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Regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística

El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) es una proteína de membrana y un canal aniónico en vertebrados que está codificado por el gen CFTR...

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El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística ( CFTR ) es una proteína de membrana y un canal aniónico en vertebrados que está codificado por el gen CFTR . [ 5 ] [ 6 ]

El genetista Lap-Chee Tsui y su equipo identificaron el gen CFTR en 1989 como el gen vinculado con la fibrosis quística . [ 7 ]

El gen CFTR codifica una proteína de canal iónico de la clase transportador ABC que conduce iones cloruro [ 8 ] y bicarbonato a través de las membranas de las células epiteliales . Las mutaciones del gen CFTR que afectan la función del canal aniónico provocan una desregulación del transporte de líquido de revestimiento epitelial (moco) en los pulmones, el páncreas y otros órganos, lo que da lugar a la fibrosis quística . Las complicaciones incluyen moco espeso en los pulmones con infecciones respiratorias frecuentes e insuficiencia pancreática que da lugar a desnutrición y diabetes . [ 9 ] Estas afecciones provocan discapacidad crónica y una menor esperanza de vida. En pacientes varones, la obstrucción y destrucción progresivas del conducto deferente (cordón espermático) y el epidídimo en desarrollo parecen ser consecuencia de secreciones intraluminales anormales, [ 10 ] causando ausencia congénita del conducto deferente e infertilidad masculina, y se ha encontrado asociada a un desequilibrio de ácidos grasos . [ 11 ]

Localización tisular e intracelular

El CFTR se encuentra en las células epiteliales de muchos órganos, incluidos el pulmón , el hígado , el páncreas , el tracto digestivo y el tracto reproductivo femenino [ 12 ] y el tracto reproductivo masculino , incluidos los testículos, las células de Sertoli y los espermatozoides [ 13 ] , el epidídimo [ 14 ] y el conducto deferente [ 15 ] .

En las vías respiratorias del pulmón, la CFTR se expresa principalmente en células especializadas poco frecuentes llamadas ionocitos pulmonares . [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] En la piel, la CFTR se expresa fuertemente en las glándulas sebáceas y ecrinas . [ 19 ] En las glándulas ecrinas, la CFTR se localiza en la membrana apical de las células epiteliales que forman el conducto de estas glándulas sudoríparas. [ 19 ]

Normalmente, la proteína permite el movimiento de iones cloruro , bicarbonato y tiocianato [ 20 ] (con carga negativa) desde una célula epitelial hacia el líquido superficial de las vías respiratorias y el moco . Los iones sodio con carga positiva siguen pasivamente, aumentando la concentración total de electrolitos en el moco, lo que resulta en el movimiento de agua fuera de la célula por ósmosis .

En las células epiteliales con cilios móviles que recubren los bronquios y el oviducto, el CFTR se localiza en la membrana celular apical, pero no en los cilios. [ 12 ] En cambio, el ENaC (canal de sodio epitelial) se localiza a lo largo de toda la longitud de los cilios. [ 12 ]

En las glándulas sudoríparas , la deficiencia de CFTR provoca una reducción en el transporte de cloruro de sodio y tiocianato de sodio [ 21 ] en el conducto reabsorbible y, por lo tanto, un sudor más salado. Esta es la base de una prueba de sudor clínicamente importante para la fibrosis quística, que se utiliza con frecuencia para el diagnóstico junto con el cribado genético. [ 22 ]

Gene

La ubicación del gen CFTR (en rojo, en q31.2) en el cromosoma 7

El gen que codifica la proteína CFTR humana se encuentra en el cromosoma 7 , en el brazo largo, en la posición q31.2. [ 6 ] desde el par de bases 116.907.253 hasta el par de bases 117.095.955. Los ortólogos de CFTR [ 23 ] se encuentran en los vertebrados con mandíbulas . [ 24 ]

Cada individuo hereda dos copias del gen CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística). Sin embargo, algunas de las copias heredadas se encuentran alteradas. Hasta la fecha, el gen CFTR se ha asociado con más de 700 mutaciones distintas. Un individuo con fibrosis quística hereda dos copias defectuosas del gen CFTR . Estas mutaciones pueden ser heterocigotas, es decir, que incluyen dos mutaciones diferentes, u homocigotas, es decir, que involucran la misma mutación. [ 25 ] La mutación Delta F508 es la más común, representando más del 70 % de todas las mutaciones. Quienes son homocigotos para Delta F508 suelen padecer insuficiencia pancreática. [ 26 ]

El gen CFTR se ha utilizado en animales como marcador filogenético de ADN nuclear . [ 23 ] Grandes secuencias genómicas de este gen se han utilizado para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos , [ 27 ] y confirmaron la agrupación de los órdenes placentarios en cuatro clados principales: Xenarthra , Afrotheria , Laurasiatheria y Euarchonta más Glires .

