exista riesgo de enfermedad del suero .

Debido a la alta inmunogenicidad de los anticuerpos policlonales, casi todos los pacientes presentan una reacción aguda al tratamiento. Esta se caracteriza por fiebre , episodios de escalofríos e incluso anafilaxia . Posteriormente, durante el tratamiento, algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero o glomerulonefritis por inmunocomplejos . La enfermedad del suero aparece entre siete y catorce días después de iniciada la terapia. El paciente presenta fiebre, dolor articular y eritema , que pueden aliviarse con esteroides y analgésicos . También puede presentarse urticaria . Es posible disminuir su toxicidad mediante el uso de fracciones de suero altamente purificadas y la administración intravenosa en combinación con otros inmunosupresores, como inhibidores de la calcineurina , citostáticos y corticosteroides . La combinación más frecuente consiste en el uso simultáneo de anticuerpos y ciclosporina para evitar que los pacientes desarrollen gradualmente una fuerte respuesta inmunitaria a estos fármacos, reduciendo o eliminando su eficacia.

Anticuerpos monoclonales

Los anticuerpos monoclonales se dirigen a antígenos específicos. Por lo tanto, provocan menos efectos secundarios. Son especialmente importantes los anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2 (CD25) y el CD3. Se utilizan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, pero también para monitorizar los cambios en las subpoblaciones de linfocitos. Es razonable esperar que en el futuro surjan nuevos fármacos similares.

Anticuerpos dirigidos contra el receptor de células T

Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD3 de tipo IgG2a que se utilizaba anteriormente para prevenir la activación y proliferación de linfocitos T mediante la unión al complejo del receptor de linfocitos T presente en todos los linfocitos T diferenciados. Por ello, fue una de las primeras sustancias inmunosupresoras potentes y se administraba para controlar los episodios de rechazo agudo resistentes a esteroides y/o anticuerpos policlonales. Debido a su mayor especificidad en comparación con los anticuerpos policlonales, también se utilizaba de forma profiláctica en trasplantes. Sin embargo, Muromonab-CD3 ya no se produce [ 4 ] y este anticuerpo monoclonal de ratón ha sido sustituido en la práctica clínica por anticuerpos quiméricos, humanizados o monoclonales humanos.

El mecanismo de acción del muromonab solo se comprende parcialmente. Se sabe que la molécula se une al complejo receptor TCR/CD3. En las primeras administraciones, esta unión activa inespecíficamente las células T, lo que provoca un síndrome grave entre 30 y 60 minutos después. Se caracteriza por fiebre, mialgia , dolor de cabeza y artralgia . En ocasiones, se desarrolla una reacción potencialmente mortal del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central, que requiere un tratamiento prolongado. Pasado este período, el CD3 bloquea la unión del antígeno al TCR y provoca un cambio conformacional o la eliminación de todo el complejo TCR3/CD3 de la superficie de la célula T. Esto reduce el número de células T disponibles, posiblemente al sensibilizarlas para su captación por las células reticulares epiteliales . La unión cruzada de las moléculas de CD3 también activa una señal intracelular que causa anergia o apoptosis de la célula T, a menos que las células reciban otra señal a través de una molécula coestimuladora . Los anticuerpos CD3 desplazan el equilibrio de las células Th1 a las células Th2 , ya que el CD3 estimula la activación de las células Th1. [ 5 ]

El paciente puede desarrollar anticuerpos neutralizantes que reducen la eficacia de muromonab-CD3. Muromonab-CD3 puede causar inmunosupresión excesiva. Si bien los anticuerpos anti-CD3 actúan de forma más específica que los anticuerpos policlonales, disminuyen significativamente la inmunidad celular, predisponiendo al paciente a infecciones oportunistas y neoplasias malignas. [ 6 ]

