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Integrina beta 6

La integrina beta-6 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ITGB6 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es la subunidad β6 de la integrina αvβ6. Las integrinas son glicoproteína...

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La integrina beta-6 es una proteína que en humanos está codificada por el gen ITGB6 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Es la subunidad β6 de la integrina αvβ6. Las integrinas son glicoproteínas heterodiméricas αβ que atraviesan la membrana celular, integrando el exterior y el interior de la célula. Las integrinas se unen a proteínas extracelulares específicas en la matriz extracelular o en otras células y posteriormente transducen señales intracelularmente para afectar el comportamiento celular. Una subunidad α y una subunidad β se asocian de forma no covalente para formar 24 integrinas únicas que se encuentran en los mamíferos. [ 8 ] Mientras que algunas subunidades β de la integrina se asocian con múltiples subunidades α, β6 se asocia exclusivamente con la subunidad αv. Por lo tanto, la función de ITGB6 está completamente asociada con la integrina αvβ6. El dímero αvβ6-integrina es expresado por las células epiteliales y se encuentra frecuentemente en alta densidad en la superficie de los carcinomas (sinónimo de cánceres de origen epitelial ). Esto permite dirigir el tratamiento de estos cánceres con fármacos y agentes de imagen funcional, como la tomografía por emisión de positrones (PET) específica para células cancerosas, utilizando el radiotrazador 68 Ga-Trivehexin , dirigido a la integrina αvβ6 .

Descubrimiento

La subunidad β6 y la secuencia ITGB6 fueron descubiertas por el profesor Dean Sheppard y sus colegas en la Universidad de California, San Francisco, a principios de la década de 1990 en células de cobaya. [ 9 ] Investigaciones posteriores realizadas por grupos de investigación de la Universidad de Madrid y la Universidad de Auckland encontraron que ITGB6 se localizaba en el cromosoma 2q en la posición 24.2. [ 10 ]

En la última década, se han realizado investigaciones significativas para identificar la ubicación de regiones dentro del gen ITGB6 que promueven y suprimen su expresión. Cabe destacar que se encontraron regiones de unión para los factores de transcripción STAT3 y C/EBPα , y se cree que la expresión celular normal básica de ITGB6 está regulada principalmente por estas proteínas. [ 11 ] [ 12 ] También se ha demostrado que otros factores de transcripción como Ets-1 y Smad3 aumentan la expresión de ITGB6, [ 13 ] mientras que la unión de Elk1 puede disminuirla. [ 14 ] También se sabe que la expresión de ITGB6 está regulada epigenéticamente a través de la acetilación de histonas. [ 15 ]

También se sabe que la expresión de αvβ6 se regula postranscripcionalmente. El ARNm de ITGB6 es característicamente "débil", lo que significa que es menos probable que se traduzca que el ARNm "fuerte". eIF4E es una proteína que se une al ARNm "débil" para aumentar la traducción de la proteína. [ 16 ] La interrupción de la expresión de eIF4E resulta en una expresión significativamente reducida de ITGB6. [ 17 ]

modelos de ratón

El primer modelo de ratón knockout de ITGB6 se desarrolló en 1996. [ 18 ] Los ratones crecieron normalmente, sin diferencias en la capacidad de cicatrización de heridas. Sin embargo, se observó una inflamación significativa en la piel y los pulmones. Esta observación condujo finalmente al descubrimiento de que αvβ6 activa TGF-β1 , [ 19 ] ya que los ratones presentaban un fenotipo similar al de los ratones deficientes en TGF-β1. Los ratones también desarrollaron calvicie temporal, posiblemente debido al papel que desempeña αvβ6 en la regeneración del folículo piloso.

Aunque los ratones TGF-β-/- e itgb6-/- tienen muchas características similares, los ratones deficientes en TGF-β1 sufren de peor salud y síntomas que no se observan en los ratones itgb6-/-. Esto se debe a que el TGF-β1 aún puede ser activado por otras proteínas como la trombospondina-1. En los ratones doblemente nulos itgb6/trombospondina 1 (tsp-1), hay una mayor incidencia de inflamación más consistente con el fenotipo de los ratones nulos de TGF-β1. [ 20 ] Además, este estudio observó que los ratones itgb6-/- desarrollaron muchos más tumores benignos y malignos en comparación con los ratones de tipo salvaje y los ratones tsp-1-/-.

