recompensa de la estimulación cerebral

Las ratas realizan pulsaciones de palanca a un ritmo de varios miles de respuestas por hora durante días a cambio de estimulación eléctrica directa del hipotálamo lateral . ^{[ 14 ]} Múltiples estudios han demostrado que las ratas realizan conductas reforzadas excluyendo todas las demás. Los experimentos han demostrado que las ratas renuncian a la comida hasta el punto de la inanición a cambio de estimulación cerebral o cocaína intravenosa cuando se les ofrece comida y estimulación simultáneamente durante un tiempo limitado cada día. ^{[ 2 ]} Las ratas también cruzan rejillas electrificadas para presionar una palanca y están dispuestas a soportar niveles más altos de descarga eléctrica para obtener estimulación eléctrica que para obtener comida. ^{[ 14 ]}

Los experimentos de saciedad en ratas han revelado que la BSR no produce saciedad. Olds demostró que esta falta de saciedad asociada con la BSR permite a los animales autoestimularse hasta el agotamiento total y que la saciedad depende de la ubicación de la estimulación eléctrica. ^{[ 14 ]} En una prueba de saciedad de 48 horas, las ratas con electrodos hipotalámicos se autoestimularon hasta el agotamiento y no mostraron tendencias intrínsecas de saciedad, mientras que los electrodos telencefálicos mostraron una ralentización radical de la autoestimulación después de 4 a 8 horas. La insaciabilidad de la BSR está estrechamente relacionada con la fuerza del impulso. Mientras que una recompensa natural, como la comida, se encuentra con una sensación de estar lleno (saciedad), la BSR no tiene un correlato comparable. Esto permite que la BSR se experimente indefinidamente, o en el caso de la ICSS, hasta el agotamiento.

La adicción es un trastorno cerebral crónico que consiste en la toma y búsqueda compulsiva de drogas, mantenida a pesar de los efectos perjudiciales en diversos aspectos de la vida, incluyendo la salud, las relaciones y el trabajo. Los procedimientos de laboratorio pueden establecer hábitos de autoadministración compulsiva de búsqueda e ingestión que califican como conductas adictivas. ^{[ 1 ]} Se ha demostrado que los roedores y primates no humanos trabajan de manera compulsiva para recibir inyecciones intravenosas de estimulantes, y cuando el acceso a las drogas no está limitado, se autoadministran drogas hasta el punto de sufrir una pérdida de peso severa y la muerte. ^{[ 2 ] [ 15 ]} De manera similar a la conducta de autoadministración, la respuesta a la estimulación cerebral intracraneal tiene un componente altamente compulsivo característico de un estado adictivo. Se hipotetiza que la BSR es tan efectiva para establecer hábitos compulsivos debido a su activación más directa de la vía de recompensa, evitando la transmisión a través de las vías sensoriales en respuesta a las recompensas naturales. El refuerzo retardado después de una respuesta a la BSR disminuye la intensidad con la que se refuerza esta conducta y su duración. Un retraso de un segundo, por ejemplo, entre presionar una palanca y recibir la recompensa (estimulación) puede reducir los niveles de respuesta. ^{[ 2 ]} BSR ofrece información sobre los circuitos neuronales involucrados en el refuerzo y el comportamiento compulsivo .

El hipotálamo lateral es una porción del hipotálamo, y la estimulación cerebral en esta área a nivel del haz prosencefálico medial produce las tasas de respuesta más altas y, por consiguiente, la mayor potencia de recompensa en roedores. Las lesiones en esta región o a lo largo de su límite causan una pérdida de las conductas de impulso positivo-recompensa, así como de todas las demás conductas de impulso operante. ^{[ 9 ]}

El haz prosencefálico medial (MFB) es la ubicación de los sitios de recompensa de estimulación cerebral más frecuentemente investigados, y está compuesto por un complejo haz de axones que se proyectan desde las regiones olfativas basales y los núcleos septales . ^{[ 3 ]} El MFB no es el único sustrato anatómico responsable del refuerzo de la estimulación cerebral; sin embargo, es el tracto principal para las fibras dopaminérgicas ascendentes y funciona para transmitir información desde el VTA al núcleo accumbens . El efecto gratificante de la estimulación del MFB está mediado a través de la activación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico . ^{[ 1 ]}

