Ga-68-Trivehexina

Como la mayoría de los precursores utilizados para el radiomarcaje con cationes metálicos radiactivos , Trivehexin está compuesto por un ligando complejo específico (un llamado quelante ) para la unión cinéticamente inerte del ion ⁶⁸ Ga ^III , y el/los bioligando (s) para la unión a la αvβ6-integrina . El quelante que compone Trivehexin es un triazacicloalcano con 3 sustituyentes de ácido fosfínico , con la estructura básica 1,4,7-triazaciclononano -1,4,7-trifosfinato [ ^{16 ] (} frecuentemente abreviado TRAP). ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]} La unidad molecular de unión a la αvβ6-integrina es un nonapéptido cíclico con la secuencia de aminoácidos ciclo(YRGDLAYp( N Me)K) ^{[ 1 ]} (INN: relitegatida).

En la molécula de Trivehexin, tres de estos ciclopéptidos se unen mediante enlaces covalentes a un único núcleo quelante TRAP. Dado que TRAP posee tres ácidos carboxílicos equivalentes para la conjugación de otras unidades moleculares mediante la formación de amida , Trivehexin es una molécula con simetría C3, donde sus tres bioligandos peptídicos son completamente equivalentes. Los péptidos se unen al núcleo quelante a través del grupo amino terminal de las cadenas laterales de la N - metil lisina . En realidad, la conjugación no se realiza directamente mediante enlaces amida, sino que implica la funcionalización previa del péptido con una extensión molecular corta (un enlazador) que contiene un alquino terminal , y de TRAP con tres enlazadores que contienen azidas terminales . ^{[ 19 ]} Estos componentes se ensamblan mediante cicloadición de alquino-azida catalizada por cobre(I) (CuAAC, también conocida como reacción de Huisgen , una reacción de química Click ), dando lugar a los tres enlaces 1,3- triazol en la estructura ⁶⁸ Ga-Trivehexin. ^{[ 1 ]}

Trivehexin es fabricado y distribuido por la empresa alemana TRIMT GmbH. ^{[ 20 ]}

^{El 68Ga} -Trivehexin es un fármaco radiactivo . El átomo radiactivo, galio-68 ( ^⁶⁸Ga ), se desintegra con una vida media de aproximadamente 68 minutos al isótopo estable zinc-68 ( ^⁶⁸Zn ), en un 89% por desintegración β⁺ , mediante la ^cual se emite un positrón con una energía cinética máxima de 1,9 M eV (el 11% restante corresponde a desintegraciones EC ). Debido a su corta vida media, ^{el 68Ga} -Trivehexin no puede fabricarse con mucha antelación a su uso, sino que el ^⁶⁸Ga debe introducirse en la molécula poco antes de su aplicación. Este proceso se denomina radiomarcaje y se lleva a cabo mediante la complejación del catión trivalente ^{⁶⁸Ga III} con el quelante TRAP presente en el Trivehexin .

El ^{68Ga III se obtiene generalmente de una fuente móvil} de radionúclidos dedicada , un generador de galio-68 , en forma de una solución en ácido clorhídrico diluido (0,04–0,1 M ) (frecuentemente y de forma imprecisa denominada " solución de cloruro de ^68Ga en HCl" a pesar de que no contiene especies con un enlace Ga–Cl sino cationes hidratados complejos [68Ga(H2O)6]3+). ^[ 21 _] Para _el radiomarcaje ^{, el pH del} eluido del generador que contiene ^68Ga debe elevarse desde su valor inicial (dependiendo de la concentración de HCl, pH 1–1,5) a pH 2–3,5 ^{[ 22 ]} utilizando tampones adecuados , como acetato de sodio . Luego, se agrega Trivehexin (5–10 nmol) a la solución tamponada que contiene 68Ga ^, y la mezcla se calienta brevemente a 50–100 °C (generalmente 2–3 min) para finalizar la reacción de complejación. ^{[ 1 ] [ 22 ]} 

La abundancia de integrina αvβ6 en la mayoría de los tipos celulares humanos adultos y sus respectivos tejidos es baja. Sin embargo, se sobreexpresa en el contexto de varias afecciones médicas, como el cáncer ^{[ 14 ]} o la fibrosis ^{[ 15 ]} , particularmente la fibrosis pulmonar idiopática ^{[ 23 ]} .

En consonancia con el hallazgo de que la integrina αvβ6 se expresa en las células epiteliales , ^{[ 24 ]} se observa una densidad elevada de la proteína en las superficies celulares de muchos carcinomas (sinónimo de cánceres de origen epitelial ). ^{[ 14 ] [ 25 ]} Por lo tanto, ⁶⁸ Ga-Trivehexin puede utilizarse para la obtención de imágenes PET de cánceres positivos para la integrina αvβ6 (es decir, aquellos cuyas células poseen una densidad suficientemente alta de αvβ6 en su superficie), incluyendo, entre otros, el adenocarcinoma ductal pancreático , ^{[ 26 ]} el cáncer de pulmón de células no pequeñas , los carcinomas de células escamosas (CCE) de diferente origen (en particular, CCE oral y esofágico ), así como el cáncer de mama , ovario y vejiga . En el cáncer colorrectal , la expresión de la integrina αvβ6 es mayor en las formas más agresivas y se correlaciona con una menor supervivencia global . ^{[ 27 ]}

⁶⁸ Ga-Trivehexin tiene una alta afinidad de unión a la integrina αvβ6 ( IC ₅₀ = 0,047 nM ). Su afinidad a otras integrinas que se unen a RGD es mucho menor (IC ₅₀ para αvβ3, αvβ8 y α5β1 son 2,7, 6,2 y 22 nM, respectivamente; tenga en cuenta que para IC ₅₀ , los valores más altos significan menor afinidad), ^{[ 1 ]} lo que resulta en una alta selectividad para la integrina αvβ6.