Anticuerpos dirigidos contra el receptor de IL-2

La interleucina-2 (IL-2) es un importante regulador del sistema inmunitario, necesario para la expansión clonal y la supervivencia de los linfocitos T activados. Sus efectos están mediados por el receptor de superficie celular trimérico IL-2a , compuesto por las cadenas α, β y γ. La IL-2a (CD25, antígeno de activación de células T, TAC) se expresa únicamente en los linfocitos T ya activados. Por lo tanto, reviste especial importancia para el tratamiento inmunosupresor selectivo, y la investigación se ha centrado en el desarrollo de anticuerpos anti-IL-2 eficaces y seguros. Mediante la tecnología de genes recombinantes , se modificaron los anticuerpos anti-Tac de ratón, lo que dio lugar a la presentación en 1998 de dos anticuerpos quiméricos ratón/humano anti-Tac: basiliximab (Simulect) y daclizumab (Zenapax). Estos fármacos actúan uniéndose a la cadena α del receptor IL-2a, impidiendo la expansión clonal de los linfocitos activados inducida por la IL-2 y acortando su supervivencia. Se utilizan en la profilaxis del rechazo agudo de órganos tras un trasplante renal bilateral , ya que ambos son igualmente eficaces y presentan pocos efectos secundarios.

Fármacos que actúan sobre las inmunofilinas

Ciclosporina

Al igual que el tacrolimus , la ciclosporina (Sandimmune de Novartis) es un inhibidor de la calcineurina (ICN). Se utiliza desde 1983 y es uno de los fármacos inmunosupresores más empleados. Se trata de un péptido fúngico cíclico compuesto por 11 aminoácidos.

Se cree que la ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina ) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la fosfatasa calcineurina , que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2 . El fármaco también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucinas , lo que reduce la función de las células T efectoras.

La ciclosporina se utiliza en el tratamiento de las reacciones de rechazo agudo, pero se ha sustituido cada vez más por inmunosupresores más nuevos y menos nefrotóxicos [ 7 ] .

Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina se han relacionado con neoplasias malignas y cánceres de piel en receptores de trasplantes de órganos. El cáncer de piel no melanoma (CPNM) tras un trasplante renal es frecuente y puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas. Los resultados de varios estudios sugieren que los inhibidores de la calcineurina poseen propiedades oncogénicas, principalmente relacionadas con la producción de citocinas que promueven el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis.

Se ha informado que este fármaco reduce la frecuencia de células T reguladoras (T-Reg) y, tras el cambio de una monoterapia con CNI a una monoterapia con micofenolato , se observó que los pacientes presentaban un mayor éxito del injerto y una mayor frecuencia de células T-Reg. [ 8 ]

Tacrolimus

El tacrolimus (nombres comerciales Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubensis . Es una lactona macrólida y actúa inhibiendo la calcineurina .

Este fármaco se utiliza principalmente en trasplantes de hígado y riñón, aunque en algunas clínicas también se emplea en trasplantes de corazón, pulmón y cardiopulmonar. Se une a la inmunofilina FKBP1A , seguida de la unión del complejo a la calcineurina y la inhibición de su actividad fosfatasa . De esta forma, impide que la célula pase de la fase G0 a la fase G1 del ciclo celular . El tacrolimus es más potente que la ciclosporina y presenta efectos secundarios menos pronunciados.

Sirolimus

El sirolimus (rapamicina, nombre comercial Rapamune) es una lactona macrólida producida por la bacteria actinomiceto Streptomyces hygroscopicus . Se utiliza para prevenir reacciones de rechazo. Si bien es un análogo estructural del tacrolimus, actúa de forma algo diferente y presenta efectos secundarios distintos.

A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus, fármacos que afectan la primera fase de la activación de los linfocitos T, el sirolimus afecta la segunda fase, es decir, la transducción de señales y la proliferación clonal de los linfocitos. Se une a FKBP1A como el tacrolimus; sin embargo, el complejo no inhibe la calcineurina, sino otra proteína, mTOR . Por lo tanto, el sirolimus actúa sinérgicamente con la ciclosporina y, en combinación con otros inmunosupresores, presenta pocos efectos secundarios. Además, inhibe indirectamente varias quinasas y fosfatasas específicas de los linfocitos T, impidiendo así su transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. De manera similar, el sirolimus previene la diferenciación de las células B en células plasmáticas, reduciendo la producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA.

También es eficaz contra tumores que dependen de PI3K/AKT/mTOR.

Everolimus

El everolimus es un análogo del sirolimus y también es un inhibidor de mTOR.