La vía mesolímbica conecta el VTA con el núcleo accumbens . El núcleo accumbens se localiza en el estriado ventral e integra información de las estructuras cerebrales corticales y límbicas para mediar conductas que refuerzan la recompensa. ^{[ 16 ]} Es un objetivo principal de las proyecciones dopaminérgicas del VTA, un grupo de neuronas situadas cerca de la línea media en el suelo del mesencéfalo . El VTA es el origen de los cuerpos celulares dopaminérgicos que componen el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. ^{[ 3 ]}

Se ha demostrado que la BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens, lo que también ocurre en respuesta a recompensas naturales como la comida o el sexo. ^{[ 1 ]}

El núcleo del rafe , origen de la mayor parte de la inervación serotoninérgica del prosencéfalo, es una de las áreas cerebrales más potentes para inducir la autoestimulación. ^{[ 17 ]} Su capacidad en este sentido es equivalente a la del haz prosencefálico medial (MFB) y el área tegmental ventral (VTA). ^{[ 17 ]}

Los datos electrofisiológicos sugieren que la estimulación del MFB o del VTA no activa directamente las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa mesolímbica. Estos datos sugieren que la BSR se facilita mediante la excitación inicial de neuronas mielinizadas descendentes , que luego activan las neuronas amielínicas ascendentes del VTA. Se cree que las entradas colinérgicas excitatorias al VTA desempeñan un papel en esta activación indirecta, pero los componentes neuroanatómicos de este circuito aún no se han caracterizado completamente. ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Desde la demostración inicial de la respuesta de estimulación cerebral profunda (BSR) por Olds y Milner, los experimentos con roedores registran la respuesta de estimulación intracraneal (ICSS) para cuantificar la motivación para recibir estimulación. Los sujetos se someten a cirugía estereotáctica para implantar permanentemente un electrodo monopolar o bipolar en la región cerebral deseada. Los electrodos se conectan a un aparato de estimulación durante el experimento.

La primera parte de un experimento ICSS implica entrenar a los sujetos para que respondan a la estimulación utilizando un programa de refuerzo de razón fija 1 (FR-1) (1 respuesta = 1 recompensa). En experimentos con ratas, los sujetos son entrenados para presionar una palanca para obtener estimulación, y la tasa de presión de la palanca suele ser la variable dependiente . ^{[ 1 ]} En estudios ICSS con ratones, se suele utilizar una rueda de respuesta en lugar de una palanca, ya que los ratones no realizan consistentemente comportamientos de presión de palanca. ^{[ 5 ]} Cada cuarto de vuelta de la rueda de respuesta se registra y se recompensa con estimulación. El estímulo gratificante en los experimentos BSR suele ser una serie de pulsos de corta duración separados por pulsos de intervalo, ^{[ 18 ]} que se pueden manipular experimentalmente utilizando las variables independientes de amplitud de estimulación, frecuencia y duración del pulso . ^{[ 1 ]}

La amplitud (corriente) de estimulación determina la población de neuronas que se activan mediante el electrodo implantado. En ciertos enfoques, esto se ajusta para cada sujeto debido a la pequeña variabilidad en la colocación del electrodo y, por lo tanto, a una población ligeramente diferente de neuronas afectadas. ^{[ 8 ]} Después del entrenamiento FR1, es típico establecer una corriente umbral mínima que produzca niveles suficientes de respuesta ICSS (alrededor de 40 respuestas por minuto). Esto se denomina procedimiento de intensidad de corriente de ensayo discreto. ^{[ 19 ] [ 20 ]} Cada ensayo discreto consiste en una estimulación no contingente a una cierta amplitud seguida de una breve ventana durante la cual el animal puede responder para obtener más estimulación. Las corrientes efectivas para BSR provocan respuestas por encima de una cierta tasa (3 de 4 ensayos, por ejemplo). La corriente más baja a la que el animal responde suficientemente se considera la corriente efectiva mínima. Esto se hace a una frecuencia constante, típicamente en el extremo superior del rango de frecuencia empleado en los estudios de ICSS (140-160  Hz). ^{[ 5 ] [ 6 ]}