Dado que ^{el 68Ga} es un emisor de positrones , ^{el 68Ga} -Trivehexina es apto para la tomografía por emisión de positrones (PET) . Sin embargo, en la actualidad, la PET rara vez se utiliza como técnica de imagen independiente . La mayoría de las clínicas emplean sistemas PET/CT o incluso PET/RM que adquieren imágenes morfológicas y funcionales en un único proceso , proporcionando así información médica más detallada y útil al médico.

Para el diagnóstico clínico mediante PET/CT , se inyecta por vía intravenosa (iv) una actividad en el rango de 80–150 MBq ^{de 68} Ga-Trivehexin . ^{[ 28 ] [ 29 ]} El trazador se distribuye con el flujo sanguíneo y se mueve hacia los tejidos por difusión , donde se une específicamente a su diana, la integrina αvβ6, mientras que el exceso se excreta a través de los riñones y la orina . Como resultado, ^{el 68} Ga-Trivehexin y, por lo tanto, el radionúclido emisor de positrones ⁶⁸ Ga, se acumula preferentemente en los tejidos ricos en integrina αvβ6 (por ejemplo, tejido tumoral). A continuación, se utiliza un escáner PET/CT para detectar la radiación gamma que se genera por la aniquilación de los positrones emitidos por ^{el 68} Ga ( no los positrones propiamente dichos, que no abandonan el cuerpo sino que viajan solo unos pocos milímetros a través del tejido). La distribución espacial de los eventos de aniquilación se reconstruye a partir de los datos brutos del detector (denominados datos en modo lista), lo que finalmente proporciona un conjunto de datos tridimensionales de la distribución de la radiactividad en el cuerpo. Estos datos permiten visualizar los tejidos positivos para la integrina αvβ6 como imágenes tomográficas bidimensionales o renderizaciones volumétricas tridimensionales . Normalmente, la tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) se realiza entre 45 y 60 minutos después de la administración intravenosa de ^68Ga -Trivehexina. ^{[ 29 ]}

^{El 68Ga} -Trivehexin aún no ha obtenido la autorización de comercialización. Se utiliza para la obtención de imágenes clínicas de la expresión de la integrina αvβ6 en entornos experimentales.

Cáncer de mama

La viabilidad de la imagen PET con ⁶⁸ Ga-Trivehexin para el cáncer de mama (CM) se demostró en un caso de CM triple negativo . ^{[ 33 ]} Otro informe sugirió que la PET/TC con ^{68 Ga-Trivehexin podría ofrecer una eficacia de detección superior para el cáncer de mama en comparación con la PET/TC con 18} F-FDG. ^{[ 34 ]} Además, en el CM negativo para receptores de progesterona y estrógeno con un índice de proliferación Ki67 elevado y una fuerte E-cadherina , la PET con ⁶⁸ Ga-Trivehexin identificó varios ganglios linfáticos ávidos de ¹⁸ F-FDG como falsos positivos . ^{[ 35 ]} En un paciente con CM lobular y tumor neuroendocrino pancreático (TNEP), ^{la 68} Ga-Trivehexin mostró selectivamente una señal PET solo en el carcinoma lobular, mientras que el trazador metabólico ¹⁸ F-FGD y el trazador de tumores neuroendocrinos ⁶⁸ Ga-DOTATATE produjeron señales PET para las lesiones de CM y TNEP. ^{[ 36 ]}

Cáncer de cabeza y cuello

En una cohorte de 20 casos sospechosos (19 confirmados) de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), la PET con ^68Ga -Trivehexina tuvo una mayor sensibilidad (92,5 %), valor predictivo positivo (VPP, 100 %) y precisión (93 %) que la PET estándar ^{con 18F} -FDG , para la cual la sensibilidad, el VPP y la precisión fueron del 90 %, 93,1 % y 84,3 %, respectivamente. ^{[ 32 ] Además, se aplicó 68Ga} -Trivehexina en un caso de carcinoma amigdalino con metástasis cerebral (ver imagen ). ^{[ 31 ]}

Al igual que con otros agentes de imagen radiactivos en medicina, las cantidades de radiactividad aplicadas son tan bajas que es muy improbable que se produzcan efectos adversos relacionados con la radiación, y no se han observado en la práctica. De acuerdo con el "principio del trazador" , la cantidad de compuesto farmacológicamente activo inyectado a un paciente durante dicho examen es extremadamente baja. Por lo tanto, los eventos adversos, como la toxicidad o las reacciones alérgicas, son altamente improbables. No se observaron efectos farmacológicos adversos ni clínicamente detectables tras la administración intravenosa de ⁶⁸ Ga-Trivehexin a pacientes con cáncer, y no hubo cambios significativos en los signos vitales, los resultados de los análisis de laboratorio ni los electrocardiogramas. ^{[ 29 ]} En un estudio con voluntarios sanos, los investigadores tampoco informaron de efectos farmacológicos adversos ni clínicamente detectables, ni de cambios significativos en los signos vitales. ^{[ 22 ]}