Zotarolimus

El zotarolimus es un derivado semisintético del sirolimus que se utiliza en los stents liberadores de fármacos .

Otros medicamentos

Interferones

El IFN-β suprime la producción de citocinas Th1 y la activación de monocitos. Se utiliza para ralentizar la progresión de la esclerosis múltiple . El IFN-γ es capaz de desencadenar la apoptosis linfocitaria .

opioides

El uso prolongado de opioides puede causar inmunosupresión tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa. [ 9 ] Se ha observado una disminución de la proliferación y de la función inmunitaria en macrófagos y linfocitos. Se cree que estos efectos están mediados por receptores opioides expresados ​​en la superficie de estas células inmunitarias. [ 9 ]

proteínas de unión al TNF

Una proteína de unión al TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es un anticuerpo monoclonal o un receptor circulante como infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) o adalimumab (Humira) que se une al TNF-α, impidiendo que este induzca la síntesis de IL-1 e IL-6 y la adhesión de moléculas activadoras de linfocitos. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad de Crohn y la psoriasis .

Estos fármacos pueden aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o reactivar una infección latente. Infliximab y adalimumab incluyen advertencias en su prospecto que indican que los pacientes deben someterse a una evaluación para detectar una infección latente por tuberculosis y que el tratamiento debe iniciarse antes de comenzar la terapia con estos medicamentos.

El TNF o sus efectos también se ven suprimidos por diversos compuestos naturales, entre ellos la curcumina (un ingrediente de la cúrcuma ) y las catequinas (del té verde ).

Micofenolato

El ácido micofenólico actúa como un inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), una enzima clave en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina . A diferencia de otros tipos de células humanas, los linfocitos B y T dependen en gran medida de este proceso. El micofenolato de mofetilo se utiliza en combinación con ciclosporina o tacrolimus en pacientes trasplantados.

Pequeños agentes biológicos

Fingolimod es un inmunosupresor sintético. Incrementa la expresión o altera la función de ciertas moléculas de adhesión ( integrina α4/β7 ) en los linfocitos, lo que provoca su acumulación en el tejido linfático (ganglios linfáticos) y la disminución de su número en la circulación. En este sentido, se diferencia de todos los demás inmunosupresores conocidos.

Se ha informado que la miriocina es entre 10 y 100 veces más potente que la ciclosporina .

Terapia

Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la terapia inmunosupresora para:

Efectos secundarios

Un efecto secundario común de muchos fármacos inmunosupresores es la inmunodeficiencia , ya que la mayoría de ellos actúan de forma no selectiva, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones , una menor inmunovigilancia del cáncer y una menor capacidad para producir anticuerpos después de la vacunación . [ 10 ] [ 11 ] Sin embargo, el estado de vacunación de los pacientes que toman fármacos inmunosupresores para enfermedades crónicas como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal debe investigarse antes de comenzar cualquier tratamiento, y los pacientes deben vacunarse eventualmente contra las enfermedades prevenibles por vacunación . [ 12 ] Algunos estudios mostraron una baja tasa de vacunación contra algunas enfermedades prevenibles por vacunación entre los pacientes que toman fármacos inmunosupresores, a pesar de una actitud generalmente positiva hacia las vacunas. [ 13 ]

También existen otros efectos secundarios, como hipertensión , dislipidemia , hiperglucemia , úlceras pépticas , lipodistrofia , cara de luna llena , daño hepático y daño renal . Los fármacos inmunosupresores también interactúan con otros medicamentos y afectan su metabolismo y acción. Los agentes inmunosupresores, reales o sospechosos, pueden evaluarse en función de sus efectos sobre las subpoblaciones de linfocitos en los tejidos mediante inmunohistoquímica . [ 14 ]

