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JDTic

JDTic es un antagonista selectivo y de acción prolongada ("inactivador") del receptor κ-opioide (KOR). [ 1 ] [ 2 ] JDTic es un derivado de 4-fenilpiperidina , estructuralmente r...

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JDTic es un antagonista selectivo y de acción prolongada ("inactivador") del receptor κ-opioide (KOR). [ 1 ] [ 2 ] JDTic es un derivado de 4-fenilpiperidina , estructuralmente relacionado de forma distante con analgésicos como la petidina y la ketobemidona , y más estrechamente con el antagonista del MOR, alvimopan . Además, es estructuralmente distinto de otros antagonistas del KOR como la norbinaltorfimina . [ 3 ] [ 4 ] JDTic se ha utilizado para crear estructuras cristalinas del KOR [ PDB : 4DJH , 6VI4 ​] . [ 5 ] [ 6 ]

Farmacología

JDTic es un potente antagonista de KOR y es altamente selectivo para KOR sobre los receptores μ -opioides (MOR) y δ-opioides (DOR), [ 1 ] junto con muchos receptores no opioides. [ 7 ] Sin embargo, muestra una afinidad modesta por el receptor de nociceptina (NOP). [ 7 ] [ 8 ] En un estudio, JDTic mostró poca selectividad de unión sobre el receptor μ-opioide, [ 9 ] pero no logró bloquear los efectos del agonista selectivo del receptor μ-opioide sufentanilo en un amplio rango de dosis en animales. [ 10 ] Tiene una duración de acción muy prolongada, con efectos en animales observados hasta por varias semanas después de la administración de una sola dosis, [ 11 ] aunque su unión a KOR no es irreversible; su larga duración de acción se debe en cambio a la activación de una cinasa N-terminal de c-Jun . [ 2 ]

Estudios en animales sugieren que JDTic puede producir efectos antidepresivos , ansiolíticos y antiestrés , [ 12 ] además de tener una posible aplicación en el tratamiento de la adicción a la cocaína y la morfina . [ 13 ] [ 14 ] JDTic muestra una actividad robusta en modelos animales de depresión , ansiedad , recaída en el consumo de cocaína inducida por estrés y abstinencia de nicotina . [ 15 ]

Interrupción del desarrollo clínico

Durante los ensayos clínicos en humanos de fase I para el tratamiento del abuso de cocaína , el desarrollo de JDTic se detuvo debido a la aparición de taquicardia ventricular no sostenida , [ 16 ] [ 15 ] un tipo de arritmia que puede ser potencialmente mortal. Como resultado, se están desarrollando nuevos antagonistas de KOR con perfiles farmacológicos más favorables (por ejemplo, acción corta, mejor penetración cerebral, etc.), como ALKS-5461 (una combinación de buprenorfina y samidorfán ) y CERC-501 (anteriormente LY-2456302). [ 15 ]

La interrupción del desarrollo clínico de JDTic se detalla en la siguiente cita bibliográfica importante: [ 17 ]

En general, los eventos adversos atribuidos a JDTic fueron similares a los informados con placebo, excepto por eventos cardíacos, como bradicardia y taquicardia ventricular (TV), que se observaron solo en el grupo de JDTic. Los episodios de TV ocurrieron en dos sujetos, no fueron sostenidos (TVNS) y fueron asintomáticos. Experimentos preclínicos en monos mostraron que la administración de JDTic resultó en un breve episodio de TVNS. Otras medidas de seguridad, incluidos estudios de laboratorio clínico, ECG de 12 derivaciones, función psicomotora y medidas del estado de ánimo, no difirieron entre los grupos durante el ingreso o en el seguimiento. En general, estos resultados indican que la administración de JDTic se asocia con taquicardia ventricular de corta duración, pero detectable, en 2 de 6 sujetos que recibieron la dosis activa. Los episodios de TVNS fueron asintomáticos, no se observaron en la mayoría de los sujetos y fueron esporádicos. Se sabe que la TVNS ocurre en la población general, aunque con una tasa baja. No obstante, la probabilidad de que estos eventos cardíacos fueran inducidos por JDTic es alta, dado que ambos eventos ocurrieron en un lapso de tiempo similar tras la administración del fármaco, la menor incidencia de taquicardia ventricular esporádica esperada en sujetos sanos y la presencia de receptores kappa y dinorfina en el tejido cardíaco. Debido a las consecuencias clínicas potencialmente graves de la taquicardia ventricular y la preocupación de que las personas con enfermedades cardiovasculares puedan tener una mayor vulnerabilidad, el comité de seguridad de este estudio decidió que no se justificaría éticamente la realización de ensayos clínicos adicionales con este fármaco en humanos.