El diseño de estudio intrasujeto se implementa a menudo para ayudar a eliminar la variabilidad introducida por la colocación de los electrodos. El diseño de estudio intersujeto requiere una verificación histológica rigurosa de la colocación de los electrodos para garantizar la consistencia entre los grupos experimentales. Los sujetos con una colocación imperfecta de los electrodos requieren una amplitud de estimulación mayor para activar el circuito de recompensa y producir respuestas ICSS. Los sujetos con una colocación anatómica ideal responderán a amplitudes de estimulación más bajas. Sin embargo, este proceso correctivo es limitado, ya que aumentar la población de neuronas activadas puede resultar en la activación fuera del objetivo de circuitos vecinos. Esto a menudo culmina en efectos secundarios motores no deseados tras la estimulación, debido a la adyacencia del MFB a la cápsula interna , un haz de axones que transporta información motora descendente al tronco encefálico . La estimulación inadvertida de estos axones puede conducir a una salida motora como el movimiento de la cabeza o el temblor de la pata. ^{[ 21 ] [ 5 ] [ 8 ]}

Con una corriente efectiva mínima constante, se registra la respuesta ICSS durante una serie de ensayos, cuya frecuencia de estimulación varía. Cada ensayo consta de una breve fase de cebado con estimulación no contingente, una fase de respuesta donde se registran las respuestas y se recompensan con estimulación, y una breve fase de espera donde no se registran las respuestas ni se administra estimulación. Esto se repite para una serie de 10 a 15 frecuencias diferentes, ascendentes o descendentes, en incrementos de 0,05 unidades logarítmicas, que van desde 20 hasta 200  Hz. ^{[ 5 ]}

Si bien la amplitud de la estimulación influye en qué neuronas se estimulan, la frecuencia de estimulación determina la tasa de disparo inducida en esa población neuronal. Generalmente, aumentar la frecuencia de estimulación incrementa la tasa de disparo en la población objetivo. Esto se asocia con tasas de respuesta ICSS más elevadas, que finalmente alcanzan un nivel máximo en la tasa de disparo máxima, limitada por las propiedades refractarias de las neuronas.

Las variables independientes de la duración del tren de estimulación y del pulso también pueden variarse para determinar cómo afecta cada una a las tasas de respuesta de la ICSS. Las duraciones más largas del tren producen respuestas más vigorosas hasta cierto punto, después del cual la tasa de respuesta varía inversamente con la duración del tren. Esto se debe a que se presiona la palanca para obtener estimulación adicional antes de que finalice el tren previamente recibido. ^{[ 1 ]}

El programa de reforzamiento también puede manipularse para determinar la motivación de un animal para recibir estimulación, reflejada en el esfuerzo que esté dispuesto a realizar para obtenerla. Esto puede hacerse aumentando el número de respuestas necesarias para recibir una recompensa (FR-2, FR-3, FR-4, etc.) o implementando un programa de razón progresiva, donde el número de respuestas requeridas aumenta continuamente. El número de respuestas requeridas aumenta en cada ensayo hasta que el animal no logra alcanzar el número requerido. Este punto se considera el "punto de ruptura" y es un buen indicador de la motivación relacionada con la magnitud de la recompensa. ^{[ 6 ]}