Estudios con seguimiento a largo plazo de ratones itgb6-/- observaron un eventual desarrollo de enfisema. [ 21 ] La metaloproteinasa de matriz 12 (MMP12) es una enzima fuertemente asociada con el desarrollo de enfisema, y ​​se expresó 200 veces más que en los ratones normales en los macrófagos alveolares. Los ratones también tenían alvéolos anormalmente grandes que empeoraban con la edad.

Otra observación constante en ratones itgb6-/- es la periodontitis. [ 22 ] αvβ6 se expresa en el epitelio de unión de las encías y participa en la adhesión de la encía a los dientes. La adhesión incompleta de las encías a los dientes puede causar la formación de «bolsas» propensas a la infección, lo que resulta en enfermedad periodontal crónica. [ 23 ] Algunos ratones también desarrollan amelogénesis imperfecta, un trastorno que causa un desarrollo anormal de los dientes. [ 24 ]

Función

La integrina αvβ6 se encuentra exclusivamente en las células epiteliales. [ 25 ] En la mayoría de las células normales en reposo, se produce poca ITGB6; sin embargo, los niveles más altos se encuentran en el estómago, la vesícula biliar y el pulmón. Los niveles de ITGB6 aumentan en las células que remodelan los tejidos, por lo que la expresión de αvβ6 aumenta durante el desarrollo, [ 25 ] la cicatrización de heridas, [ 26 ] [ 27 ] pero también en la fibrosis [ 19 ] y el cáncer. [ 28 ]

La función principal de αvβ6 es la activación del factor de crecimiento transformante-b1 (TGF-β1). [ 19 ] [ 29 ] El TGF-β1 latente está unido a la matriz extracelular, cubierto por su propéptido péptido asociado a la latencia (LAP). [ 29 ] αvβ6 se une a LAP y, a través de la fuerza del citoesqueleto, libera TGF-β1. [ 30 ] El TGF-β1 regula múltiples procesos, incluyendo la proliferación celular, [ 31 ] [ 32 ] la diferenciación, [ 32 ] la angiogénesis, [ 33 ] la transición epitelio-mesenquimal (EMT) [ 34 ] y la inmunosupresión. [ 35 ] Estos procesos se combinan para curar heridas, pero cuando no están controlados pueden promover patologías tisulares.

Importancia clínica

Si bien la αvβ6 promueve funciones normales como la reparación de heridas, su producción excesiva favorece enfermedades como la fibrosis y el cáncer. Una alta expresión de αvβ6 en la fibrosis y el cáncer suele asociarse con un peor pronóstico.

Fibrosis

La fibrosis se produce en respuesta a una lesión tisular crónica y da lugar al depósito de colágeno en exceso por fibroblastos activados en la matriz, lo que provoca el endurecimiento del tejido. Los fibroblastos son células mesenquimales presentes en todos los tejidos que mantienen la matriz tisular normal. Cuando se activan, como ocurre en la cicatrización de heridas, secretan proteínas de la matriz y citocinas adicionales para promover la reparación de la herida. [ 36 ] La activación crónica de los fibroblastos puede dar lugar a enfermedades como la fibrosis pulmonar, [ 37 ] donde el endurecimiento y engrosamiento del tejido pulmonar dificulta la respiración de los pacientes.

Un importante impulsor de la activación de los fibroblastos es el TGF-β [ 38 ] y, dado que la expresión de αvβ6 aumenta en respuesta al daño tisular [ 26 ] y es un activador principal del TGF-β, constituye una diana farmacológica potencial para el tratamiento de la fibrosis. El αvβ6 puede promover la fibrosis en el riñón, el pulmón y la piel, a pesar de estar prácticamente ausente en sus equivalentes sanos.

Cáncer

La expresión aumentada de αvβ6 se observa hasta en un tercio de los tumores sólidos, incluidos el cáncer de mama , de pulmón y de páncreas . Dado que no se encuentra en la mayoría de las células normales, constituye una diana terapéutica y de diagnóstico por imagen potencial en la investigación oncológica. Cuando αvβ6 se sobreexpresa en los cánceres, suele correlacionarse con una menor supervivencia global.

