Activina e inhibina

La activina se produce en las gónadas , la glándula pituitaria , la placenta y otros órganos:

• En el folículo ovárico , la activina aumenta la unión de la FSH y la aromatización inducida por la FSH . Participa en la síntesis de andrógenos , potenciando la acción de la LH en el ovario y el testículo . En el varón, la activina potencia la espermatogénesis .
• La activina se expresa fuertemente en la piel lesionada , y la sobreexpresión de activina en la epidermis de ratones transgénicos mejora la cicatrización y favorece la formación de cicatrices . Su acción en la reparación de heridas y la morfogénesis de la piel se produce mediante la estimulación de queratinocitos y células estromales de forma dosis-dependiente. ^{[ 14 ]}
• La activina también regula la morfogénesis de órganos ramificados como la próstata , el pulmón y, especialmente, el riñón . La activina A aumentó el nivel de expresión del colágeno tipo I, lo que sugiere que actúa como un potente activador de los fibroblastos .
• La falta de activina durante el desarrollo da lugar a defectos en el desarrollo neuronal.
• La sobreexpresión de Activina A dirige a las células madre pluripotentes hacia un destino mesoendodérmico, y por lo tanto proporciona una herramienta útil para la diferenciación de células madre y la formación de organoides . ^{[ 15 ]}

Tanto en hembras como en machos, la inhibina inhibe la producción de FSH . La inhibina no inhibe la secreción de GnRH desde el hipotálamo. ^{[ 16 ] [ 17 ]} Sin embargo, el mecanismo general difiere entre los sexos:

Al igual que otros miembros de la superfamilia, las activinas interactúan con dos tipos de receptores transmembrana de la superficie celular (tipos I y II) que poseen actividades intrínsecas de serina/treonina quinasa en sus dominios citoplasmáticos:

• Receptores de activina tipo 1 : ACVR1 , ACVR1B , ACVR1C
• Receptores de activina tipo 2 : ACVR2A , ACVR2B

La activina se une al receptor de tipo II e inicia una reacción en cascada que conduce al reclutamiento, fosforilación y activación del receptor de activina de tipo I. Este, a su vez, interactúa con SMAD2 y SMAD3 , dos de las proteínas SMAD citoplasmáticas, y las fosforila .

Posteriormente, Smad3 se transloca al núcleo e interactúa con SMAD4 mediante multimerización, lo que da como resultado su modulación como complejos de factores de transcripción responsables de la expresión de una gran variedad de genes.

A diferencia de la activina, se sabe mucho menos sobre el mecanismo de acción de la inhibina, pero podría implicar una competencia con la activina por la unión a los receptores de activina y/o la unión a receptores específicos de inhibina. ^{[ 8 ]}

La activina A es más abundante en el tejido adiposo de personas obesas, en comparación con personas delgadas. ^{[ 20 ]} La activina A promueve la proliferación de células progenitoras de adipocitos , a la vez que inhibe su diferenciación en adipocitos. ^{[ 20 ]} La activina A también aumenta las citocinas inflamatorias en los macrófagos . ^{[ 20 ]}

Una mutación en el gen del receptor de activina ACVR1 da lugar a la fibrodysplasia ossificans progressiva , una enfermedad mortal que provoca la sustitución gradual de tejido muscular y blando por tejido óseo. ^{[ 21 ]} Esta afección se caracteriza por la formación de un esqueleto adicional que produce inmovilización y, finalmente, la muerte por asfixia. ^{[ 21 ]} La mutación en ACVR1 hace que FKBP1A , que normalmente actúa como antagonista del receptor y bloquea la osteogénesis (crecimiento óseo), se comporte como agonista del receptor e induzca un crecimiento óseo hiperactivo. ^{[ 21 ]} El 2 de septiembre de 2015, Regeneron Pharmaceuticals anunció que había desarrollado un anticuerpo contra la activina A que cura eficazmente la enfermedad en un modelo animal de la afección. ^{[ 22 ]}

Las mutaciones en el gen ACVR1 también se han relacionado con el cáncer, especialmente con el glioma pontino intrínseco difuso (DIPG). ^{[ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]}

Los niveles elevados de Activina B con niveles normales de Activina A proporcionaron un posible biomarcador para la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica . ^{[ 26 ]}

La activina A se sobreexpresa en muchos cánceres . Se ha demostrado que promueve la tumorigénesis al obstaculizar la respuesta inmune antitumoral adaptativa en el melanoma . ^{[ 27 ]}

La cuantificación de la inhibina A forma parte de la prueba de cribado prenatal cuádruple que se puede realizar durante el embarazo entre las 16 y las 18 semanas de gestación. Un nivel elevado de inhibina A (junto con un aumento de la beta-hCG , una disminución de la AFP y una disminución del estriol ) sugiere la presencia de un feto con síndrome de Down . ^{[ 28 ]} Como prueba de cribado, los resultados anormales de la prueba de cribado cuádruple deben confirmarse con pruebas más definitivas.

También se ha utilizado como marcador para el cáncer de ovario . ^{[ 29 ] [ 30 ]}

La inhibina B puede utilizarse como marcador de la función de la espermatogénesis y la infertilidad masculina . El nivel medio de inhibina B sérica es significativamente mayor en hombres fértiles (aproximadamente 140 pg/mL) que en hombres infértiles (aproximadamente 80 pg/mL). ^{[ 31 ]} En hombres con azoospermia , una prueba positiva de inhibina B aumenta ligeramente las probabilidades de lograr un embarazo mediante la extracción de espermatozoides testiculares (TESE), aunque la asociación no es muy sustancial, con una sensibilidad de 0,65 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,56–0,74) y una especificidad de 0,83 (IC: 0,64–0,93) para predecir la presencia de espermatozoides en los testículos en la azoospermia no obstructiva. ^{[ 32 ]}