La intensidad de la estimulación, la duración del pulso o la frecuencia del pulso pueden variarse para determinar las funciones dosis-respuesta de la ICSS mediante el análisis de desplazamiento de curvas. Este enfoque generalmente se asemeja a la curva dosis-respuesta farmacológica tradicional , donde se examina la frecuencia de estimulación, en lugar de la dosis de un fármaco. ^{[ 1 ]} Este método permite el análisis cuantitativo de los tratamientos moduladores de la recompensa en las tasas de respuesta en comparación con las condiciones basales. Las frecuencias de estimulación más bajas no logran mantener la respuesta de la ICSS con una probabilidad superior al azar. Las tasas de respuesta aumentan rápidamente en un rango dinámico de frecuencias de estimulación a medida que aumenta la frecuencia, hasta que se alcanza una tasa de respuesta máxima. ^{[ 1 ] [ 3 ]} Los cambios en la tasa de respuesta en este rango reflejan cambios en la magnitud de la recompensa. ^{[ 3 ]} Las funciones tasa-frecuencia, tasa-intensidad o tasa-duración permiten inferir la potencia y la eficacia de la estimulación, así como dilucidar cómo los fármacos alteran el impacto gratificante de la estimulación. ^{[ 1 ]}

El análisis de desplazamiento de curva se utiliza frecuentemente en estudios farmacológicos para comparar las tasas de respuesta basales con las obtenidas tras la administración del fármaco. La tasa de respuesta máxima durante las condiciones basales se utiliza normalmente para normalizar los datos en una curva de frecuencia-tasa a una tasa de control máxima (TCM). Más específicamente, el número de respuestas de cualquier ensayo se divide por el número máximo de respuestas registrado en un ensayo en condiciones basales, y el resultado se multiplica por 100. En una condición experimental, si la TCM cae por debajo del 100 % a las frecuencias de estimulación más altas, se considera que refleja una capacidad o motivación reducida para responder, posiblemente inducida por un fármaco con propiedades sedantes o aversivas. Los desplazamientos por encima del 100 % de la TCM indican una mayor capacidad o motivación para responder, posiblemente inducida por un fármaco con propiedades gratificantes o estimulantes. ^{[ 21 ]}

La sensibilidad del circuito neuronal a las propiedades gratificantes de la estimulación se evalúa analizando los desplazamientos a la izquierda o a la derecha del M50, o la frecuencia a la que se registró el 50% del número máximo de respuestas. Alcanzar el 50% del MCR a una frecuencia menor es característico de un desplazamiento a la izquierda en la curva frecuencia-tasa y de la sensibilización del circuito de recompensa a la estimulación. Un aumento en el M50 indica que se requirió una mayor frecuencia de estimulación para alcanzar el 50% del MCR, y que el circuito de recompensa se ha desensibilizado por la manipulación experimental. Otra forma de analizar la curva frecuencia-tasa entre las condiciones de control y experimentales es realizar una regresión lineal a través de los puntos de datos ascendentes en un gráfico de datos brutos (que no se han normalizado al MCR). El punto donde y=0, o la intersección con el eje x, se denomina frecuencia umbral o theta cero (θ ₀ ). Esta es la frecuencia a la que las tasas de respuesta ICSS son iguales a 0 (y cualquier frecuencia superior a esta teóricamente provocará una respuesta ICSS). ^{[ 5 ] [ 6 ]}

Los efectos de los fármacos que alteran la neurotransmisión de dopamina, noradrenalina y serotonina se han estudiado ampliamente en relación con la BSR. Los estudios neuroquímicos han demostrado que la BSR produce la liberación de dopamina dentro del núcleo accumbens. ^{[ 22 ]} Este efecto generalmente se potencia tras la administración de fármacos que aumentan la cantidad de dopamina extracelular en el núcleo accumbens, como la cocaína , que inhibe la recaptación de dopamina al espacio intracelular al bloquear su transportador . Por el contrario, estos niveles disminuyen y las propiedades gratificantes de la BSR se bloquean tras la administración de fármacos que antagonizan los receptores de dopamina o reducen la cantidad de dopamina extracelular, al promover la degradación o la recaptación del neurotransmisor. Si bien la dopamina se considera generalmente el principal neurotransmisor implicado en el sistema de recompensa, a menudo no es el único neurotransmisor afectado por los fármacos monoaminérgicos adictivos. Es importante destacar que el circuito involucrado en BSR es multisináptico y no exclusivamente dopaminérgico. ^{[ 5 ] [ 2 ]} Esto introduce la posibilidad de modulación por otros sistemas de neurotransmisores en diferentes etapas de la transmisión de la señal de recompensa.