En el mismo artículo, se describió LY-2456302 (ahora CERC-501): "El compuesto LY2456302 desarrollado por Eli Lilly es un ejemplo de un antagonista de KOR que no activa fuertemente JNK. En un reciente ensayo de fase 1 de LY2456302, los autores concluyeron que el fármaco fue bien tolerado sin hallazgos clínicamente significativos (Lowe et al, 2014)". [ 17 ] Cabe señalar que los antagonistas de KOR que activan fuertemente JNK son inactivadores (de acción prolongada), mientras que los que no lo hacen son no inactivadores (de acción corta), y que los antagonistas inactivadores de KOR son más "completos" y, por lo tanto, inhibidores potencialmente más riesgosos de KOR que los antagonistas no inactivadores. [ 17 ]

Véase también

Referencias

  1. 1 2 Thomas JB, Atkinson RN, Rothman RB, Fix SE, Mascarella SW, Vinson NA, et  al. (2001). "Identificación del primer derivado de trans- (3R,4R)-dimetil-4-(3-hidroxifenil)piperidina que posee una actividad antagonista altamente potente y selectiva del receptor opioide κ". Journal of Medicinal Chemistry . 44 (17): 2687– 2690. doi : 10.1021/jm015521r . PMID 11495579 . 
  2. 1 2 Bruchas MR, Yang T, Schreiber S, Defino M, Kwan SC, Li S, et al. (2007). "Los antagonistas opioides κ de acción prolongada interrumpen la señalización del receptor y producen efectos no competitivos mediante la activación de la cinasa N-terminal de c-Jun" . The Journal of Biological Chemistry . 282 (41): 29803– 29811. Bibcode : 2007JBiCh.28229803B . doi : 10.1074/jbc.M705540200 . PMC 2096775. PMID 17702750 .   
  3. ↑ Thomas JB, Atkinson RN, Vinson NA, Catanzaro JL, Perretta CL, Fix SE, et al. (2003). "Identificación de (3R)-7-hidroxi-N-((1S)-1-[[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil]-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxamida como un nuevo antagonista potente y selectivo del receptor opioide κ". Journal of Medicinal Chemistry . 46 (14): 3127– 3137. doi : 10.1021/jm030094y . PMID 12825951 .  
  4. ↑ Cai TB, Zou Z, Thomas JB, Brieaddy L, Navarro HA, Carroll FI (2008). "Síntesis y antagonismo funcional in vitro del receptor opioide de análogos del antagonista selectivo del receptor opioide κ (3R)-7-hidroxi-N-((1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-hidroxifenil)-3,4-dimetil-1-piperidinil]metil}-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxamida (JDTic)". Journal of Medicinal Chemistry . 51 (6): 1849–1860 . doi : 10.1021/jm701344b . PMID 18307295 . 
  5. ↑ Wu H, Wacker D, Mileni M, Katritch V, Han GW, Vardy E, et al. (2012). " Estructura del receptor κ-opioide humano en complejo con JDTic" . Nature . 485 (7398): 327–332 . Bibcode : 2012Natur.485..327W . doi : 10.1038/nature10939 . PMC 3356457. PMID 22437504 .   
  6. ↑ Che T, English J, Krumm BE, Kim K, Pardon E, Olsen RH, et al. (marzo de 2020). "Monitorización de los estados del receptor opioide kappa mediante nanocuerpos" . Nature Communications . 11 (1) 1145. Bibcode : 2020NatCo..11.1145C . doi : 10.1038/s41467-020-14889-7 . PMC 7052193. PMID 32123179 .   
  7. 1 2 Munro TA, Huang XP, Inglese C, Perrone MG, Van't Veer A, Carroll FI, et al. (2013-08-14). Porter J (ed.). "Los antagonistas selectivos de los opioides κ nor-BNI, GNTI y JDTic tienen bajas afinidades por los receptores y transportadores no opioides" . PLOS ONE . 8 (8) e70701. Bibcode : 2013PLoSO...870701M . doi : 10.1371/journal.pone.0070701 . PMC 3747596. PMID 23976952 .   