Mutaciones

Se han descrito cerca de 1000 mutaciones causantes de fibrosis quística . [ 28 ] La mutación más común, DeltaF508 (ΔF508), conocida principalmente como una mutación de procesamiento, resulta de una deleción (Δ) de tres nucleótidos que produce la pérdida del aminoácido fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína. [ 29 ] Como resultado, la proteína no se pliega normalmente y se degrada más rápidamente. La gran mayoría de las mutaciones son infrecuentes. La distribución y frecuencia de las mutaciones varía entre diferentes poblaciones, lo que tiene implicaciones para el cribado genético y el asesoramiento.

El descubrimiento de fármacos para el tratamiento de la fibrosis quística en todos los pacientes es complejo debido a la gran cantidad de mutaciones causantes de la enfermedad. Idealmente, se requiere una biblioteca de líneas celulares y ensayos celulares que correspondan a todas las mutaciones para la búsqueda de fármacos candidatos con actividad amplia. Se pueden utilizar métodos de ingeniería celular, incluidas sondas de señalización de oligonucleótidos fluorogénicos, para detectar y aislar líneas celulares clonales para cada mutación. [ 30 ]

Las mutaciones consisten en reemplazos, duplicaciones, deleciones o acortamientos en el gen CFTR . Esto puede dar lugar a proteínas que no funcionan, funcionan con menor eficacia, se degradan más rápidamente o están presentes en cantidades insuficientes. [ 31 ]

Se ha planteado la hipótesis de que las mutaciones en el gen CFTR pueden conferir una ventaja selectiva a los individuos heterocigotos. Las células que expresan una forma mutante de la proteína CFTR son resistentes a la invasión de la bacteria Salmonella typhi , agente de la fiebre tifoidea , y los ratones que portan una sola copia de CFTR mutante son resistentes a la diarrea causada por la toxina del cólera. [ 32 ]

Las mutaciones más comunes que causan fibrosis quística e insuficiencia pancreática en humanos son: [ 33 ]

DeltaF508

DeltaF508 ( ΔF508 ), nombre completo CFTRΔF508 o F508del-CFTR ( rs113993960 ), es una mutación específica dentro del gen CFTR que implica la deleción de tres nucleótidos que abarcan los codones de las posiciones de aminoácidos 507 y 508 del gen CFTR en el cromosoma 7, lo que finalmente resulta en la pérdida de un solo codón para el aminoácido fenilalanina (F). Una persona con la mutación CFTRΔF508 producirá una proteína CFTR anormal que carece de este residuo de fenilalanina y que no puede plegarse correctamente. La mayor parte de esta proteína mutada no sale del retículo endoplasmático para su posterior procesamiento. Las pequeñas cantidades que llegan a la membrana plasmática están desestabilizadas y el canal aniónico se abre con poca frecuencia. Tener dos copias de esta mutación (una heredada de cada progenitor) es, con mucho, la causa más común de fibrosis quística (FQ), responsable de casi dos tercios de las mutaciones en todo el mundo. [ 34 ]

Efectos

La proteína CFTR se expresa principalmente en las células del páncreas, los epitelios intestinal y respiratorio, y todas las glándulas exocrinas. Cuando se pliega correctamente, se transporta a la membrana celular, donde se convierte en una proteína transmembrana que forma canales acuosos que permiten el flujo de iones cloruro y bicarbonato fuera de las células; también inhibe simultáneamente la captación de iones sodio por otra proteína de canal. Ambas funciones ayudan a mantener un gradiente iónico que provoca la ósmosis para extraer agua de las células. [ 35 ] La mutación ΔF508 conduce al plegamiento incorrecto de CFTR y su eventual degradación en el RE . En organismos con dos complementos de la mutación, la proteína está casi completamente ausente de la membrana celular y estas funciones críticas de transporte de iones no se realizan. [ 36 ]