Además, los fármacos que afectan la transmisión de monoaminas varían en su selectividad. Por ejemplo, los fármacos con alta selectividad para aumentar la transmisión de dopamina y noradrenalina en relación con la transmisión de serotonina tienden a tener propiedades altamente adictivas. La anfetamina y la cocaína comparten este perfil de selectividad, y la administración de estos fármacos generalmente produce un desplazamiento hacia la izquierda en M50 y θ _0, lo que indica una sensibilización del circuito de recompensa y un alto potencial de abuso. Este característico desplazamiento hacia la izquierda de M50 en respuesta a una dosis moderada de cocaína se ilustra en un conjunto de datos hipotéticos en la Figura 1. Nótese que la tasa de respuesta máxima se alcanza a una frecuencia menor que en la línea de base, y hay una tasa de respuesta significativa en la frecuencia más baja, que no produjo respuesta en condiciones de línea de base. Incluso después de la administración crónica de metanfetamina o cocaína, hay poca o ninguna tolerancia a la facilitación de ICSS. Sin embargo, después de suspender el tratamiento crónico, hay una depresión de la respuesta ICSS inducida por la abstinencia, que puede revertirse al volver a administrar el fármaco. ^{[ 6 ]}

Los fármacos con una selectividad más equilibrada para la transmisión de dopamina/norepinefrina y serotonina, como la 3,4-metilendioximetanfetamina ( MDMA ), tienden a ser menos adictivos y tienen efectos mixtos sobre la respuesta ICSS dependiendo de la dosis y la frecuencia de estimulación. Sin embargo, los fármacos selectivos de serotonina tienden a producir una falta de potenciación de la ICSS o una depresión de la respuesta ICSS (un desplazamiento hacia la derecha en la curva frecuencia-tasa), y estos fármacos generalmente se consideran menos adictivos. Un ejemplo de ello es la fenfluramina , que anteriormente se comercializaba como supresor del apetito. ^{[ 6 ]} Los antagonistas de la dopamina generalmente producen una depresión de la respuesta ICSS y un desplazamiento hacia la derecha en la curva frecuencia-tasa. Esto sugiere una disminución de la BSR y posiblemente un aumento de las propiedades aversivas de la estimulación. Tras el tratamiento crónico con un antagonista de la dopamina , se produce una facilitación de la ICSS inducida por la abstinencia, el efecto opuesto al que se observa tras el tratamiento crónico con estimulantes. ^{[ 23 ] [ 1 ]}

Los fármacos que actúan sobre el sistema opioide generalmente varían en selectividad para los receptores opioides mu (μ), delta (δ) y kappa (κ). Sus propiedades adictivas dependen en gran medida de estas selectividades. En general, los agonistas de alta potencia del receptor opioide mu (MOR) tienen un alto potencial de abuso, mientras que los agonistas del receptor opioide kappa (KOR) generalmente producen un estado disfórico . La morfina , un agonista del MOR, fue uno de los primeros fármacos estudiados al inicio de la ICSS y la BSR. ^{[ 24 ]} Los agonistas del MOR de alta potencia, como la morfina, tienen un efecto algo variable en la respuesta a la ICSS a pesar de tener un alto potencial de abuso, lo que resulta tanto en potenciación como en depresión. Se ha descubierto que el efecto de estos fármacos en la respuesta a la ICSS depende en gran medida de la dosis, el tiempo de pretratamiento y la exposición previa a opioides. Varios estudios sobre el efecto de fármacos selectivos del MOR, incluyendo morfina, heroína, fentanilo, metadona e hidrocodona, han encontrado efectos mixtos en la respuesta a la ICSS. Se ha observado que dosis bajas de estos fármacos provocan una facilitación débil de la ICSS, mientras que dosis altas dan lugar a un perfil bifásico de ICSS, que consiste en un umbral más alto para la ICSS a frecuencias bajas, seguido de una potenciación de la ICSS a frecuencias más altas. Tras la administración crónica de agonistas MOR de alta potencia a dosis bajas, no se observa tolerancia a la facilitación de la ICSS. ^{[ 6 ] [ 25 ]}

