filamento intermedio

Los filamentos intermedios ( FI ) son componentes estructurales del citoesqueleto que se encuentran en las células de los vertebrados y muchos invertebrados . ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Se han observado homólogos de la proteína FI en un invertebrado, el cefalocordado Branchiostoma . ^{[ 4 ]}

Los filamentos intermedios están compuestos por una familia de proteínas relacionadas que comparten características estructurales y de secuencia comunes. Inicialmente denominados "intermedios" porque su diámetro promedio (10 nm ) se encuentra entre el de los microfilamentos más estrechos (actina) y los filamentos de miosina más anchos que se encuentran en las células musculares, el diámetro de los filamentos intermedios ahora se compara comúnmente con el de los microfilamentos de actina (7 nm) y los microtúbulos (25 nm). ^{[ 1 ] [ 5 ]} Los filamentos intermedios animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína . ^{[ 6 ]} La mayoría de los tipos son citoplasmáticos , pero un tipo, el Tipo V, es una lámina nuclear . A diferencia de los microtúbulos, la distribución de los filamentos intermedios en las células no muestra una buena correlación con la distribución de las mitocondrias o el retículo endoplasmático . ^{[ 7 ]}    

La estructura de las proteínas que forman filamentos intermedios (FI) se predijo por primera vez mediante el análisis computarizado de la secuencia de aminoácidos de una queratina epidérmica humana derivada de ADNc clonados . ^{[ 8 ]} El análisis de una segunda secuencia de queratina reveló que los dos tipos de queratinas comparten solo alrededor del 30 % de homología de secuencia de aminoácidos, pero comparten patrones similares de dominios de estructura secundaria. ^{[ 9 ]} Como sugiere el primer modelo, todas las proteínas FI parecen tener un dominio central de varilla alfa-helicoidal compuesto por cuatro segmentos alfa-helicoidales (denominados 1A, 1B, 2A y 2B) separados por tres regiones de enlace. ^{[ 9 ] [ 10 ]}

El componente básico central de un filamento intermedio es un par de proteínas entrelazadas que se denomina estructura de hélice enrollada . Este nombre refleja el hecho de que la estructura de cada proteína es helicoidal, y el par entrelazado también es una estructura helicoidal. El análisis estructural de un par de queratinas muestra que las dos proteínas que forman la hélice enrollada se unen mediante interacciones hidrofóbicas . ^{[ 11 ] [ 12 ]} Los residuos cargados en el dominio central no desempeñan un papel importante en la unión del par en el dominio central. ^{[ 11 ]}

Los filamentos intermedios citoplasmáticos se ensamblan en filamentos unitarios no polares (ULF). Los ULF idénticos se asocian lateralmente en tetrámeros solubles, antiparalelos y escalonados, que se asocian cabeza con cola en protofilamentos que se emparejan lateralmente en protofibrillas, cuatro de las cuales se enrollan juntas en un filamento intermedio. ^{[ 13 ]} Parte del proceso de ensamblaje incluye una etapa de compactación, en la que los ULF se compactan y adquieren un diámetro menor. Las razones de esta compactación no se comprenden bien, y se observa habitualmente que los filamentos intermedios tienen diámetros que oscilan entre 6 y 12  nm.

El extremo N y el extremo C de las proteínas IF son regiones no alfa-helicoidales y muestran una amplia variación en sus longitudes y secuencias entre las familias de IF. El dominio de la cabeza N-terminal se une al ADN . ^{[ 14 ]} Las cabezas de vimentina pueden alterar la arquitectura nuclear y la distribución de la cromatina , y la liberación de las cabezas por la proteasa del VIH-1 puede desempeñar un papel importante en la citopatogénesis y carcinogénesis asociadas al VIH-1 . ^{[ 15 ]} La fosforilación de la región de la cabeza puede afectar la estabilidad del filamento. ^{[ 16 ]} Se ha demostrado que la cabeza interactúa con el dominio de la varilla de la misma proteína . ^{[ 17 ]}

El dominio de la "cola" C-terminal muestra una variación extrema en su longitud entre diferentes proteínas IF. ^{[ 18 ]}

La orientación antiparalela de los tetrámeros implica que, a diferencia de los microtúbulos y los microfilamentos, que tienen un extremo positivo y un extremo negativo, los filamentos intermedios carecen de polaridad y no pueden servir de base para la motilidad celular y el transporte intracelular.

Además, a diferencia de la actina o la tubulina , los filamentos intermedios no contienen un sitio de unión para un nucleósido trifosfato .