Tener un par de genes homocigotos con la mutación ΔF508 impide que la proteína CFTR ocupe su posición normal en la membrana celular. Esto provoca una mayor retención de agua en las células, la consiguiente deshidratación del espacio extracelular y una cascada de efectos en diversas partes del cuerpo. Estos efectos incluyen: membranas mucosas más gruesas en los epitelios de los órganos afectados; obstrucción de las vías respiratorias estrechas como resultado de una mayor densidad de moco e inhibición del libre movimiento de los cilios mucociliares; ausencia congénita del conducto deferente debido al aumento de la densidad del moco durante el desarrollo fetal; insuficiencia pancreática debido al bloqueo del conducto pancreático con moco; y mayor riesgo de infección respiratoria debido a la acumulación de moco espeso y rico en nutrientes donde proliferan las bacterias. También se postula que el engrosamiento del moco altera los mecanismos del sistema inmunitario innato debido a cambios en los perfiles moleculares y de las células inmunitarias (incluida la disminución de la actividad de los macrófagos alveolares y el aumento de la presencia de citocinas y neutrófilos). Esto da como resultado una respuesta inflamatoria sistémica agravada y una fagocitosis deficiente, lo que reduce la capacidad del cuerpo para combatir las infecciones. Estos son los síntomas de la fibrosis quística , un trastorno genético; sin embargo, la mutación ΔF508 no es la única que causa este trastorno. [ 37 ]

Ser portador heterocigoto (tener una sola copia de ΔF508) resulta en una menor pérdida de agua durante la diarrea porque las proteínas CFTR disfuncionales o ausentes no pueden mantener gradientes iónicos estables a través de las membranas celulares. La unión típica de nucleótidos de los iones Cl⁻ y Na⁺ dentro de las células afectadas crea una solución hipotónica fuera de las células y hace que el agua se difunda hacia el interior de las células por ósmosis. Varios estudios indican que los portadores heterocigotos tienen un mayor riesgo de padecer diversos síntomas. Por ejemplo, se ha demostrado que la heterocigosidad para la fibrosis quística se asocia con una mayor reactividad de las vías respiratorias, y los heterocigotos pueden tener riesgo de presentar una función pulmonar deficiente. Se ha demostrado que los heterocigotos con sibilancias tienen un mayor riesgo de presentar una función pulmonar deficiente o de desarrollar y progresar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica . Un solo gen para la fibrosis quística es suficiente para producir anomalías pulmonares leves incluso en ausencia de infección. [ 38 ]

Mecanismo

El gen CFTR se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7, en la posición q31.2, y finalmente codifica una secuencia de 1480 aminoácidos. Normalmente, los tres pares de bases de ADN ATC (emparejados con TAG en la hebra opuesta) en la posición 507 del gen forman la plantilla para el codón de ARNm AUC para isoleucina , mientras que los tres pares de bases de ADN TTT (emparejados con AAA) en la posición 508 adyacente forman la plantilla para el codón UUU para fenilalanina . [ 39 ] La mutación ΔF508 es una deleción del par CG de la posición 507 junto con los dos primeros pares TA de la posición 508, dejando la secuencia de ADN ATT (emparejada con TAA) en la posición 507, que se transcribe en el codón de ARNm AUU. Dado que AUU también codifica para isoleucina, el aminoácido de la posición 507 no cambia, y el efecto neto de la mutación es equivalente a una deleción ("Δ") de la secuencia que resulta en el codón para fenilalanina en la posición 508. [ 40 ]

Predominio

La mutación ΔF508 está presente en al menos una copia del cromosoma 7 en aproximadamente uno de cada 30 caucásicos . La presencia de la mutación en ambas copias causa la enfermedad autosómica recesiva fibrosis quística. Los científicos han estimado que la mutación original se produjo hace más de 52 000 años en el norte de Europa , aunque también se sabe que pacientes con fibrosis quística de otras etnias portan la mutación. La edad joven del alelo puede ser consecuencia de la selección natural. Una hipótesis sobre por qué la mutación, que de otro modo sería perjudicial, se ha mantenido mediante la selección natural es que una sola copia puede presentar un efecto positivo al reducir la pérdida de agua durante el cólera , aunque la introducción de Vibrio cholerae patógeno en Europa no ocurrió hasta finales del siglo XVIII. [ 41 ] Otra teoría postula que los portadores de fibrosis quística (heterocigotos para ΔF508) son más resistentes a la fiebre tifoidea , ya que se ha demostrado que CFTR actúa como receptor para que la bacteria Salmonella typhi entre en las células epiteliales intestinales. [ 42 ]