Los antagonistas de los receptores opioides, como la naloxona , pueden revertir los efectos de los agonistas de los receptores opioides sobre la respuesta ICSS y los efectos potenciadores de los psicoestimulantes como la metanfetamina. La naloxona, que es un antagonista competitivo de todos los subtipos de receptores opioides, no influye en la respuesta ICSS cuando se administra sola. ^{[ 26 ]} El agonismo de los receptores KOR, típicamente asociado con estados disfóricos, produce de forma más consistente una depresión de la respuesta ICSS. El agonista de los receptores KOR, salvinorina-A, por ejemplo, causa una disminución general en las tasas de respuesta ICSS a frecuencias de estimulación más bajas. La administración repetida no produce tolerancia a la depresión de la ICSS. ^{[ 5 ]} Los efectos de los agonistas/antagonistas de los receptores opioides delta (DOR) sobre la ICSS son menos claros. Se ha descubierto que un agonista de los receptores DOR, el SNC80, causa depresión de la ICSS, pero hay evidencia contraria que sugiere que algunos agonistas delta podrían tener propiedades de facilitación de la ICSS débiles. ^{[ 6 ]}

Los fármacos colinérgicos han sido menos estudiados que las monoaminas y los opioides. El fármaco colinérgico más estudiado es la nicotina , la sustancia psicoactiva altamente adictiva de los cigarrillos. La nicotina es un agonista de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAchRs), que son canales iónicos regulados por ligando. Se ha descubierto que las propiedades adictivas de la nicotina están asociadas con el agonismo específico del subtipo α4β2 de receptores nicotínicos. ^{[ 27 ]} Muchos estudios han confirmado que las dosis bajas de nicotina producen facilitación de la ICSS, mientras que las dosis más altas producen depresión de la ICSS. ^{[ 28 ] [ 6 ]} El tratamiento crónico con nicotina no produce tolerancia a la facilitación de la ICSS a dosis bajas, pero sí produce tolerancia a los efectos depresores de las dosis altas. También se observa depresión de la facilitación de la ICSS inducida por la abstinencia a dosis bajas, como en los agonistas de MOR y los estimulantes monoaminérgicos. Los efectos del tratamiento con nicotina sobre los umbrales de respuesta ICSS y las tasas de respuesta máximas no son tan significativos como en el caso de muchos agonistas MOR adictivos y estimulantes monoaminérgicos. ^{[ 29 ] [ 6 ]}

La transmisión GABAérgica es inhibitoria, y los dos principales receptores de GABA son GABA _A y GABA _B. Los fármacos que actúan sobre los receptores GABA _A , que son canales iónicos regulados por ligando, se estudian con mayor frecuencia, ya que generalmente producen efectos más robustos sobre la sedación y la ansiedad , y se prescriben comúnmente con fines terapéuticos. El etanol influye en la actividad del receptor GABA y se ha observado que facilita moderadamente la ICSS, ^{[ 6 ]} a pesar de que publicaciones anteriores sugieren que estos hallazgos son inconsistentes. ^{[ 30 ]} El alcohol tiene otros objetivos farmacológicos además de los vectores GABAérgicos, y su metabolito, el acetaldehído, puede activar el sistema dopaminérgico mesolímbico, especialmente a niveles bajos de consumo de alcohol. ^{[ 31 ]}

Se ha descubierto que los agonistas del receptor GABA _B y los moduladores alostéricos positivos producen depresión de la ICSS e inhiben los efectos reforzadores de varias drogas, como la cocaína, la metanfetamina y la nicotina, revirtiendo la facilitación de la ICSS que estas drogas suelen causar. ^{[ 32 ]}