Véase también

Referencias

  1. ↑ Jennings DL (2020). DiPiro JT, Yee GC, Posey LM, Haines ST, Nolin TD, Ellingrod VL (eds.). Farmacoterapia: Un enfoque fisiopatológico (11.ª  ed.). Estados Unidos de América: McGraw Hill Medical. ISBN 978-1-260-11681-6OCLC 1142934194 .​ 
  2. ↑ Coutinho AE, Chapman KE (marzo de 2011). "Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los glucocorticoides, desarrollos recientes y perspectivas mecanísticas" . Endocrinología Molecular y Celular . 335 (1): 2– 13. Bibcode : 2011MolCE.335....2C . doi : 10.1016/j.mce.2010.04.005 . PMC 3047790. PMID 20398732 .  
  3. ↑ Schimmer BP, Funder JW (2018). Shanahan JF, Lebowitz H (eds.). Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics (13.ª ed.). Nueva York: McGraw Hill Medical. ISBN  978-1-259-58473-2OCLC 993810322​​ 
  4. ↑ Reichert JM (mayo de 2012). "Compendio de anticuerpos terapéuticos comercializados" . mAbs . 4 (3): 413– 415. doi : 10.4161/mabs.19931 . PMC 3355480. PMID 22531442 .  
  5. ↑ Smeets RL, Fleuren WW, He X, Vink PM, Wijnands F, Gorecka M, et al. (marzo de 2012). "Perfil molecular de las vías de transducción de señales de los linfocitos T; las huellas genómicas Th1 y Th2 se definen por la señalización mediada por TCR y CD28" . BMC Immunology . 13 (1) 12. doi : 10.1186/1471-2172-13-12 . PMC 3355027. PMID 22413885 .   
  6. ↑ Yang H, Parkhouse RM, Wileman T (junio de 2005). "Anticuerpos monoclonales que identifican las moléculas CD3 expresadas específicamente en la superficie de las células T gammadelta porcinas" . Immunology . 115 ( 2): 189–196 . doi : 10.1111/j.1365-2567.2005.02137.x . PMC 1782146. PMID 15885124 .  
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  8. ↑ Demirkiran A, Sewgobind VD, van der Weijde J, Kok A, Baan CC, Kwekkeboom J, et al. (abril de 2009). "La conversión de un inhibidor de la calcineurina a una inmunosupresión basada en micofenolato mofetilo cambia la frecuencia y el fenotipo de las células T reguladoras CD4+FOXP3+" . Transplantation . 87 (7): 1062– 1068. doi : 10.1097/tp.0b013e31819d2032 . PMID 19352129. S2CID 23118360 .   
  9. 1 2 Roy S, Loh HH (noviembre de 1996). "Efectos de los opioides en el sistema inmunitario". Neurochemical Research . 21 (11): 1375– 1386. doi : 10.1007/BF02532379 . PMID 8947928. S2CID 7652574 .  
  10. ↑ Lee AR, Wong SY, Chai LY, Lee SC, Lee MX, Muthiah MD, et al. (marzo de 2022). "Eficacia de las vacunas contra la COVID-19 en pacientes inmunocomprometidos: revisión sistemática y metaanálisis" . BMJ . 376 e068632. doi : 10.1136/bmj-2021-068632 . PMC 8889026. PMID 35236664 .   
  11. ↑ Zbinden D, Manuel O (febrero de 2014). "Vacunación contra la influenza en pacientes inmunocomprometidos: eficacia y seguridad". Immunotherapy . 6 (2): 131– 139. doi : 10.2217/imt.13.171 . PMID 24491087 . 
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  13. ↑ Costantino A, Michelon M, Noviello D, Macaluso FS, Leone S, Bonaccorso N, Costantino C, Vecchi M, Caprioli F (octubre de 2023). " Actitudes hacia las vacunaciones en una cohorte nacional italiana de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal" . Vaccines . 11 (10): 1591. doi : 10.3390/vaccines11101591 . PMC 10611209. PMID 37896993 .  
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Lecturas adicionales

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  • ¿Son los fármacos inmunosupresores un coadyuvante útil para el tratamiento del VIH con antirretrovirales? Hivandhepatitis.com . Archivado del original el 28 de febrero de 2019. Consultado el 21 de agosto de 2005 .
  • Inducción de tolerancia en la medicina electrónica
  • "Inmunosupresores" . Guía de salud de la A a la Z. Fundación Nacional del Riñón. 24 de diciembre de 2015.
  • "Inmunosupresores, perfil farmacológico" . Drugguide.com . Consultado el 15 de marzo de 2016 .
  • Agentes inmunosupresores en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.