Los heterocigotos ΔF508 de fibrosis quística pueden estar sobrerrepresentados entre individuos con asma y pueden tener una función pulmonar más deficiente que los no portadores. [ 43 ] [ 44 ] Los portadores de una sola mutación de CF tienen una mayor prevalencia de rinosinusitis crónica que la población general. [ 45 ] Aproximadamente el 50% de los casos de fibrosis quística en Europa se deben a mutaciones homocigotas ΔF508 (esto varía ampliamente según la región), [ 46 ] mientras que la frecuencia alélica de ΔF508 es de alrededor del 70%. [ 47 ] Los casos restantes son causados ​​por más de 1500 otras mutaciones, incluidas R117H, 1717-1G>A y 2789+56G>A. Estas mutaciones, cuando se combinan entre sí o incluso una sola copia de ΔF508, pueden causar síntomas de CF. El genotipo no está fuertemente correlacionado con la gravedad de la fibrosis quística, aunque se han vinculado síntomas específicos a ciertas mutaciones.

Estructura

Estructura general de la CFTR humana en su conformación desfosforilada y sin ATP. Los dominios están etiquetados. Elaborada a partir de PDB 5UAK. [ 48 ]

El gen CFTR tiene aproximadamente 189 kb de longitud, con 27 exones y 26 intrones . [ 49 ] CFTR es una glicoproteína y se encuentra en la superficie de muchas células epiteliales del cuerpo. [ 50 ] CFTR consta de cinco dominios, que incluyen dos dominios transmembrana o que atraviesan la membrana, dos dominios de unión a nucleótidos y un dominio regulador. [ 51 ] Cada uno de los dominios transmembrana está conectado a un dominio de unión a nucleótidos (NBD) en el citoplasma. El primer NBD está conectado al segundo dominio transmembrana por un dominio regulador "R" que es una característica única de CFTR, no presente en otros transportadores ABC , que contiene 19 sitios predichos para la proteína quinasa A (PKA). Se ha informado que seis de estos son fosforilados in vivo. [ 52 ] El canal iónico solo se abre cuando su dominio R ha sido fosforilado por PKA y el ATP está unido a los NBD. La fosforilación desplaza el dominio R desordenado de posiciones que impiden la dimerización y apertura del NBD. [ 53 ] [ 54 ] El extremo amino forma parte del motivo lazo que se ancla a la membrana celular. [ 52 ] El extremo carboxilo de la proteína se ancla al citoesqueleto mediante un dominio que interactúa con PDZ . [ 55 ]

Ubicación y función

La proteína CFTR es una proteína de canal que controla el flujo de iones H₂O y Cl⁻ dentro y fuera de las células pulmonares. Cuando la proteína CFTR funciona correctamente, como se muestra en el panel 1, los iones fluyen libremente dentro y fuera de las células. Sin embargo, cuando la proteína CFTR no funciona correctamente, como se muestra en el panel 2, estos iones no pueden salir de la célula debido al bloqueo de los canales CFTR. Esto ocurre en la fibrosis quística , caracterizada por la acumulación de moco espeso en los pulmones.

El gen CFTR está compuesto por 27 exones que codifican su estructura genética y se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma 7 en el locus 31.2. Los exones son fragmentos de ADN que proporcionan el código para una estructura proteica. [ 50 ] CFTR funciona como un canal aniónico regulado por fosforilación y ATP , aumentando la conductancia para que ciertos aniones (por ejemplo, Cl − ) fluyan a favor de su gradiente electroquímico . Los cambios conformacionales impulsados ​​por ATP en CFTR abren y cierran una compuerta para permitir el flujo transmembrana de aniones a favor de su gradiente electroquímico . [ 5 ] Esto contrasta con otras proteínas ABC , en las que los cambios conformacionales impulsados ​​por ATP impulsan el transporte de sustratos cuesta arriba a través de las membranas celulares. Esencialmente, CFTR es un canal iónico que evolucionó como un transportador ABC "defectuoso" que presenta fugas cuando está en conformación abierta .