  8. ↑ Zaveri NT, Journigan VB, Polgar WE (2015). "Descubrimiento del primer antagonista pan-opioide de molécula pequeña con afinidad nanomolar en los receptores opioides Mu, Delta, Kappa y Nociceptina" . ACS Chemical Neuroscience . 6 (4): 646– 657. doi : 10.1021/cn500367b . PMC 4401318. PMID 25635572 .  
  9. ↑ Casal-Dominguez JJ, Furkert D, Ostovar M, Teintang L, Clark MJ, Traynor JR, et al. (marzo de 2014). "Caracterización de BU09059 : un nuevo antagonista selectivo potente del receptor κ" . ACS Chemical Neuroscience . 5 (3): 177– 184. doi : 10.1021/cn4001507 . PMC 3963132. PMID 24410326 .   
  10. ↑ Carroll I, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, et al. (octubre de 2004). "Propiedades farmacológicas de JDTic: un nuevo antagonista del receptor kappa-opioide". European Journal of Pharmacology . 501 ( 1–3 ): 111–119 . doi : 10.1016/j.ejphar.2004.08.028 . PMID 15464069 .  
  11. ↑ Carroll FI, Thomas JB, Dykstra LA, Granger AL, Allen RM, Howard JL, et al. (2004). "Propiedades farmacológicas de JDTic: un nuevo antagonista del receptor κ-opioide". European Journal of Pharmacology . 501 ( 1–3 ): 111–119 . doi : 10.1016/j.ejphar.2004.08.028 . PMID 15464069 .  
  12. ↑ Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA Jr (2007). "Efectos ansiolíticos de los antagonistas del receptor κ-opioide en modelos de miedo aprendido e innato en ratas". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 323 (3): 838– 845. doi : 10.1124/jpet.107.127415 . PMID 17823306 . S2CID 28128824 .  
  13. ↑ Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI (2005). "Efectos diferenciales del nuevo antagonista del receptor opioide κ, JDTic, sobre la reinstauración de la búsqueda de cocaína inducida por estrés por descarga eléctrica en las patas frente a estímulos de cocaína y sus efectos antidepresivos en ratas". Psicofarmacología . 183 ( 1): 118– 126. doi : 10.1007/s00213-005-0167-4 . PMID 16184376. S2CID 31140425 .  
  14. ↑ Carroll FI, Harris LS, Aceto MD (2005). "Efectos de JDTic, un antagonista selectivo del receptor κ-opioide, sobre el desarrollo y la expresión de la dependencia física a la morfina utilizando un modelo de infusión continua en ratas". European Journal of Pharmacology . 524 ( 1–3 ): 89–94 . doi : 10.1016/j.ejphar.2005.09.013 . PMID 16236279 . 
  15. 1 2 3 Urbano M, Guerrero M, Rosen H, Roberts E (mayo de 2014). "Antagonistas del receptor opioide kappa". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 24 (9): 2021– 2032. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.03.040 . PMID 24690494 . 
  16. ↑ Buda JJ, Carroll FI, Kosten TR, Swearingen D, Walters BB (agosto de 2015). "Ensayo doble ciego controlado con placebo para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de dosis orales únicas y crecientes de JDTic" . Neuropsychopharmacology . 40 ( 9): 2059–2065 . doi : 10.1038/npp.2015.27 . PMC 4613600. PMID 25628006 .  
  17. 1 2 3 Chavkin C, Martinez D (agosto de 2015). " Antagonista Kappa JDTic en ensayo clínico de fase 1" . Neuropsychopharmacology . 40 (9): 2057– 2058. doi : 10.1038/npp.2015.74 . PMC 4613619. PMID 26174493 .