Los filamentos intermedios citoplasmáticos no experimentan el movimiento de cinta transportadora como los microtúbulos y las fibras de actina, sino que son dinámicos. ^{[ 19 ]}

Los IF son proteínas bastante deformables que pueden estirarse varias veces su longitud inicial. ^{[ 20 ]} La clave para facilitar esta gran deformación se debe a su estructura jerárquica, que facilita una activación en cascada de los mecanismos de deformación en diferentes niveles de tensión. ^{[ 12 ]} Inicialmente, las hélices alfa acopladas de filamentos de longitud unitaria se desenrollan al ser tensadas, luego, a medida que aumenta la tensión, se transforman en láminas beta , y finalmente, con una tensión mayor, los enlaces de hidrógeno entre las láminas beta se deslizan y los monómeros ULF se deslizan unos sobre otros. ^{[ 12 ]}

Existen alrededor de 70 genes humanos diferentes que codifican diversas proteínas de filamentos intermedios. Sin embargo, los distintos tipos de filamentos intermedios comparten características básicas: en general, todos son polímeros que, una  vez ensamblados, miden entre 9 y 11 nm de diámetro.

Los IF animales se subcategorizan en seis tipos según las similitudes en la secuencia de aminoácidos y la estructura de la proteína : ^{[ 6 ]}

Tipos I y II: queratinas ácidas y básicas

Estas proteínas son las más diversas entre los IF y constituyen las proteínas IF de tipo  I (ácidas) y de tipo II (básicas) . Las numerosas isoformas se dividen en dos grupos:

• queratinas epiteliales (aproximadamente 20) en células epiteliales (imagen a la derecha)
• queratinas tricocíticas (alrededor de 13) ( queratinas del cabello ), que componen el cabello , las uñas , los cuernos y las escamas de los reptiles .

Independientemente del grupo, las queratinas son ácidas o básicas. Las queratinas ácidas y básicas se unen entre sí para formar heterodímeros ácido-básicos, y estos heterodímeros se asocian para formar un filamento de queratina. ^{[ 6 ]}

Los filamentos de citoqueratina se asocian lateralmente entre sí para formar un haz grueso de aproximadamente 50  nm de radio. El radio óptimo de estos haces está determinado por la interacción entre la repulsión electrostática de largo alcance y la atracción hidrofóbica de corto alcance. ^{[ 21 ]} Posteriormente, estos haces se cruzan a través de uniones para formar una red dinámica que abarca el citoplasma de las células epiteliales.

Tipo III

Existen cuatro proteínas clasificadas como proteínas de filamentos intermedios de tipo III, que pueden formar proteínas homopoliméricas o heteropoliméricas .

• Los filamentos intermedios de desmina son componentes estructurales de los sarcómeros en las células musculares y conectan diferentes orgánulos celulares, como los desmosomas, con el citoesqueleto. ^{[ 22 ]}
• La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) se encuentra en los astrocitos y otras células gliales .
• La periferina se encuentra en las neuronas periféricas.
• La vimentina , la proteína IF más ampliamente distribuida, se encuentra en fibroblastos , leucocitos y células endoteliales de los vasos sanguíneos . Estas proteínas sostienen las membranas celulares, mantienen algunos orgánulos en una posición fija dentro del citoplasma y transmiten señales de receptores de membrana al núcleo. ^{[ 6 ]}
• La sincoilina es una proteína IF de tipo III atípica. ^{[ 23 ]}

• Cardiomiopatía dilatada (CMD), mutaciones en el gen DES ^{[ 28 ]}
• Cardiomiopatía arritmogénica (ACM), mutaciones en el gen DES ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ]}
• Miocardiopatía restrictiva (MCR), mutaciones en el gen DES ^{[ 33 ]}
• Miocardiopatía no compactada, mutaciones en los genes DES ^{[ 34 ] [ 35 ]}
• Cardiomiopatía en combinación con miopatía esquelética ( DES ) ^{[ 36 ]}
• Epidermólisis ampollosa simple ; mutación de queratina 5 o queratina 14
• Las laminopatías son un grupo de enfermedades causadas por mutaciones en las láminas nucleares e incluyen el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford y diversas lipodistrofias y miocardiopatías, entre otras.

Las proteínas IF son universales entre los animales en forma de lámina nuclear. La hidra posee una "nematocilina" adicional derivada de la lámina. Los IF citoplasmáticos (tipo I-IV) solo se encuentran en Bilateria ; también surgieron de un evento de duplicación génica que involucró a la lámina nuclear de "tipo V". Además, algunos otros tipos diversos de eucariotas poseen láminas, lo que sugiere un origen temprano de la proteína. ^{[ 26 ]}

En realidad, no existía una definición concreta de "proteína de filamento intermedio", en el sentido de que la definición basada en el tamaño o la forma no abarca un grupo monofilético . Con la inclusión de proteínas inusuales como las láminas perladas formadoras de redes (tipo VI), la clasificación actual se está desplazando hacia un clado que contiene la lámina nuclear y sus numerosos descendientes, caracterizados por la similitud de secuencia y la estructura de los exones. Por lo tanto, las proteínas funcionalmente similares de este clado, como las crescentinas , las alveolinas, las tetrinas y las epiplasminas, son solo "similares a los filamentos intermedios". Probablemente surgieron mediante evolución convergente . ^{[ 26 ]}

• Proteínas intermedias de filamentos en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.