Las proteínas CFTR constan de cinco dominios, incluyendo dos dominios transmembrana, cada uno unido a un dominio de unión a nucleótidos. CFTR también contiene otro dominio denominado dominio regulador. Otros miembros de la superfamilia de transportadores ABC participan en la captación de nutrientes en procariotas o en la exportación de diversos sustratos en eucariotas. Los transportadores ABC han evolucionado para transducir la energía libre de la hidrólisis del ATP en el movimiento de sustratos a través de la membrana celular, contrariamente a su gradiente de energía. Presentan dos conformaciones principales: una en la que el sitio de unión a la carga se orienta hacia el citosol o hacia el interior (sin ATP) y otra en la que se orienta hacia el exterior (con ATP unido). El ATP se une a cada dominio de unión a nucleótidos, lo que da lugar a la dimerización de dicho dominio y, en consecuencia, a la reorganización de las hélices transmembrana. Esto modifica la accesibilidad del sitio de unión a la carga, pasando de una posición orientada hacia el interior a una orientada hacia el exterior. La unión del ATP y la hidrólisis subsiguiente impulsan la exposición alternativa del sitio de unión de la carga, asegurando un transporte unidireccional de la carga contra un gradiente electroquímico . En CFTR, la alternancia entre una conformación orientada hacia el interior y una orientada hacia el exterior da como resultado la apertura del canal. En particular, la dimerización del NBD (favorecida por la unión del ATP) está acoplada a la transición a una conformación orientada hacia el exterior en la que se forma una vía transmembrana abierta para aniones. [ 56 ] La hidrólisis subsiguiente (en el sitio activo canónico, sitio 2, incluyendo los motivos Walker del NBD2) desestabiliza el dímero del NBD y favorece el retorno a la conformación orientada hacia el interior, en la que la vía de permeación de aniones se cierra. [ 5 ]

Implicaciones clínicas

Las distintas mutaciones con pérdida de función del gen CFTR pueden provocar diversos grados de gravedad de la fibrosis quística. Los síntomas comunes incluyen infecciones pulmonares crónicas, insuficiencia pancreática y niveles elevados de cloruro en el sudor. Se han desarrollado terapias específicas para cada mutación, como los moduladores del gen CFTR, para tratar estos defectos genéticos específicos. [ 57 ]

Diana farmacológica (moduladores)

El gen CFTR ha sido un objetivo farmacológico en la búsqueda de tratamientos para afecciones relacionadas. Ivacaftor (nombre comercial Kalydeco, desarrollado como VX-770) es un medicamento aprobado por la FDA en 2012 para personas con fibrosis quística que presentan mutaciones específicas en el gen CFTR. [ 58 ] [ 59 ] Ivacaftor fue desarrollado por Vertex Pharmaceuticals en colaboración con la Fundación de Fibrosis Quística y es el primer medicamento que trata la causa subyacente en lugar de los síntomas de la enfermedad. [ 60 ] [ 61 ] y "un medicamento milagroso". [ 62 ]

La combinación vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor (nombre comercial Alyftrek) fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en diciembre de 2024. [ 63 ]

inhibidores

Su acción se ve inhibida por el fármaco antidiarreico crofelemer .

Interacciones proteína-proteína

Se ha demostrado que el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística interactúa con:

  • Ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes : Los varones con ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes suelen presentar una mutación leve (un cambio que permite una función parcial del gen) en una copia del gen CFTR y una mutación causante de fibrosis quística en la otra copia del gen CFTR.
  • Fibrosis quística : Se han encontrado más de 1800 mutaciones en el gen CFTR [ 77 ] , pero la mayoría de ellas no se han asociado con la fibrosis quística [ 78 ] . La mayoría de estas mutaciones sustituyen un aminoácido (un componente básico de las proteínas) por otro en la proteína CFTR o eliminan una pequeña cantidad de ADN en el gen CFTR. La mutación más común, denominada ΔF508, es una deleción (Δ) de un aminoácido (fenilalanina) en la posición 508 de la proteína CFTR. Esta proteína alterada nunca llega a la membrana celular porque se degrada poco después de su síntesis. Todas las mutaciones causantes de la enfermedad en el gen CFTR impiden que el canal funcione correctamente, lo que provoca un bloqueo del movimiento de sal y agua hacia dentro y hacia fuera de las células. Como resultado de este bloqueo, las células que recubren los conductos de los pulmones, el páncreas y otros órganos producen una mucosidad anormalmente espesa y pegajosa. Esta mucosidad obstruye las vías respiratorias y las glándulas, provocando los signos y síntomas característicos de la fibrosis quística. Además, solo la mucosidad fluida puede ser eliminada por los cilios ; la mucosidad espesa no, por lo que atrapa bacterias que dan lugar a infecciones crónicas.
  • Cólera : La ADP-ribosilación causada por la toxina del cólera produce un aumento en la producción de AMP cíclico , lo que a su vez abre el canal CFTR y provoca una hipersecreción de Cl⁻ . El Na⁺ y el H₂O siguen al Cl⁻ hacia el intestino delgado, lo que produce deshidratación y pérdida de electrolitos. [ 79 ]

Referencias

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