La integrina αvβ6 promueve la progresión tumoral de múltiples maneras. A través de su cola citoplasmática promueve la migración de células cancerosas, [ 39 ] aumenta la secreción de metaloproteinasas de matriz (MMP) que pueden degradar la ECM, [ 40 ] lo que conduce a una mayor invasión. Las señales intracelulares generadas por αvβ6 aumentan pErk y pAkt que aumentan la proliferación y la supervivencia celular, respectivamente. [ 41 ] A través de su dominio extracelular activa TGF-β1 que aumenta procesos que ayudan a la progresión del cáncer incluyendo la angiogénesis , [ 33 ] la activación de fibroblastos (ahora llamados fibroblastos asociados al cáncer), [ 42 ] la inmunosupresión. [ 35 ] y la transición epitelial-mesenquimal (EMT) [ 34 ] La EMT es el proceso por el cual las células epiteliales adoptan un fenotipo mesenquimal, separándose de las células epiteliales vecinas y volviéndose más migratorias, una etapa crucial en el desarrollo del cáncer. [ 43 ] En el cáncer, esto promueve la invasión del tejido sano local y, en última instancia, la propagación a otras partes del cuerpo. αvβ6 se puede encontrar en células que están experimentando EMT. [ 44 ] [ 45 ]

deficiencia de ITGB6

Los casos registrados de personas con deficiencia de ITGB6 son raros. El primer caso reportado fue en 2013 tras la secuenciación del genoma completo de una niña de 7 años con amelogénesis imperfecta , [ 46 ] una enfermedad que afecta el desarrollo de los dientes. Si bien desde entonces se han encontrado mutaciones en ITGB6 en múltiples pacientes con amelogénesis imperfecta, [ 47 ] [ 48 ] no se reportaron otros síntomas clínicos en la mayoría de estos casos.

En 2016, se descubrió que una familia en Pakistán tenía disfunción del gen ITGB6, lo que resultó en alopecia, discapacidad intelectual y síntomas compatibles con amelogénesis imperfecta. [ 48 ] El fenotipo clínico de estos casos no refleja completamente el fenotipo observado en modelos de ratón y, cabe destacar, que no se hizo referencia a ninguna inflamación crónica ni enfisema.

La integrina αvβ6 como diana farmacológica

Radiofármacos

En particular, su sobreexpresión por muchos tipos de carcinomas (sinónimo de cánceres de origen epitelial ) ha impulsado la investigación sobre radiotrazadores que se unen a αvβ6. Estos trazadores, que generalmente consisten en un átomo radiactivo (denominado radiomarcador ) y una biomolécula que se une selectivamente a αvβ6, están diseñados para acumularse en tejidos con una alta proporción de células que expresan la integrina αvβ6 (incluidas, entre otras, las células de carcinoma). Dependiendo del tipo de radiomarcador, este método permite visualizar la distribución de la integrina αvβ6 en el cuerpo del paciente mediante tomografía por emisión de positrones (PET) , tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o gammagrafía .

A enero de 2025, no hay radiofármacos aprobados dirigidos a la integrina αvβ6. Sin embargo, varios radiotrazadores dirigidos a la integrina αvβ6 se están desarrollando actualmente para uso clínico. [ 49 ] [ 50 ] La primera aplicación en humanos de diferentes radiotrazadores αvβ6 ha demostrado que 68 Ga-Trivehexin , [ 51 ] un péptido marcado con el emisor de positrones Galio-68 , tuvo un desempeño especialmente bueno en la detección del cáncer de páncreas , mostrando una alta captación en tumores y un bajo fondo en el tracto gastrointestinal (tracto GI ) . [ 50 ] 68 Ga-Trivehexin se ha utilizado experimentalmente para imágenes PET clínicas de adenocarcinoma ductal pancreático , [ 52 ] [ 53 ] de carcinoma amigdalino con metástasis cerebrales , [ 54 ] de carcinoma mucoepidermoide bronquial , [ 55 ] de adenoma paratiroideo diseminado en el contexto del diagnóstico de hiperparatiroidismo primario (HPTP) , [ 56 ] y de carcinoma papilar de tiroides . [ 57 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la integrina beta 6 interactúa con FHL2 . [ 58 ]

Notas

Véase también

Referencias

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